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1、第十九章第十九章 抗抗 生生 素素 根本概念：根本概念：抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的一样构的次级代谢产物，或用化学方法合成的一样构造或构造修饰物，在低浓度下对各种病原性微造或构造修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制造用而对宿主不产生生物有选择性杀灭、抑制造用而对宿主不产生严重毒性的药物。严重毒性的药物。 抗生素作用机制：抗生素作用机制：u干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 u损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜u抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成u抑制细菌核酸的合成抑制细菌核酸的合成第一
2、第一节 - -内内酰胺胺类抗生素抗生素第二第二节 四四环素素类抗生素抗生素第三第三节 氨基糖苷氨基糖苷类抗生素抗生素第四第四节 大大环内内酯类抗生素抗生素第五第五节 其他抗生素其他抗生素本章主要内容：本章主要内容：u指分子中含有由四个原子指分子中含有由四个原子组成的成的-内内酰胺胺环的抗生素。的抗生素。u-内内酰胺胺环是是该类抗生素抗生素发扬生物活生物活性的必需基性的必需基团，而同，而同时由于由于-内内酰胺胺环是由四个原子是由四个原子组成，分子成，分子张力比力比较大，大，易易发生开生开环导致失活。致失活。 第一第一节 - -内内酰胺胺类抗生素抗生素根本概念：根本概念：第一第一节 - -内内酰胺
3、胺类抗生素抗生素一、根本构造特点和作用机制一、根本构造特点和作用机制二、青霉素二、青霉素类三、三、头孢菌素菌素类四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂主要内容：主要内容：一、根本构造特点和作用机制一、根本构造特点和作用机制1 1、-内内酰胺抗生素的分胺抗生素的分类-内内酰酰胺抗生素的根本母核胺抗生素的根本母核: :小环通路小环通路大环通路大环通路桥头桥头特点：不稳定？特点：不稳定？临床上床上-内内酰胺胺类抗生素的常抗生素的常见药物的根本构造：物的根本构造：青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类单环-内内酰胺胺类 1 1、-
4、内内酰胺抗生素的分胺抗生素的分类2 2、-内内酰胺胺类抗生素的化学构造特点抗生素的化学构造特点u分子内有一个四元的分子内有一个四元的-内内酰胺胺环，除了，除了单环-内内酰胺外，胺外，该四元四元环经过N N原子和原子和临近的第近的第三碳原子与另一个五元三碳原子与另一个五元环或六元或六元环相稠合。相稠合。u除除单环-内内酰胺外，与胺外，与-内内酰胺胺环稠合的稠合的环上都有一个上都有一个羧基。基。u一切一切-内内酰胺胺类抗生素的抗生素的-内内酰胺胺环羰基基-碳都有一个碳都有一个酰胺基胺基侧链。u-内内酰酰胺胺环为环为一个平面构造，但两稠一个平面构造，但两稠环环不共平不共平面面2 2、-内内酰胺胺类抗
5、生素的化学构造特点抗生素的化学构造特点u青霉素青霉素类抗生素的母核上有抗生素的母核上有3 3个手性碳原子，个手性碳原子，8 8个个旋光异构体中只需旋光异构体中只需绝对构型构型为2S2S，5R,6R5R,6R的的具有活性。具有活性。头孢菌素菌素类抗生素的母核上有抗生素的母核上有2 2个手个手性碳、性碳、4 4个旋光异构体，个旋光异构体，绝对构型是构型是6R6R，7R7R。 -内内酰胺胺类抗生素的抗菌活性不抗生素的抗菌活性不仅与母核的构与母核的构型有关，而且型有关，而且还与与酰胺基上取代基的手性碳原子胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体有关，旋光异构体间的活性有很大的差的活性有很大的差别。2
6、2、-内内酰胺胺类抗生素的化学构造特点抗生素的化学构造特点3 3、-内内酰胺胺类抗生素的作用机制抗生素的作用机制u-内内酰胺胺类抗生素的作用机理是抑制粘抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制，从而抑制细菌菌细胞壁的合成。胞壁的合成。u 细胞壁的主要成分粘胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状构造的是一些具有网状构造的含糖多含糖多肽，是由，是由N-乙乙酰葡萄糖胺葡萄糖胺G和和N-乙乙酰胞壁氨酸和多胞壁氨酸和多肽线型高聚物型高聚物经交交联而成。而成。u-内内酰胺胺类药物的构造与粘物的构造与粘肽D-丙氨酸丙氨酸-D-丙丙氨酸的末端构造氨酸的末端构造类似，空似，空间构象也构象也类似，使似，使酶识别错误
7、，所以，所以-内内酰胺胺类药物可抑制粘物可抑制粘肽转肽酶的活性。的活性。 3 3、-内内酰胺胺类抗生素的作用机制抗生素的作用机制短肽短肽网状的细胞壁构造网状的细胞壁构造PBPs酶催化的交联反响酶催化的交联反响酶：粘肽转肽酶酶：粘肽转肽酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶构造类似构造类似不可逆结合不可逆结合3 3、-内内酰胺胺类抗生素的作用机制抗生素的作用机制u许多细菌的细胞壁上存在一些能与青霉素类许多细菌的细胞壁上存在一些能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为青霉素结合蛋
8、白青霉素结合蛋白PBPS事，在细菌生长、事，在细菌生长、繁衍中发扬着重要作用。因此是青霉素类抗生繁衍中发扬着重要作用。因此是青霉素类抗生素的主要靶点，不同细菌的细胞膜上素的主要靶点，不同细菌的细胞膜上PBPS的的数量和组成不同，不同的青霉素有不同的数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPS结合部位，因此呵斥各种药物的抗菌敏结合部位，因此呵斥各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。感性不同，产生不同的抗菌作用。3 3、-内内酰胺胺类抗生素的作用机制抗生素的作用机制4 4、-内内酰胺胺类抗生素的耐抗生素的耐药性及耐性及耐药机制机制1 1某些耐某些耐药菌菌产生一种生一种-内内酰胺胺酶，使，使
9、-内内酰 胺胺环开开环降解，失去抗菌活性。降解，失去抗菌活性。2 2由于青霉素由于青霉素结合蛋白的改合蛋白的改动，使，使药物物亲和力降和力降 低。低。3 3细菌菌细胞壁通透性改胞壁通透性改动，使抗菌，使抗菌药物无法物无法进入入 细胞内，或使抗生素自胞内，或使抗生素自动泵出出细胞壁而使胞壁而使药物物 不能不能产生活性。生活性。5 5、过敏反响、过敏反响一、根本构造特点和作用机制一、根本构造特点和作用机制过敏原有外源性和内源性敏原有外源性和内源性外源性：外源性：过敏原主要来自敏原主要来自-内内酰胺胺类抗生素在生抗生素在生物合成物合成时带入的残留量的蛋白多入的残留量的蛋白多肽类杂质。内源性：来自于消
10、内源性：来自于消费、储存和运用存和运用过程中程中-内内酰胺胺环开开环本身聚合，生成包括青霉本身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉蛋白、青霉噻唑多多肽和青霉和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。聚合物的高分子聚合物。第一第一节 - -内内酰胺胺类抗生素抗生素一、根本构造特点和作用机制一、根本构造特点和作用机制二、青霉素二、青霉素类三、三、头孢菌素菌素类四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂主要内容：主要内容：二、青霉素类二、青霉素类1 1、天然青霉素、天然青霉素2 2、半合成青霉素、半合成青霉素 3 3、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系4 4、半合成青霉素的方法、半
11、合成青霉素的方法1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 发现发现 构造构造 作用机制作用机制 化学性质及作用特点化学性质及作用特点青霉素的构造青霉素的构造化学名化学名: 2S,5R,6R3,3二甲基二甲基62苯乙酰氨苯乙酰氨基基7氧代氧代4硫杂硫杂1氮杂双环氮杂双环3,2,0庚烷庚烷2甲酸甲酸1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 从青霉菌培育液中提获得到从青霉菌培育液中提获得到7种成分，只需种成分，只需青霉素青霉素G的含量最高，抗菌作用最强，具有临的含量最高，抗菌作用最强，具有临床价值，供药用的是其钾盐和钠盐。床价值，供药用的是其钾盐和钠盐。1、天然青霉素、天然青霉素 P
12、enicillin 青霉素青霉素G青霉素的作用机制青霉素的作用机制 作用于青霉素作用于青霉素结合蛋白合蛋白penicillin-binding proteins, PBPs，是位于，是位于细菌内膜的一菌内膜的一组催化催化酶 抑制抑制细菌菌细胞壁的合成胞壁的合成 1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 青霉素的作用机制青霉素的作用机制短肽短肽网状的细胞壁构造网状的细胞壁构造PBPs酶催化的交联反响酶催化的交联反响酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶构造类似构造类似不可
13、逆结合不可逆结合1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点1、不耐酸、不耐酸 不口服不口服青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺青霉噻唑酸青霉噻唑酸强酸加热时：强酸加热时：1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点1、不耐酸、不耐酸 不口服不口服 稀酸室温时：稀酸室温时：青霉二酸青霉二酸分子内重排分子内重排1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点2、不耐酶耐药性、不耐酶耐药性 青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺-内酰胺酶1、天然青霉素、天
14、然青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点3、抗菌谱窄、抗菌谱窄 短肽肽聚糖短肽肽聚糖网状的细网状的细胞壁构造胞壁构造PBPs酶催化的交联反响酶催化的交联反响酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌细胞壁细胞壁 肽聚糖含量肽聚糖含量 高高细胞壁细胞壁 肽聚糖含量肽聚糖含量 低低细胞壁细胞壁 脂质双层脂质双层 屏障屏障抗菌效果好抗菌效果好抗菌效果差抗菌效果差1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点4、易过敏、易过敏 缘由：缘由：开环产
15、物开环产物 青霉噻唑、侧链等与蛋白结合物青霉噻唑、侧链等与蛋白结合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素药物开环后本身聚合物青霉素药物开环后本身聚合物蛋白及药物与蛋白的结合物，来源于消费工艺蛋白及药物与蛋白的结合物，来源于消费工艺1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 优点：强效的抗生素优点：强效的抗生素缺陷：缺陷： 不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服 不耐酶不耐酶 耐药性耐药性 抗菌谱窄抗菌谱窄 易过敏易过敏1、天然青霉素、天然青霉素 Penicillin 天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素构造改造构造改造1耐酸青霉素耐酸青霉素 不耐酸不耐酸青
16、霉素青霉素V非奈西林非奈西林丙匹西林丙匹西林阿度西林阿度西林青霉素青霉素 6位侧链酰胺基上的位侧链酰胺基上的苯氧基具有吸电子作苯氧基具有吸电子作用，降低酰胺羰基氧用，降低酰胺羰基氧原子的电子云密度，原子的电子云密度，对酸稳定，抗菌活性对酸稳定，抗菌活性较低，可口服。较低，可口服。6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐碳上，引入甲基，耐酸性更强酸性更强6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，引入乙基，口碳上，引入乙基，口服比青霉素服比青霉素V吸收快。吸收快。6位侧链引入电负性位侧链引入电负性原子叠氮基，对酸稳原子叠氮基，对酸稳定，口服吸收良好。定，口服吸收良好。 吸电子吸电子2、半
17、合成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造2耐酶青霉素耐酶青霉素不耐酶不耐酶甲氧西林甲氧西林苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林氟氯西林氟氯西林青霉素青霉素 添加位阻，处理添加位阻，处理抗药性问题抗药性问题第一个耐酶青霉素，第一个耐酶青霉素，苯环上两个甲氧基，苯环上两个甲氧基，可阻止药物与青霉素可阻止药物与青霉素酶的相互作用。酶的相互作用。运用运用电子等排原理，以子等排原理，以杂环异异恶唑 取代苯取代苯环得得到。到。5位甲基非常接近位甲基非常接近-内内酰胺胺环的的羰基，立体基，立体效效应可可维护不不酶解。吸解。吸电子，耐酸。子，耐酸。引入引入氯氟原子，提高了氟原子，提高了血血药浓度，抗
18、菌活性加度，抗菌活性加强，且利于口服。耐，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。耐酸性提高。2、半合成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造3广谱青霉素广谱青霉素抗菌谱窄抗菌谱窄氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林替卡西林替卡西林磺苄西林磺苄西林青霉素青霉素 6位位侧链羰基的基的位引入极性大位引入极性大的取代基，由于改的取代基，由于改动了分子极了分子极性，使性，使药物容易透物容易透过细菌菌细胞胞膜，故可以膜，故可以扩展抗菌展抗菌谱。2、半合成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造提示提示广谱广谱抗阳抗阳 弱弱抗阴抗阴 强强3广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林氨苄西林青霉素青霉素 2、半合
19、成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，更广谱作用强而迅速，更广谱氨基上引氨基上引入杂环取入杂环取代的酰胺代的酰胺基基2、半合成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造氨苄西林氨苄西林2位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸计方法，将羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收较好。如：匹氨西林收较好。如：匹氨西林2、半
20、合成青霉素、半合成青霉素-青霉素构造改青霉素构造改造造氨苄西林氨苄西林6位引入位引入-OCH3，由于其空，由于其空间位阻加大，降低位阻加大，降低药物与物与-内内酰胺胺酶的的锲合，使合，使-内内酰胺胺酶不易降解不易降解-内内酰胺胺环，因此提高，因此提高药物物对酶的的稳定性。定性。 替莫西林替莫西林阳性阳性 无效无效阴性阴性 强效强效6位引入位引入-OCH36位引入位引入-NCHO青霉素青霉素 青霉素类小结青霉素类小结不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服不耐酶不耐酶 耐药性耐药性抗菌谱窄抗菌谱窄易过敏易过敏吸电子、位阻吸电子、位阻耐酸耐酸添加位阻添加位阻耐酶耐酶添加极性添加极性广谱广谱潜药化潜
21、药化长效长效3、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系1 1 6 6位的位的侧链酰胺基胺基团决决议其抗菌其抗菌谱。改。改动其其极性，使之易于透极性，使之易于透过细胞膜可以胞膜可以扩展抗菌展抗菌谱。例如，。例如，在芳在芳环乙乙酰氨基的氨基的位上引入位上引入-NH2-NH2、-COOH-COOH、和、和- -SO3HSO3H等等亲水性基水性基团，可以，可以扩展抗菌展抗菌谱，加，加强亲水性水性有利于有利于对革革兰阴性菌的抑制造用并能加阴性菌的抑制造用并能加强对青霉素青霉素结合蛋白的合蛋白的亲和力。和力。2 2在在侧链引入立体位阻引入立体位阻较大基大基团或在或在6 6位引入甲位引入甲氧基等可氧基等可维护-
22、内内酰胺胺环不被不被-内内酰胺胺酶进攻，攻，而得到耐而得到耐酶抗生素。抗生素。3、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系3 3羧基是根本活性基团。可利用前药原理将羧羧基是根本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以添加口服吸收和改善药物代谢动力学基制成酯，以添加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。性质。4 4青霉烷酸分子中的青霉烷酸分子中的3 3个手性碳的构型对其活性个手性碳的构型对其活性至关重要。只需绝对构型为至关重要。只需绝对构型为2S2S，5R5R，6R6R具有活性；具有活性；但噻唑环上的但噻唑环上的2 2个甲基不是坚持活性的必要基团。个甲基不是坚持活性的必要基团。6-APA 以以Penici
23、llin G为原料，在偏碱性条件下经青霉为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进展酶解而得到素酰化酶进展酶解而得到6-APA。通常将青霉素。通常将青霉素酰化酶经过化学键固定在模板上，此法称为固定酰化酶经过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。化酶法。 将将6-APA与相应的侧链酸进展缩合可制得各与相应的侧链酸进展缩合可制得各种半合成青霉素。种半合成青霉素。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进展。合剂，在低温、中性或近中性条件下进展。u酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来酸酐法：
24、将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进展反响。进展反响。uDCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进展缩合，进展缩合，常以常以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。u固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。 4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进展。合剂，在低温、中性或近中性条件下进展。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进酸酐法：
25、将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进展反响。展反响。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法uDCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进展缩合，常进展缩合，常以以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u固固相相酶酶法法：将将具具有有催催化化活活性性的的酶酶固固定定在在一一定定的空间内，催化侧链与的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。 三、头孢菌素类三、头孢菌素类1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素2 2、半合成头孢菌素的分类及其构造特征、半合成头孢菌素的分类及其构造特征3 3、半合成头孢菌素的构效关系、半合成头孢菌素的构效关系4 4、
26、半合成头孢菌素类的方法、半合成头孢菌素类的方法1 1、天然、天然头孢菌素菌素构造构造头孢菌素菌素C C 抗抗菌菌谱谱广广，毒毒性性较较小小，但但抗抗菌菌活活性性远远低低于于半半合成头孢菌素，在临床上几乎没有运用。合成头孢菌素，在临床上几乎没有运用。uC-3 位的乙位的乙酰氧基氧基为一个一个较好的离去基好的离去基团，与，与C-2和和C-3间的双的双键以及以及 -内内酰胺胺环的氮原子构的氮原子构成一个成一个较大的共大的共轭体系，使体系，使 -内内酰胺胺环的的羰基基易受易受亲核核试剂的的进攻，攻，导致致-内内酰胺胺环开开环，活，活性降低。性降低。 1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质不稳定不
27、稳定活性降低活性降低u体体内内的的酶酶能能水水解解C-3位位的的酯基基，生生成成活活性性较小小的的C-3羟基基化化合合物物，该羟基基和和C-2位位的的羧基基处于于双双键的的同同一一侧，易易构构成成内内酯环，而而导致致失失去去抗抗菌菌活活性。性。失去抗菌活性失去抗菌活性1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质半合成头孢菌素常用的母核有：半合成头孢菌素常用的母核有：2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素稳定稳定 对G+作用作用强，对G-的的-内内酰胺胺酶的抵抗力的抵抗力较弱，弱，较易易产生耐生耐药性。主要用于耐青霉素性。主要用于耐青霉素酶的的金黄色葡萄球菌等敏感革金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球
28、菌和某些革阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。阴性球菌的感染。1 1第一代头孢菌素第一代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素1 1第一代头孢菌素第一代头孢菌素头孢菌素菌素C C 头孢噻吩吩CefalothinCefalothin主要用于革主要用于革兰氏阳性菌的感染，耐氏阳性菌的感染，耐酶酶，需注，需注射射给药，临床用其床用其钠盐。1 1第一代头孢菌素第一代头孢菌素头孢氨氨苄Cefalexin口服吸收好，口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位、生殖器官等部位感染的治感染的治疗。1 1第一代头孢菌素第一代头孢菌
29、素头孢羟氨氨苄Cefadroxil血血药浓度高而耐久，可口服或注射度高而耐久，可口服或注射给药。1 1第一代头孢菌素第一代头孢菌素对G+的抗菌效能与第一代相近或的抗菌效能与第一代相近或较低，而低，而对G-的作用的作用较第一代第一代强。对多数多数-内内酰胺胺酶稳定，定，抗菌抗菌谱较第一代广。第一代广。2 2第二代头孢菌素第二代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素2 2第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢呋辛头孢呋辛Cefuroxime对革革兰氏阴性菌的活性氏阴性菌的活性较强，对-内内酰胺胺酶稳定，需注射定，需注射给药。2 2第二代头孢菌素第二代头孢菌素侧链构造具有明构造具有明显的特征，以
30、的特征，以2-氨基氨基噻唑-甲甲氧氧亚胺基乙胺基乙酰基居多。由于基居多。由于亚胺基双胺基双键的引入，的引入，使其具有使其具有顺反异构，反异构，顺式体式体对多数多数-内内酰胺胺酶高度高度稳定性。定性。抗菌抗菌谱更广，更广，对革革兰氏阴性菌的作用活性氏阴性菌的作用活性强，但但对革革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗物抗铜绿假假单胞杆菌活性胞杆菌活性较强。3 3第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代：第三代： 头孢噻肟头孢噻肟 Cefotaximeu广广谱、高效；、高效；u对G-的活性高于第一代和第二代的活性高于第一代和第二代头孢菌菌素，尤其素，尤其对肠杆菌作用杆菌作用
31、强强，对大多数大多数厌氧氧菌有菌有强强效抑制造用。效抑制造用。3 3第三代头孢菌素第三代头孢菌素 头孢曲松头孢曲松Ceftriaxone抗菌抗菌谱和和头孢噻肟类似，需注射似，需注射给药。2 2第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢他啶头孢他啶Ceftazidime对G-菌的作用突出，菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其杆菌的作用比其它抗生素它抗生素强强。3 3第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢克克肟Cefixime对-内内酰胺胺酶特特别稳定，可口服。定，可口服。3 3第三代头孢菌素第三代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素4 4第四代头孢菌素第四代头孢菌素特征：特征：7 7位位连有有2-2-
32、氨基氨基噻唑-甲氧甲氧亚氨基乙氨基乙酰基基侧链，在，在3 3位存在季位存在季铵基基团。季。季铵基基团与分子与分子中的中的羧基构成内基构成内盐。 抗菌活性更抗菌活性更强，尤其，尤其对革革兰阳性球菌，并且阳性球菌，并且对-内内酰胺胺酶稳定，穿透力定，穿透力强。2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素4 4第四代头孢菌素第四代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素的构效关系、半合成头孢菌素的构效关系头孢菌素菌素C C 头孢菌素菌素C抗菌活性不抗菌活性不够强，因其，因其7位位侧链上上有一有一亲水性的水性的D-氨氨基己二基己二单酰胺，口服胺，口服不吸收不吸收头孢菌素头孢菌素C构造构造修饰，可改造的修饰，可改造的部
33、位有四个。部位有四个。2 2、半合成头孢菌素的构效关系、半合成头孢菌素的构效关系17位位酰胺基取代基是抗菌胺基取代基是抗菌谱的决的决议基基团，对其其进展构造修展构造修饰，可，可扩展抗菌展抗菌谱并可提高抗菌活性，并可提高抗菌活性，添加添加对-内内酰胺胺酶的的稳定性。定性。27位位氢原子以甲氧基取代可添加原子以甲氧基取代可添加-内内酰胺胺环的的稳定性。定性。2 2、半合成头孢菌素的构效关系、半合成头孢菌素的构效关系3环中环中S原子可影响抗菌效能，将其改为碳或氧原子可影响抗菌效能，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。可提高抗菌活性。43位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物位取代基既可提高抗菌活性，又能影
34、响药物代谢动力学性质。代谢动力学性质。2 2、半合成头孢菌素的方法、半合成头孢菌素的方法1亚硝酰氯法亚硝酰氯法2硅酯法硅酯法3青霉素扩环法青霉素扩环法2 2、半合成头孢菌素的方法、半合成头孢菌素的方法1亚硝酰氯法亚硝酰氯法 以以头头孢孢菌菌素素C C为为原原料料，在在无无水水甲甲酸酸和和惰惰性性溶溶剂剂中中，与与亚亚硝硝酰酰氯氯反反响响，分子内环合构成亚胺醚，再水解得到分子内环合构成亚胺醚，再水解得到7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸7-ACA7-ACA。 2 2、半合成头孢菌素的方法、半合成头孢菌素的方法2硅酯法硅酯法将将头孢菌素菌素C C的两个的两个羧基先用三甲基基先用三甲基氯硅硅烷酯化化进
35、展展维护，然后用五，然后用五氯化磷化磷氯化得到偕化得到偕氯亚胺，胺，经正丁醇反响生成偕正丁醇反响生成偕亚胺胺醚，水解同，水解同时去去维护基得到基得到7-ACA7-ACA。 2 2、半合成头孢菌素的方法、半合成头孢菌素的方法3青霉素扩环法青霉素扩环法以青霉素以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯维护其羧基，再将其氧化的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯维护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处置便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类成亚砜青霉素，用磷酸处置便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反响，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反响生成偕亚胺醚，似的反响，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经
36、甲醇反响生成偕亚胺醚，水解得到水解得到7-ADCA。 四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂1 1、碳青霉、碳青霉烯类抗生素抗生素2 2、氧青霉、氧青霉烯类抗生素抗生素3 3、青霉、青霉烷砜类4 4、单环-内内酰胺胺类四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂1 1、碳青霉烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂1 1、碳青霉烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素 沙纳霉素沙纳霉素Thienamycinu抗抗菌菌谱较广广，抗抗菌菌作作用用强，对-内内酰胺胺酶也有也有较强的抑制
37、造用。的抑制造用。u构构造造不不稳定定，在在体体内内易易受受肾脱脱氢肽酶的的降降解解 亚胺培南胺培南Imipenemu化学化学稳定性添加，定性添加，对-内内酰胺胺酶高度高度稳定。定。u 抗菌活性和抑抗菌活性和抑酶作用均比沙作用均比沙纳霉素霉素强，u在体内易受在体内易受肾脱脱氢肽酶的降解，常和西司他的降解，常和西司他丁合用。丁合用。四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂1 1、碳青霉烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂2 2、氧青霉烯类抗生素、氧青霉烯类抗生素 克拉维酸克拉维酸Clavulani
38、c Acid Clavulanic Acid u第一个用于第一个用于临床的床的-内内酰胺胺酶抑制抑制剂。u单独运用无效，常与青霉素独运用无效，常与青霉素类药物物结合运用以合运用以提高提高疗效。效。四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂2 2、氧青霉烯类抗生素、氧青霉烯类抗生素 临床上运用克拉床上运用克拉维酸和阿莫西林酸和阿莫西林组成复方制成复方制剂称称为奥格奥格门汀汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130倍，倍，用于治用于治疗耐阿莫西林耐阿莫西林细菌所引起的感染。菌所引起的感染。 克拉维克拉维酸酸四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生
39、素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类舒巴坦舒巴坦Sulbactamu为不可逆不可逆竞争性争性-内内酰胺胺酶抑制抑制剂，抑，抑酶活活性比克拉性比克拉维酸稍差。酸稍差。u口服吸收差，普通静注口服吸收差，普通静注给药。 四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类 他唑巴坦他唑巴坦TazobactamTazobactam新新的的不不可可逆逆的的竞争争性性-内内酰胺胺酶抑抑制制剂，抑抑酶谱的的广广度度和和活活性性都都远远超超越越克拉克拉维酸和舒巴坦。酸和舒巴坦。四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和
40、-内内酰胺胺酶抑制抑制剂4 4、单环-内内酰胺胺类 氨曲南氨曲南AztreonamAztreonamu对需氧的革需氧的革兰氏阴性菌包括氏阴性菌包括绿脓杆菌有很杆菌有很强的的活性，活性，对需氧的革需氧的革兰氏阳性菌和氏阳性菌和厌氧菌作用氧菌作用较小；小；对各种各种-内内酰胺胺酶稳定；耐受性好，副作用定；耐受性好，副作用发生生时机少。机少。 四、非四、非经典的典的-内内酰胺抗生素和胺抗生素和-内内酰胺胺酶抑制抑制剂4 4、单环-内内酰胺胺类 氨曲南未氨曲南未发生生过敏性反响，而且与青霉素敏性反响，而且与青霉素类和和头孢菌素菌素类不不发生交叉性生交叉性过敏反响。敏反响。为真正真正寻觅无无过敏反响、高效、广敏反响、高效、广谱的的 -内内酰胺胺类抗生素的抗生素的一个新方向。一个新方向。 氨曲南氨曲南AztreonamAztreonam
