临床新药研究的设计与统计课件

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1、临床新药研究的设计与统计临床新药研究的设计与统计临床新药研究的设计与统计1临临床新床新药药研究的研究的设计设计与与统计统计临临床新床新药药研究的研究的设计设计与与统计统计1 * *临床研究的设计临床研究的设计* . . ( (一一) ) 专业原则（统计前提）专业原则（统计前提）1 1 医学伦理学医学伦理学 起步起步- -发展发展- -重视重视( (一票一票/ /人否决），人否决），SOP SOP 2 2 研究基础研究基础 研究者手册研究者手册, ,文献资料文献资料, ,毒性毒性, ,疗效疗效,ADR,ADR3 3 目的明确目的明确 方案合理方案合理, ,疗效提高疗效提高, ,提前提前,ADR,

2、ADR减少减少 4 4 一致性检验一致性检验 统一检验，量表评分，同一统一检验，量表评分，同一SOPSOP5 5 专业标准专业标准 诊断标准诊断标准, , 纳入标准纳入标准( (是是),),排除标准排除标准( (否否) )， 退出标准退出标准, ,剔除标准剔除标准, ,中止标准中止标准, ,疗效标准疗效标准 中途退出中途退出(dropout,(dropout,中辍，脱落中辍，脱落) ) 要统计要统计 医师医师: : 依从差依从差, ,转科转科, ,夹杂症夹杂症, ,泄盲泄盲, ,重症不良反应重症不良反应 病人病人: : 疗效不佳疗效不佳. .难以耐受难以耐受. .经济经济, ,失访失访, ,其

3、他其他 剔除剔除( (误诊误诊, ,误纳误纳, ,一次药也未服，无记录一次药也未服，无记录) )，无法统计，无法统计 试验中止试验中止 出现严重出现严重ADR,ADR,无效，申办人中止无效，申办人中止,SFDA,SFDA中止中止临床新药研究的设计与统计2 *临临床研究的床研究的设计设计* . ( (二二) )统计原则统计原则 1 1 重复重复 药品注册管理办法有重复例数的规定药品注册管理办法有重复例数的规定 1 1）例数应符合统计学要求）例数应符合统计学要求(=0.05 =0.2)(=0.05 =0.2) 非劣性试验：非劣性试验：N=12.365 X P(1-P)/N=12.365 X P(1

4、-P)/2 2( (计数）计数） N=12.365 X (S/N=12.365 X (S/）2 2 （计量）（计量） 等效性试验：等效性试验：N=17.127 X P(1-P)/N=17.127 X P(1-P)/2 2 ( (计数）计数） N=17.127 X (S/ N=17.127 X (S/）2 2 （计量）（计量） 2 2）同时不得少于规定的最低例数）同时不得少于规定的最低例数 例数应足以（例数应足以（90%90%概率）发现概率）发现1%1%及及0.1%0.1%的不良反应的不良反应 每中心试验组例数符合统计学分析要求每中心试验组例数符合统计学分析要求临床新药研究的设计与统计3 (二二

5、)统计统计原原则则 2 2 对照对照 1) 1) 对照组的选择对照组的选择 同类同类, ,同型同型, ,同用法同用法, ,理由理由, ,咨询咨询 同时同时, ,同地同地, ,同条件同条件, ,注意可比性注意可比性 安慰剂为对照安慰剂为对照有利于更好的判定药效有利于更好的判定药效, ,减少心理干扰减少心理干扰可用情况：可用情况：（1 1）无公认的干预；（无公认的干预；（2 2）只造成暂时影响；）只造成暂时影响；（3 3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。影响。 被选的典型药被选的典型药, ,曾和安慰剂对照，改变剂型者以曾和安慰剂对照，

6、改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验需检验2) 2) 比例比例 II II 期临床期临床: : 多为多为 1:1 1:1 对照对照 III III期临床期临床: : 可用可用2:12:1或或3:1,3:1,不用开放组不用开放组 IV IV 期临床期临床: : 一般不用对照一般不用对照. .临床新药研究的设计与统计4 2 对对照照 1) 对对照照组组的的选择选择 同同3) 3) 对照设计类型对照设计类型 常用多中心常用多中心, ,随机随机, ,双盲双盲, ,平行设计平行设计 (1)(1)平行设计平行设计 同步进行同步进行,

7、 ,分层分段情况及理由分层分段情况及理由 开放设计开放设计( (无对照设计无对照设计) IV) IV期可不设对照期可不设对照 II,III II,III期不用开放组期不用开放组,2:1.3:1,2:1.3:1也比开放组好也比开放组好 如不设对照应说明理由如不设对照应说明理由 (2)(2)交叉设计交叉设计 AOB,BOA,AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据应说明清洗期长短及依据 AOBAOB组组-处理处理A A结果结果A A 清洗期清洗期 处理处理B B结果结果B B BOA BOA组组-处理处理B B结果结果B B 清洗期清洗期 处理处理A A结果结果A A (3)(3)析因设计析因设计

8、2 X 2 2 X 2析因设计：析因设计：O O，A A，B B，A+BA+B临床新药研究的设计与统计53) 对对照照设计类设计类型型 常用多中心常用多中心,随机随机,双盲双盲,平平(5)(5)配对设计配对设计 用于同一病人自身两处用药用于同一病人自身两处用药 因不能作安全性评价因不能作安全性评价, ,故少用故少用(6)(6)对应设计对应设计 按病种对应按病种对应, ,说明对应条件理由说明对应条件理由 可增加可比性可增加可比性, ,仍作两组分析仍作两组分析, ,不用配对分析不用配对分析(7)(7)阶段设计阶段设计( (成组序贯试验成组序贯试验) ) 研究分阶段进行研究分阶段进行, ,进行期中统

9、计分析进行期中统计分析 如如:100:100对对100100对对120120对，分三阶段进行对，分三阶段进行 应按统计原则制定计划应按统计原则制定计划, ,不可中途改变不可中途改变 确定无效可终止研究确定无效可终止研究 确定有效确定有效, ,仍应完成安全性评价的最低例数仍应完成安全性评价的最低例数(8)(8)可变剂量设计可变剂量设计 将可变剂量作为整体方案将可变剂量作为整体方案 如如: :初始量一片初始量一片, ,如无效如无效, ,第二周起第二周起, ,用二片用二片临床新药研究的设计与统计6(5)配配对设计对设计 用于同一病人自身两用于同一病人自身两处处用用药药 (9)(9)加药设计加药设计

10、与有效药联用分析药效及与有效药联用分析药效及ADRADR A A组组-试验药试验药+ +某有效药某有效药-结果结果1 1 B B组组-对照药对照药+ +某有效药某有效药-结果结果2 2 (10)(10)撤药设计撤药设计 区分治标性区分治标性, ,还是治本性还是治本性 A A组组-试验药试验药, ,结果结果1 -1 -安慰剂安慰剂, ,结果结果1c1c B B组组-对照药对照药, ,结果结果2 -2 -安慰剂安慰剂, ,结果结果2c2c(11)(11)分支交叉设计分支交叉设计 A A 组组 B B 组组 新药新药100100人人 安慰剂安慰剂100100人人 新药新药 安慰剂安慰剂 新药新药 安

11、慰剂安慰剂 20 20人人 80 80人人 80 80人人 20 20人人 200 200人中用新药者人中用新药者180180人占人占90%,90%, 完全用安慰剂者完全用安慰剂者 20 20人占人占10%10%，可作补偿处理，可作补偿处理 临床新药研究的设计与统计7(9)加加药设计药设计 与有效与有效药联药联用分析用分析药药效及效及ADR 3 3 随机随机 随机是使干扰因素受到随机安排，可重复随机是使干扰因素受到随机安排，可重复 1)1)分层分段均衡随机分层分段均衡随机 主要因素分层均衡主要因素分层均衡. .次要因素分段随机次要因素分段随机 以主要因素以主要因素( (医院医院, ,病种病种)

12、 )进行分层进行分层, ,不宜过多不宜过多 以入院顺序每以入院顺序每 4-10 4-10 人进行分段人进行分段, ,可减少可减少 季节季节, ,气温气温, ,湿度湿度, ,病原攻击力变动引起的干扰病原攻击力变动引起的干扰2)2)对应均衡随机对应均衡随机 按病种一一对应按病种一一对应, ,随机分配到各组随机分配到各组. . 适用于抗癌辅助药适用于抗癌辅助药, ,病种多且影响疗效者病种多且影响疗效者临床新药研究的设计与统计8 3 随机随机 随机是使干随机是使干扰扰因素受因素受 4 4 盲法盲法 1)1)设盲工作设盲工作 由申办者在统计学家指导下进行由申办者在统计学家指导下进行2)2)盲态检查盲态检

13、查 色色, ,香香, ,味味, ,形形, ,包装包装, ,五人查不出五人查不出 剂型不同用剂型不同用双模拟法或胶囊技术双模拟法或胶囊技术 检验，随机编码检验，随机编码. .病人按码用药病人按码用药3)3)解盲解盲 （非盲设计（非盲设计 说明不设盲的理由）说明不设盲的理由） 一级一级( (代码代码) )解盲解盲 编码编码AB,AB,进行统计分析进行统计分析 二级二级( (全部全部) )解盲解盲 AB AB药名药名, ,进行临床总结进行临床总结4)4)分装分装 三袋法三袋法: : 标签上不写药名或标签上不写药名或A,BA,B 大袋大袋( (药盒药盒) ) 只有编号及姓名只有编号及姓名, ,内装药物

14、内装药物. . 中袋中袋( (递补信封递补信封) ) 有二个递补号有二个递补号, ,不致破盲不致破盲 疗程过长者疗程过长者, ,不用中袋不用中袋, ,可增可增20%20%病例病例, ,应做完应做完 小袋小袋( (应急信封应急信封) ) 有有实际药名及抢救汇报措施实际药名及抢救汇报措施临床新药研究的设计与统计9 4 盲法盲法 1)设设盲工作盲工作 由申由申办办 国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXXXXXXX XXXX XXXX 临床研究用药临床研究用药药物编号：药物编号： 108 108适应症：适应症： 各种疼痛性关节炎。各种疼痛性关节炎。用

15、法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次1212个个 黄豆粒大小的用量；每日黄豆粒大小的用量；每日3 3次。次。规格：规格： 20g/ 20g/支支贮存：贮存： 遮光，密封，在阴凉处保存。遮光，密封，在阴凉处保存。注意事项：注意事项：1 1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。 2 2、勿与眼睛及粘膜接触。、勿与眼睛及粘膜接触。 3 3、仅供外用，切勿入口。、仅供外用，切勿入口。临床新药研究的设计与统计10 国家食品国家食品药药品品监监督管理局督管理局药药物物临临床研究批件：床研究批件：XXXXX临临床新床新 *临床试验的一般

16、安排临床试验的一般安排* ( (一一) )临床研究前临床研究前 统计人员参与全过程统计人员参与全过程. . 1 1 研究者手册，临床研究方案（研究者手册，临床研究方案（GCPGCP新要求）新要求） 2 2 病例记录表病例记录表( (CRF) CRF) 流程表流程表, ,填写说明填写说明, ,逐日登表逐日登表, , AE AE表表, ,知情同意书知情同意书, ,负责人确认签名表负责人确认签名表, , 打钩，少写，可统计，打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留剔除者及退出者也保留 3 3 统计计划书统计计划书 数据管理数据管理, ,统计方法统计方法, ,设盲及盲表设盲及盲表 4 4 统计分析样表

17、统计分析样表 总表总表, ,各中心分表各中心分表 5 5 随机分组表随机分组表 设盲设盲, ,盲态检查盲态检查, ,分装药盒分装药盒( (二二) )临床研究临床研究 按序号收纳病人按序号收纳病人, ,逐日观测记录逐日观测记录( (三三) )临床研究后临床研究后 CRF CRF第二联的收集第二联的收集 1 1 数据管理数据管理 双重录入双重录入, ,核对核对, ,书面问询表书面问询表, ,锁定锁定 2 2 一级解盲一级解盲 统计人员提交统计分析表统计人员提交统计分析表 3 3 二级解盲二级解盲 临床人员提交临床总结及分总结临床人员提交临床总结及分总结 cells(800 - R0 + i, 14

18、0)临床新药研究的设计与统计11 *临临床床试验试验的一般安排的一般安排* (一一)临临床研究床研究 * *临床研究的统计方法临床研究的统计方法*. . ( (一一) ) 统计方法的选用统计方法的选用 . . 统计方法种类甚多统计方法种类甚多, ,也在不断发展也在不断发展 宜采用经典的统计方法宜采用经典的统计方法 因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由 并列出文献来源并列出文献来源. . 统计方法的计算并不复杂统计方法的计算并不复杂, ,但应注意选用得当但应注意选用得当 统计方法用选错误时统计方法用选错误时, ,使用任何优秀软件使用任何优秀软件 也难以得到

19、正确的统计结果也难以得到正确的统计结果. . 注意软件的合法性注意软件的合法性临床新药研究的设计与统计12 *临临床研究的床研究的统计统计方法方法*. (一一)1 1 基本方法基本方法 t t检验检验, ,卡方检验卡方检验, ,方差分析方差分析 CMH CMH检验检验(Ridit(Ridit检验检验, ,秩和检验秩和检验, ,等级检验等级检验) ) 2 2 常用方法常用方法 1)1)计量资料计量资料 方差不齐方差不齐 Cohran-Cox Cohran-Cox法法,Satterthwaite,Satterthwaite法法 时序资料时序资料 多种方法，多种方法，协方差分析协方差分析, ,AUC

20、,AUC, t t2 2 检验检验 正态检验正态检验 Shapiro-Wilk W Shapiro-Wilk W 法法,D ,D 法法 期中检查期中检查 重复显著性检验重复显著性检验 多中心研究多中心研究 一致性检验一致性检验, ,方差分析方差分析, ,中心间差异中心间差异 2)2)计数资料计数资料 多中心研究多中心研究 多中心多中心CMHCMH检验检验, ,卡值检验卡值检验 3)3)等级资料等级资料 多中心多中心CMHCMH检验检验临床新药研究的设计与统计131 基本方法基本方法 t检验检验,卡方卡方检验检验, ( (二）计数数据卡方法应注意的问题二）计数数据卡方法应注意的问题 常用卡方常用

21、卡方2222检验（四格表法）检验（四格表法） 使用前应注意：使用前应注意：1) % 1) % 的数据并非一定是计数数据的数据并非一定是计数数据( (归档数据归档数据) ) 用药前后变化率用药前后变化率, ,每例一个数据每例一个数据, ,是计量数据是计量数据2)2)总例数总例数3030例时例时 Yates Yates连续性校正卡方检验连续性校正卡方检验3)3)四格表某格例数四格表某格例数580u, 4 h 80u, 4 h 等等, , 无法算均数无法算均数 用非参数统计法秩和检验用非参数统计法秩和检验, ,序值法序值法,W-M-W,W-M-W法法. . 或作数据转换或作数据转换. X=1/Xo,

22、 X=log(Xo). X=1/Xo, X=log(Xo) 注意注意: : 原值最小不得为原值最小不得为 0 0临床新药研究的设计与统计19 (2) 方差不方差不齐齐之例之例 正正规规用方差用方差 (4) (4) 偏态检查之例偏态检查之例 正规用正规用 D D 检验或检验或 W W 检验检验 简法根据卡方检验原理简法根据卡方检验原理, ,设设n n为每组例数为每组例数 当均数两侧例数之差当均数两侧例数之差(D)(D)大于大于22 n n 时时 D2D2 n.n.肯定偏态肯定偏态. .不宜用不宜用t t检验检验, ,改用非参数统改用非参数统计计 n=60 n=60例时例时, , 如如D16,D1

23、6,肯定偏态（肯定偏态（22 60 =15.5=1660 =15.5=16） 故一侧故一侧3939例时例时, ,则则D=39-21=18,D=39-21=18,肯定偏态肯定偏态 n=100 n=100例时例时, ,如如D20,D20,肯定偏态肯定偏态( 2( 2 100 = 20 )100 = 20 ) 故一侧故一侧6161例时例时, ,则则D=61-39=22,D=61-39=22,肯定偏态肯定偏态临床新药研究的设计与统计20 (4) 偏偏态检查态检查之例之例 正正规规用用 D 检检 (5) (5) 时序性资料之例时序性资料之例 有疗前及疗后的对应数据有疗前及疗后的对应数据. .用变化值或变

24、化率用变化值或变化率 进行组间进行组间t t检验检验. .不用前后配对不用前后配对, ,不用实测值不用实测值. .组组 n n 疗前疗前 疗后疗后 疗后疗后 疗后疗后别别 实测值实测值 变化值变化值 变化率变化率% % 甲甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9t t 值值 1.77(-)1.77(-) 1.14(-) 1.14(-) 2.63(+)2.63(+) 3.40(*) 3.40(*) 说明说明

25、三者不同三者不同, ,变化率较好变化率较好, ,也较合理也较合理临床新药研究的设计与统计21 (5) 时时序性序性资资料之料之 ( (四四) ) 等级资料等级资料1 1 等级划分以等级划分以4 4级较为合适级较为合适 痊愈痊愈/ /临控临控, , 显效显效, , 进步进步, , 无效无效. . 完全缓解完全缓解, , 部分缓解部分缓解, , 稳定稳定, , 无效恶化无效恶化 总有效率总有效率= =（痊愈（痊愈/ /临控临控+ +显效）显效）/ /总观察数总观察数 显效显效, ,有效有效, ,无效无效 总有效率总有效率=(=(有效有效+ +显效显效)/)/总总? 2 2 资料类型资料类型 双向无

26、序、单向有序、双向有序卡方双向无序、单向有序、双向有序卡方3 3 分析方法分析方法 简单等级计分常有偏态简单等级计分常有偏态, ,应注意应注意 如如: 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 : 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 等级资料应作等级序值法或等级资料应作等级序值法或RiditRidit法，法，CMHCMH法法临床新药研究的设计与统计22 (四四) 等等级资级资料料1 等等级级划分以划分以4级较级较 ( (五五) ) 等效性分析等效性分析 1 1 计量资料的等效性分析计量资料的等效性分析 以己知有效药为对照应采用等效性检验以己知有效药为对照应采用等效

27、性检验 双向单侧双向单侧t t检验检验, ,与显著性检验性质不同与显著性检验性质不同, ,有有”等效标准等效标准” 一般用参比组均数的一般用参比组均数的10%10%-20%,-20%,或或SDSD的的20%-50%,20%-50%,或按专业或按专业 如血压用如血压用3 mmHg,3 mmHg,胆固醇用胆固醇用20mg/dl,WBC20mg/dl,WBC用用 500/mm 500/mm3 3等等 设规定新药药效向下应高于参比药的设规定新药药效向下应高于参比药的 90% 90%(R(RL L) )且且P0.05P0.05 向上应低于参比药的向上应低于参比药的110%110%(R(RH H) )且且

28、P0.05Pt t( (单侧单侧,0.05),0.05)为等效性合格为等效性合格, , 任一侧任一侧 t t t1.653,P1.653,P1.653,P1.653,P t t( (单侧单侧,0.05),0.05) (1.653), (1.653),等效性合格等效性合格 临床新药研究的设计与统计24 计计量量资资料的等效性分析之例料的等效性分析之例 新新药组药组 70例：例：药药效效2 2 计数资料的等效性分析计数资料的等效性分析 双向单侧双向单侧U U检验检验, ,临床有效率等效标准可取临床有效率等效标准可取10%, 10%, 新药有效率向下应高于标准药有效率减新药有效率向下应高于标准药有效

29、率减10%,10%, 向上应低于标准药有效率加向上应低于标准药有效率加10%10% 公式为公式为 共同有效率共同有效率 Pc = (X Pc = (X1 1+X+X2 2)/(n)/(n1 1+n+n2 2) ) 共同标准误共同标准误 Se = Pc(1-Pc)(1/n Se = Pc(1-Pc)(1/n1 1+1/n+1/n2 2) ) 低方向低方向 U UL L = (T-R = (T-RL L)/Se )/Se 高方向高方向 U UH H = (R = (RH H-T)/Se-T)/Se 判断判断: U: UL,L,U,UH H 均均 1.645, 1.645,为等效性合格为等效性合格(

30、P0.05) (P0.05) 任一侧任一侧 1.645, 0.05)(P0.05)临床新药研究的设计与统计252 计计数数资资料的等效性分析料的等效性分析 双向双向单侧单侧U检验检验,临临床有效率等床有效率等 计数资料的等效性分析之例计数资料的等效性分析之例 新药新药100100例有效例有效7272例例,T=72% ,T=72% 对照对照100100例有效例有效7070例例,R=70%,R=70%等效标准等效标准: :加减加减10%(0.1) 10%(0.1) 等效低限等效低限(R(RL L)=60%)=60% 等效高限等效高限(R(RH H)=80%)=80%计算出：计算出： P Pc c=

31、(72+70)/(100+100)=71% =(72+70)/(100+100)=71% S Se e= =71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42% 71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42% U UL L=(72-60)/6.42=1.87 1.645,=(72-60)/6.42=1.87 1.645,低方向合格低方向合格 U UH H=(80-72)/6.42=1.25 1.645,=(80-72)/6.42=1.25 1.645,高方向不合格高方向不合格 结论结论: :高方向高方向 U UL LU0.05,P0.05,但等效性并不合格但等效性并不

32、合格。临床新药研究的设计与统计26 计计数数资资料的等效性分析之例料的等效性分析之例 新新药药100例有效例有效 ( (六六) )非劣性非劣性分析与分析与优效性优效性分析分析假设检验假设检验 等效性分析等效性分析( (双向单侧双向单侧) ) T T 在在RR范围内范围内 非劣性分析非劣性分析( (单向单侧单向单侧) T R-) T R- 优效性分析优效性分析( (单向单侧单向单侧) T-R ) T-R （安慰剂）（安慰剂） T-RD- T-RD- 例数例数: :优效安慰剂优效安慰剂 非劣性非劣性 等效等效 ) 等效与非劣等效与非劣越小越小, ,例数要求越多；优效相反例数要求越多；优效相反 阳性

33、药与安慰剂疗效之差（正值阳性药与安慰剂疗效之差（正值, ,且有临床意义）且有临床意义）, ,疗效之差越大例数要求越少疗效之差越大例数要求越少临床新药研究的设计与统计27 (六六)非劣性分析与非劣性分析与优优效性分析效性分析假假设检验设检验 等等 ( (七七) ) 合格病例分析及意向性分析合格病例分析及意向性分析 1 1合格病例分析合格病例分析 ( Per Protocol, PP) 对完成治疗方案对完成治疗方案, ,且依从性好的病例分析且依从性好的病例分析 分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计分析病菌敏感率时所

34、有检测的菌株应予统计 2 2意向性分析意向性分析( Intention To Treatment, ITT) 对意愿用药者的分析对意愿用药者的分析 更接近于上市实际情况更接近于上市实际情况 包括合格病例及己接受治疗又包括合格病例及己接受治疗又退出退出的病例的病例 退出病例的最后一次数据退出病例的最后一次数据转接为最终数据转接为最终数据 不包括不包括剔除剔除的病例的病例( (误纳误纳, ,误诊误诊, ,一次药也未服者一次药也未服者) ) 应在表题后注明该表是应在表题后注明该表是 PP PP 还是还是 ITT ITT 临床新药研究的设计与统计28 (七七) 合格病例分析及意向性分析合格病例分析及意

35、向性分析 1合格病例分析合格病例分析 ( * *临床统计人员的任务临床统计人员的任务* 临床统计人员应参加临床研究的全过程临床统计人员应参加临床研究的全过程 研究前研究前, ,提出例数估算提出例数估算. .设计方案设计方案. .设盲分组等意见设盲分组等意见 计划确定后计划确定后, ,写出统计分析计划书写出统计分析计划书, ,经认同定初稿经认同定初稿 进行编制表册进行编制表册, ,设盲编号设盲编号, ,分装药袋等前期工作分装药袋等前期工作 资料完整后资料完整后, ,进行总数据分析进行总数据分析, ,修改确认统计计划修改确认统计计划 一级解盲后一级解盲后, ,进行总体及各中心的统计分析进行总体及各

36、中心的统计分析, ,提交提交 统计报告书及统计结论统计报告书及统计结论, ,供临床研究总结之用供临床研究总结之用临床新药研究的设计与统计29 *临临床床统计统计人人员员的任的任务务* 临临床床统计统计人人员应员应 ( (一一) ) 统计分析计划书统计分析计划书1 1 数据管理数据管理 数据录入，录入疑问表，数据录入，录入疑问表， 数据缺失值的处理数据缺失值的处理2 2 数据集数据集 全分析集全分析集(ITT)(ITT)，符合方案集（，符合方案集（PPPP）, , 安全集安全集3 3 疗效评价指标疗效评价指标 综合指标，主要指标，综合指标，主要指标， 次要指标，影响疗效因素分析次要指标，影响疗效

37、因素分析4 4 分析内容分析内容 病例分布，可比性，依从性，病例分布，可比性，依从性， 有效性及作用特点，影响因素，安全性有效性及作用特点，影响因素，安全性5 5 统计方法统计方法 描述性，推断性描述性，推断性6 6 统计软件统计软件 公认性公认性, , 合法性合法性, , 版本版本, , 登记号登记号7 7 统计报告表格统计报告表格：也可仅提供表题目录也可仅提供表题目录临床新药研究的设计与统计30 (一一) 统计统计分析分析计计划划书书1 数据数据 ( (二二) ) 统计分析报告书统计分析报告书 I I 病例分配情况分析病例分配情况分析 1 1 各中心病例分布表各中心病例分布表 报告各中心的

38、报告各中心的A A组与组与B B组的组的 计划病例数计划病例数. . 纳入病例数纳入病例数. . 可评价病例数可评价病例数. . 剔除病例数剔除病例数. . 退出病例数退出病例数. . 退出率退出率. .2 2 退出原因分析表退出原因分析表 根据退出原因根据退出原因, ,分类报告两组的退出病例数分类报告两组的退出病例数 及各中心的所占比例及各中心的所占比例临床新药研究的设计与统计31 (二二) 统计统计分析分析报报告告书书 I II II 可比性分析可比性分析 报告两组的显著性检验及确切报告两组的显著性检验及确切P P值值, ,确定可比性确定可比性1 1 人口学特征人口学特征 性别性别, ,年

39、龄年龄, ,体重体重, ,身高身高, ,职业等职业等. .2 2 治疗前影响疗效因素治疗前影响疗效因素 既往病史，用药治疗史，既往病史，用药治疗史， 初治或复治，门诊或住院嗜酒初治或复治，门诊或住院嗜酒, ,嗜烟嗜烟3 3 生命体征分析表生命体征分析表 体温体温, ,血压血压, ,脉率脉率, ,呼吸等呼吸等. .4 4 实验室和仪器检查实验室和仪器检查 肝肾功，肝肾功，ECGECG5 5 疾病情况分析表疾病情况分析表 病种病种, ,病型病型, ,病期病期, ,病程病程, ,病情等病情等 中医征候：舌象中医征候：舌象, ,脉象脉象, ,虚实虚实, ,中医征候等中医征候等 III III 依从性分

40、析依从性分析 按时按量服药；未用他药。依从例数及依从率按时按量服药；未用他药。依从例数及依从率. .临床新药研究的设计与统计32 II 可比性分析可比性分析 报报告两告两组组的的显显著著 IV IV 有效性分析（有效性分析（PPPP，ITTITT） 1.1.综合疗效分析表综合疗效分析表( (全局性指标）全局性指标） 四级评定四级评定 痊愈痊愈( (临控临控), ), 显效显效, , 进步进步, , 无效无效. . 完全缓解完全缓解, , 部分缓解部分缓解, , 稳定稳定, , 无效恶化无效恶化 前两级合并进行有效率统计分析前两级合并进行有效率统计分析 同时用等级序值法同时用等级序值法,Ridi

41、t,Ridit法法, ,进行分析进行分析 多中心研究作多中心研究作CMHCMH检验检验, ,报告各中心数据报告各中心数据2.2.主要检测指标分析表主要检测指标分析表 定量指标定量指标: :血糖或血压的下降率或下降值血糖或血压的下降率或下降值 按某定值计算的有效率按某定值计算的有效率, ,复常率复常率 起效时间起效时间, ,持续时间持续时间, ,疗程缩短情况疗程缩短情况 两组均数两组均数, ,标准差标准差. .中位数中位数. .最小值最小值, ,最大值最大值. . 多中心的数据多中心的数据, ,进行方差分析及进行方差分析及F F检验检验,P,P值值. .临床新药研究的设计与统计33 IV 有效性

42、分析（有效性分析（PP，ITT） 1.3.3.病原体阴转率的分析病原体阴转率的分析 所有受检者无论阴阳均应计算所有受检者无论阴阳均应计算 同一病人可能有多种病原体感染同一病人可能有多种病原体感染. . 并非所有病人都能检出阳性并非所有病人都能检出阳性. . 故检测菌株数与病人例数并不相同故检测菌株数与病人例数并不相同 按细菌分类与按疾病分类的总计数不同按细菌分类与按疾病分类的总计数不同4 4 次要指标分析表次要指标分析表 列表逐项报告列表逐项报告. .缓解率缓解率, ,程度程度, ,时间等时间等 V V 疗效影响因素分析疗效影响因素分析 年龄，性别，病情，病程年龄，性别，病情，病程, , 医疗

43、中心医疗中心. . 合并用药合并用药, ,处理情况处理情况, ,并发疾病并发疾病, ,跨年度研究跨年度研究临床新药研究的设计与统计343.病原体阴病原体阴转转率的分析率的分析 所有受所有受检检者无者无论论阴阳均阴阳均 VI VI 安全性分析安全性分析1 1 不良反应发生情况表不良反应发生情况表 各种各种ADRADR在率两组组中出现的例数及发生率在率两组组中出现的例数及发生率. . 不良事件不良事件ADEADE不同于不同于ADR ADR 2 2 不良反应发生率分析表不良反应发生率分析表 分析两组的分析两组的 ADR ADR 发生率发生率(ADR(ADR人数人数/ /观测人数观测人数) ) 不能累

44、加不能累加 统计总发生率统计总发生率, ,各项发生率各项发生率, ,各度发生率各度发生率3 3 主要不良反应分析表主要不良反应分析表 对例数较多的对例数较多的ADR,ADR,列表比较两组发生率列表比较两组发生率. . 对重度及严重不良反应作文字说明对重度及严重不良反应作文字说明. . 不良反应性质不良反应性质 相关性，危害性（严重性）相关性，危害性（严重性） 呈现时间呈现时间, ,持续时间持续时间, ,自行缓解自行缓解, ,先兆症状先兆症状临床新药研究的设计与统计35 VI 安全性分析安全性分析1 不良反不良反应发应发生生 相关性相关性 药后药后 停药停药 文献文献 其他其他 再用再用 列入列

45、入 出现出现 消失消失 己载己载 解释解释 又现又现 不良反应不良反应 肯定有关肯定有关 + + + - (+) + + + - (+) 是是 可能有关可能有关 + + - + + - (-) (-) 是是 可能无关可能无关 + - - + - - + (-) + (-) 否否 肯定无关肯定无关 - - - - - - + (-) + (-) 否否 危害度危害度 对生活对生活 对症对症 该例该例 立即立即 抢救抢救 如如 影响影响 处理处理 暂停暂停 全面全面 暂停暂停 一般一般 无无 - - - - - - - - 鼻塞鼻塞 轻度轻度 可耐受可耐受 - - - - - - 恶心恶心 中度中度 难耐受难耐受 + + - - + + - - 呕吐呕吐 重度重度 难耐受难耐受 + + + - + + + - 腹绞痛腹绞痛 严重严重 难耐受难耐受 + + + + + + + + 休克休克临床新药研究的设计与统计36 相关性相关性 药药后后 停停药药 文献文献 其他其他 再用再用 列入列入 孙孙 瑞瑞 元元 中国临床药理学与治疗学杂志中国临床药理学与治疗学杂志 主编主编 241001 安徽省药物临床评价中心安徽省药物临床评价中心 电话电话: Email: 结束结束. . 谢谢谢谢 ! !临床新药研究的设计与统计37 结结束束. 谢谢谢谢 !临临床新床新药药研究的研究的