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1、ARB应用新视角应用新视角降低临床硬终点事件才是硬道理降低临床硬终点事件才是硬道理 降压药物评估的几个重要阶段降压药物评估的几个重要阶段20世纪60年代：仅调查降压治疗的可行性1970-1990年间：评估了降压药能否改善患者的结局20世纪90年代：采用终点指标如发病率和死亡率来比较不同种类的降压药目前的观点认为应该分清替代终点和临床“硬终点”的临床意义，不应仅仅采用短期疗效指标或替代终点进行评估Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 替代终点与临床替代终点与临床“硬终点硬终点”的区别的区别Conlin PR. Int J Clin Prac
2、t. 2005; 59:214-224. The belief is that treatment-induced changes on a surrogate endpoint should reflect changes in a clinically meaningful endpoint. However surrogate outcomes are not always authentic measures of true clinical efficacy and safety, and may not predict clinical effects of interventio
3、ns 治疗引起的替代终点的改变能够反映具有临床意义的终点改变，但是替代终点改变不能始终真实反映临床疗效和安全性，因此不能预测干预的临床疗效临床临床“硬终点硬终点”才是硬道理才是硬道理我们必须重新定义抗高血压药物超越降压作用之外的疗效，即降低高血压心血管并发症等。治疗决策应当基于有相关临床“硬终点”的大规模临床试验结果大型随机临床研究结果显示，在高血压患者中已证实和相关临床结果如所有原因和CHD死亡率、卒中或心梗通常认为是指导医生决定治疗策略的最高级别的临床证据Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 延缓糖尿病、高血压患者肾损伤进程，降低ES
4、RD风险降低伴左室肥厚的高血压患者脑卒中风险预防房颤复发循证证据：循证证据：进一步降低硬终点事件进一步降低硬终点事件科素亚降低血压正常的科素亚降低血压正常的2型糖尿病患者型糖尿病患者微量白蛋白尿微量白蛋白尿Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.-5周筛选和洗脱期0周5周10周15周双盲治疗期安慰剂洗脱期147例伴有微量蛋白尿(尿白蛋白排泄率为20-200g/min)的2型糖尿病(糖尿病诊断时年龄超过30岁或采用饮食或降糖药控制至少6个月)患者，血压正常(坐位血压150/90mmHg)氯沙坦50mg安慰剂(n=74)(n=73
5、)氯沙坦100mg安慰剂5周后5周后与安慰剂相比，科素亚显著降低患者与安慰剂相比，科素亚显著降低患者尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.59.337.051.936.878.664.8102.572.897.366.483.357.089.457.078.651.3P0.2；而治疗组与白蛋白排泄率间相互作用P0.001) “血管紧张素受体拮抗剂降低血压正常的伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率。多元分析显示，氯沙坦的抗蛋白尿效应独立于血压的下降。氯沙坦用于这类患者的安全性和耐受性良好
6、”科素亚独立于降压的抗蛋白尿效应科素亚独立于降压的抗蛋白尿效应- Zandbergen AAM, et al. Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亚对科素亚对2型糖尿病患者型糖尿病患者 微量白蛋白尿的影响微量白蛋白尿的影响0个月3个月6个月80例伴有微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率为20-200g/min)、血压正常(坐位血压140/90mmHg)的2型糖尿病患者，高血压患者如在之前3个月血压控制平稳也可入选氯沙
7、坦50mg安慰剂(n=40)(n=40)科素亚对糖尿病患者血压的影响科素亚对糖尿病患者血压的影响Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亚50mg对伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者血压无显著影响SBP（mmHg）DBP（mmHg）科素亚降低糖尿病患者的微量白蛋白尿科素亚降低糖尿病患者的微量白蛋白尿Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亚治疗组尿平均白蛋白排泄率(MAER)下降，而安慰剂治疗组则升高。6个月时，科素亚治疗组的MAER明显低于安慰剂治疗
8、组54.5(58.3) vs 78.5(100.5) g/min，P1.0 g/24 h，血压150/90 mmHg， 110/70 mmHg并维持2周以上氯沙坦50mg氯沙坦100mg氯沙坦显著降低中国慢性肾脏病患者血压氯沙坦显著降低中国慢性肾脏病患者血压马骥，等. 中华内科杂志. 2004;43(12):932-933.收缩压mmHg周A组：未在8周后将剂量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*#*与8周相比，P0.01#与8周相比，P0.01氯沙坦显著降低中国慢性肾脏病患者血压氯沙坦显著降低中国慢性肾脏病患者血压马骥，等
9、. 中华内科杂志. 2004;43(12):932-933.舒张压mmHg周A组：未在8周后将剂量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*$*#*与8周相比， * P0.01, $ P0.05#与8周相比，P0.05氯沙坦显著减轻中国慢性肾脏病患者蛋白尿氯沙坦显著减轻中国慢性肾脏病患者蛋白尿马骥，等. 中华内科杂志. 2004;43(12):932-933.蛋白尿尿蛋白相比0周的下降百分比A组：未在8周后将剂量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h相比8周，P均0
10、.01氯沙坦显著减轻中国慢性肾脏病患者氯沙坦显著减轻中国慢性肾脏病患者血尿酸水平血尿酸水平马骥，等. 中华内科杂志. 2004;43(12):932-933.血尿酸mmol/L周A组：未在8周后将剂量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*$#与0周相比， * P0.01,#P0.05$与8周相比，P0.05B组用药前8周，血尿酸水平持续下降，16周末进一步显著下降。该项研究提示对于伴有早期肾病的2型糖尿病患者除了严格降压和降糖外，小剂量ARB的功效研究所观察到的科素亚降低UACR作用可能归因于其直接肾保护作用以及轻微家庭自测收
11、缩压的下降科素亚的直接肾脏保护作用科素亚的直接肾脏保护作用Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.J-HEALTH研究：日本高血压患者研究：日本高血压患者长期应用科素亚的观察性研究长期应用科素亚的观察性研究31,515例合格筛选者入组31,048例不合格者 467例氯沙坦（开放性）29, 850例纳入例纳入氯沙坦疗效和安全性氯沙坦疗效和安全性分析分析26,512例纳入血压对心血管事件影响的分析至少随访5年Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304科素亚单药治
12、疗或基于氯沙坦的联合治疗科素亚单药治疗或基于氯沙坦的联合治疗均能良好控制血压均能良好控制血压 165.8145.5138.6136.994.884.480.079.2Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304患者平均血压从基线的165.8/94.8 mmHg (n=26 512)下降至治疗3个月后的145.5/84.4 mmHg (n=21 269)和36个月后的138.6/80.0 mmHg (n=13 879) 科素亚单药或联合治疗均能显著降低血压科素亚单药或联合治疗均能显著降低血压 Hiroaki Naritomi,
13、et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304科素亚单药治疗科素亚联合治疗(mmHg)(mmHg)科素亚单药治疗有效控制血压科素亚单药治疗有效控制血压 Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304-22.70科素亚延缓糖尿病和非糖尿病患者科素亚延缓糖尿病和非糖尿病患者蛋白尿的进展蛋白尿的进展 *P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 参照范围 糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者均比例显著降低Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 200
14、8; 31: 295-304科素亚还可降低基线尿酸水平科素亚还可降低基线尿酸水平7 mg/dl患者的尿酸患者的尿酸 基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用降尿酸药物，尿酸水平降低1.3mg/dlHiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304科素亚治疗降低血清肌酐水平科素亚治疗降低血清肌酐水平Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001; 345:861-9.RENAAL研究：科素亚
15、降低糖尿病肾病研究：科素亚降低糖尿病肾病患者患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险、血清肌酐加倍和死亡风险本研究旨在根据RENAAL研究中的伴或不伴死亡的ESRD危险预测因素开发一个危险评分系统，并比较ESRD危险评分及其构成成分预测ESRD的能力危险评分根据对基线变量多元分析得出的独立危险因素的系数制定Keane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. RENAAL研究再分析：研究再分析： ESRD危险评分危险评分根据多元分析结果得出危险因素的系数根据多元分析结果得出危险因素的系数 Keane WF, et al.Clin J Am
16、Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 危险评分危险评分=(1.96log 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值)-(0.78 血清白蛋白血清白蛋白g/dl)+(1.28 血清肌酐血清肌酐 mg/dl)-(0.11血红蛋白血红蛋白g/dl)系数(95%CI)HR(95%CI)2PERSD血清肌酐(mg/dl)Log(UACR)血清白蛋白(mg/dl)血红蛋白(g/dl)ERSD或死亡血清肌酐(mg/dl)Log(UACR)血清白蛋白(mg/dl)HbA1c(%)血红蛋白(g/dl)1.28(1.07-1.49)1.96(1.55-2.38)-0.78(-1.09- -0.48
17、)-0.11(-0.18- -0.04)0.97(0.80-1.14)1.14(0.86-1.43)-0.61(-0.86- -0.35)0.08(0.03-0.13)-0.07(-0.12- -0.02)3.59(2.90-4.45)7.12(4.70-10.80)0.46(0.34-0.62)0.90(0.84-0.96)2.63(2.22-3.11)3.14(2.35-4.19)0.54(0.42-0.70)1.08(1.03-1.14)0.93(0.89-0.98)137.785.525.110.6123.660.522.08.56.80.00010.00010.00010.00110
18、.00010.00010.00010.00360.0089ESRD发生率随发生率随ESRD危险评分升高而增危险评分升高而增加加Keane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 图1. 危险评分10分位与ESRD发生粗率ESRD危险评分有效预测危险评分有效预测 2型糖尿病肾病型糖尿病肾病患者预后患者预后 “根据RENAAL研究开发的这一ESRD危险评分系统充分说明了确定2型糖尿病肾病患者白蛋白尿、血清白蛋白、血清肌酐和血红蛋白水平对于预测ESRD发生的重要性。虽然白蛋白尿是ESRD的强预测因素，但血清白蛋白、血清肌酐和血红蛋白水平进一
19、步增强了对ESRD的预测能力 。将来在相似的患者中开展的预后试验应当考虑到基线危险因素的校正分析 ”Keane William F, et alKeane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 延缓糖尿病、高血压患者肾损伤进程，降低ESRD风险降低伴左室肥厚的高血压患者脑卒中风险预防房颤复发循证证据：循证证据：ARB超越降压之外的超越降压之外的作用作用ARB对对心脑血管心脑血管独特的保护作用独特的保护作用尽管大量临床证据显示降压可以降低心血管发病和死亡率，但是直到最近才确定不同类别降压药治疗的临床结局尤其是关于CHD存在差异LIFE
20、研究显示，尽管科素亚和阿替洛尔治疗后获得了相似的降压效果，但是科素亚可降低卒中和其他心血管事件的发生危险因此，降低血压本身并不足以获得相同的降低心血管危险的益处Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 科素亚独立于降压之外的降低脑卒中作用科素亚独立于降压之外的降低脑卒中作用Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. LIFE研究提示，尽管血压下降相似，基于氯沙坦的治疗相比基于阿替洛尔的治疗降低伴左室肥厚的高血压患者致死性和非致死性脑卒中危险达24.9%LIFE研究研究ISH亚组分析：亚组分析：
21、ISH是脑卒中是脑卒中发生的高危因素发生的高危因素Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. LIFE研究中的ISH组患者的任何类型的脑卒中和栓塞性脑卒中的发生率均高于非ISH组 LIFE研究研究ISH亚组分析：亚组分析：科素亚组各种类科素亚组各种类型卒中发生率型卒中发生率明显低于阿替洛尔组明显低于阿替洛尔组0210486任何类型脑卒中卒中的发生率(%)4.8%8.4%40%科素亚治疗组的任何脑卒中危险降低(RR)40%，P=0.02、致死性脑卒中(RR 70%，P=0.035)和动脉粥样硬化性脑卒中(RR 45%，P=0.02
22、2)的发生率明显低于阿替洛尔治疗组 致死性脑卒中0.6%2.1%70%动脉粥样硬化性脑卒中3.3%6.3%45%氯沙坦组阿替洛尔组Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. 科素亚治疗后更有效降低脑卒中发生科素亚治疗后更有效降低脑卒中发生与LIFE主体研究结果一致，基于氯沙坦的治疗方案对于具有脑卒中和心血管高危患者，在降低心血管并发症以及卒中方面，比基于阿替洛尔的治疗方案更有效Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. -Kjeldsen SE, et al延缓糖
23、尿病、高血压患者肾损伤进程，降低ESRD风险降低伴左室肥厚的高血压患者脑卒中风险预防房颤复发循证证据：循证证据：ARB超越降压之外的超越降压之外的作用作用氨氨氯氯地平地平科素亚科素亚 -2 周 洗脱0 BPECG Holter月月123456879101211050 mg (n = 49)100 mg (n = 45)150 mg (n = 17)5 mg (n = 54)10 mg (n = 44)15 mg (n = 13)患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG科素亚预防高血压患者房颤复发的研究科素亚预防高血压患者房颤复发的研究Fogari R, et al J Car
24、diovasc Pharmacol 2006;47:4650科素亚降压疗效与氨氯地平相当科素亚降压疗效与氨氯地平相当Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氨氯地平氯沙坦P随机化患者人数随机化后12周房颤复发复发时间(中位数SD)随访结束时不良事件SBP(mmHg)心率(bpm)1013460.030.04nsnsns111111随机化后1年房颤复发39130.0182 71140 820.048DBP(mmHg)135.2 7.1135.5 6.983.4 4.283.7 4.867.5 11.464.2 9.3Fogari R,
25、 et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650科素亚组房颤复发率明显低于氨氯地平组科素亚组房颤复发率明显低于氨氯地平组房颤复发比例房颤复发比例 %随着药物剂量增加科素亚组房颤复发随着药物剂量增加科素亚组房颤复发比例显著降低比例显著降低Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46505mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg科素亚有效预防高血压患者房颤复发科素亚有效预防高血压患者房颤复发对有近期房颤史的轻度高血压患者，科素亚合用胺碘酮预防房颤复发的作用优于氨氯地平合用胺碘酮科素亚的这种抗
26、心律失常作用可能与血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）对该类患者心房电重构和结构重构的有益影响相关 Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650ARB终点试验对于高血压指南的影响：终点试验对于高血压指南的影响：ESH/ESC降压治疗的目的在于最大限度地降低心血管疾病发生和死亡的长期危险尽管降压治疗的主要益处源于降压本身，但有证据表明一些特定类别的药物可能在疗效或特殊患者人群中存在差异推荐ARB用于合并2型糖尿病的高血压患者的治疗Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. ARB终点试验对于
27、高血压指南的影响：终点试验对于高血压指南的影响：JNC7JNC 7认为，对于高血压并伴有特殊合并症的患者治疗时应给予特殊的考虑对于合并糖尿病的高血压患者，采用基于ACEI或ARB的治疗方案对糖尿病肾病的进展具有有益的影响，能够降低蛋白尿和向临床蛋白尿的进展对于心室功能障碍或HF患者, 推荐采用ACEI, ARB, -阻断剂和醛固酮阻断剂治疗Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. ARB终点试验对于高血压指南的影响：终点试验对于高血压指南的影响：BHS-IV英国高血压协会近期发布的高血压治疗指南与JNC 7一样，认为ARB的强制适应证包括伴有
28、肾脏病变的2型糖尿病以及伴有左心室肥厚的高血压英国指南赞同对于大多数患者采用符合AB/CD规则的联合治疗。该规则认为，为获得药理学上的协同作用，抑制肾素-血管紧张素系统的药物(ARB和ACEI A或-阻断剂B) 应与无该抑制作用的药物联用(CCBs C 或利尿剂D)Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 降低临床硬终点事件才是硬道理降低临床硬终点事件才是硬道理 降压治疗的目标应超越单纯降压，包括心血管并发症如CHD、HF、卒中和进展为肾脏疾病。降压药物治疗后的成功结局必须重新定义，不应只是短期指标或替代终点选择治疗药物应基于已证实的降低心血管终点的发生和进展以及死亡率的结果新近发表的众多大型研究支持ARB(特别是科素亚)用于高血压、LVH、肾病以及糖尿病患者的治疗，且这些独立于降压之外的作用得到了最新高血压指南的认可 Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224.
