药理学教学课件：阿片类镇痛药 药物滥用

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1、Opioid Analgesics & Drugs of Abuse阿片类镇痛药阿片类镇痛药&药物滥用药物滥用镇痛药（镇痛药（Analgesics） 学习要求：学习要求：n 掌握吗啡的性质和应用掌握吗啡的性质和应用n 了解镇痛药的受体学说了解镇痛药的受体学说n 熟悉哌替啶和芬太尼类药物的性质和应用熟悉哌替啶和芬太尼类药物的性质和应用疼痛疼痛因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉 伴有紧张、不安的主观情绪体验伴有紧张、不安的主观情绪体验q不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克乱，甚至休克q疼痛的部

2、位，性质是诊断疾病的重要依据之一。疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情。盖病情。 The World is still in PainWHODisease Accidental trauma War Morphine TreatmentMorphine Pack 1944 US Navy 缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类 v 镇痛药：镇痛药：剧痛剧痛 锐痛锐痛 v 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药: 炎症炎症 发烧发烧 慢性钝痛慢性钝痛v 局麻药局麻药 v 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 v 对某些对某些特殊

3、疼痛状态特殊疼痛状态有效的药物有效的药物 （卡马西平（卡马西平 麦角胺）麦角胺）镇痛药：镇痛药：作用于作用于中枢神经系统中枢神经系统，选择性抑制和缓解，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪，镇各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪，镇痛同时痛同时不影响其它感觉不影响其它感觉如知觉、听觉，并且能保持如知觉、听觉，并且能保持意识清醒。意识清醒。 阿片类镇痛药阿片类镇痛药 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药 中枢性镇痛药中枢性镇痛药 镇痛药镇痛药（Analgesics） 镇痛药发展简史镇痛药发展简史q3400 BC 阿片阿片 古巴比伦古巴比伦 致欣快致欣快 喜悦

4、喜悦q2000 BC 阿片阿片 古阿拉伯医生古阿拉伯医生 止泻药止泻药q400 BC 阿片阿片 希波克拉底希波克拉底 镇痛镇痛q700 AD 唐代唐代 阿拉伯商人带入中国阿拉伯商人带入中国 q1803年年 首次分离出首次分离出 吗啡啡 q1939年年 人工合成人工合成 哌替定哌替定 q1943年年 合成合成 烯丙吗啡烯丙吗啡镇痛药分类镇痛药分类镇痛药分类镇痛药分类根据来源不同，可分为三大类：根据来源不同，可分为三大类：阿片类阿片类生物碱生物碱: 从植物中提出的天然阿片制剂，如从植物中提出的天然阿片制剂，如吗啡，是从阿片中提出的生物碱的主要成分吗啡，是从阿片中提出的生物碱的主要成分半合成阿片制剂

5、半合成阿片制剂: : 对天然阿片制剂的结构进行修饰对天然阿片制剂的结构进行修饰人工合成的阿片制剂人工合成的阿片制剂: :对吗啡的结构进行简化对吗啡的结构进行简化镇痛药分类镇痛药分类Natural Alkaloids of Opium (Natural Alkaloids of Opium (Natural Alkaloids of Opium (Natural Alkaloids of Opium (鸦片天然生物碱鸦片天然生物碱鸦片天然生物碱鸦片天然生物碱) 25) 25) 25) 25phenanthrenes (phenanthrenes (菲类菲类) )morphine morphine

6、 吗啡吗啡 10-20% 10-20% codeine codeine 可待因可待因 4%4%benzylisoquinolines (benzylisoquinolines (异喹啉类异喹啉类) )papaverine papaverine 罂粟碱罂粟碱 noscapine noscapine 那可丁那可丁Semi-synthetic Derivatives (Semi-synthetic Derivatives (Semi-synthetic Derivatives (Semi-synthetic Derivatives (半合成衍生物半合成衍生物半合成衍生物半合成衍生物) ) ) )di

7、acetylmorphine/heroin diacetylmorphine/heroin 二乙酰吗啡二乙酰吗啡/ /海洛因海洛因 nalbuphine nalbuphine 纳布啡纳布啡hydromorphone hydromorphone 氢吗啡酮氢吗啡酮( (氢化吗啡氢化吗啡) oxymorphone ) oxymorphone 羟吗啡酮羟吗啡酮hydrocodone hydrocodone 氢可酮氢可酮 oxycodone oxycodone 羟考酮羟考酮 Synthetic Derivatives (Synthetic Derivatives (Synthetic Derivativ

8、es (Synthetic Derivatives (合成衍生物合成衍生物合成衍生物合成衍生物) ) ) )phenylpiperidines (phenylpiperidines (苯基哌啶类苯基哌啶类) )pethidine pethidine 哌替啶哌替啶 fentanyl fentanyl 芬太尼芬太尼 benzmorphans (benzmorphans (苯并吗啡烷类苯并吗啡烷类) )pentazocine pentazocine 喷他佐辛喷他佐辛 phenazocine phenazocine 苯唑星苯唑星 diphenylmethanes (diphenylmethanes (

9、二苯甲烷类二苯甲烷类) )methadone methadone 美沙酮美沙酮morphinans (morphinans (吗啡喃类吗啡喃类) )levorphanol levorphanol 羟甲左吗喃羟甲左吗喃天然生物碱类镇痛药天然生物碱类镇痛药n自自古古人人们们就就知知道道阿阿片片（Opium）有有镇镇痛痛、止止咳咳功效以及致喜悦、欣快的作用功效以及致喜悦、欣快的作用 “ Gift of God ”n1805年年德德国国人人斯斯图图纳纳尔尔从从阿阿片片中中提提取取分分离离得得到到纯纯品品吗吗啡啡（Morphine），起起初初认认为为吗吗啡啡主主要有镇静催眠、以及诱导睡眠的作用要有镇静催

10、眠、以及诱导睡眠的作用 “Morpheus（莫斐斯）（莫斐斯） 梦神梦神”n1925年年阐阐明明了了吗吗啡啡的的结结构构，1952年年全全合合成成的的成功得到了证实成功得到了证实。吗啡吗啡 （morphinemorphine）阿片产区分布阿片产区分布n合法产区：印度合法产区：印度 土耳其土耳其 塔斯马尼亚州（塔斯马尼亚州（澳大利亚联邦）n非法产区：哥伦比亚非法产区：哥伦比亚 墨西哥墨西哥 黎巴嫩黎巴嫩 西南部亚洲（阿富汗、巴基斯坦、伊朗）西南部亚洲（阿富汗、巴基斯坦、伊朗） 东南亚（缅甸、老挝、泰国、金三角）东南亚（缅甸、老挝、泰国、金三角）n 左旋体吗啡有镇痛、左旋体吗啡有镇痛、镇咳等生理活

11、性镇咳等生理活性n右旋体无镇痛及其右旋体无镇痛及其他生理活性他生理活性n阿片类药物的吗啡阿片类药物的吗啡环环 与与 氮甲基之间的氮甲基之间的距离基本相近距离基本相近吗啡吗啡 构效关系构效关系五个手性中心：五个手性中心：5R 6S 9R 13S 14R天然吗啡是左旋体天然吗啡是左旋体阿片类药物的结构演化阿片类药物的结构演化MorphineMeperidineMethadonePentazocineHeroin吗啡吗啡 体内过程体内过程n吗啡口服易吸收，但经肝脏的首关效应大，口吗啡口服易吸收，但经肝脏的首关效应大，口服制剂的生物利用度为服制剂的生物利用度为25%，口服给药的效，口服给药的效力为肌注

12、的力为肌注的1/61/3n皮下注射、肌注吸收较快。皮下注射皮下注射、肌注吸收较快。皮下注射30min后后即可吸收即可吸收60%。 n肌内注射吸收良好，肌内注射吸收良好，1530min起效，起效，4590min达高峰。达高峰。 吗啡吗啡 体内过程体内过程n吸收后分布全身各组织：吸收后分布全身各组织： 通过血通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统脑脊液屏障进入中枢神经系统 通过胎盘屏障到达胎儿体内通过胎盘屏障到达胎儿体内 乳汁乳汁 汗液汗液 n90%经肝脏代谢，无蓄积性经肝脏代谢，无蓄积性n血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约35%，血浆半衰期为，血浆半衰期为23h，每次用药可持续每次用药可持续46h 吗

13、啡的药理作用吗啡的药理作用中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌心血管系统心血管系统免疫系统免疫系统 中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛：镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对各种躯体内脏疼痛均有效 q对对持续性钝痛持续性钝痛的效果大于间断性锐痛的效果大于间断性锐痛q对对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果的效果大于神经性疼痛大于神经性疼痛q椎管内给药产生节段性镇痛椎管内给药产生节段性镇痛q无意识消失，对视听觉无影响无意识消失，对视听觉无影响中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛镇痛强大强大: 可使可使痛耐受阈痛耐受阈提高提高6070% 不影响不影响痛知觉阈痛知觉阈持久

14、持久: 5-10mg 4-6h痛而不苦痛而不苦中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛镇痛作用部位：作用部位：脑室脑室导水管周围灰质导水管周围灰质丘脑内侧丘脑内侧脊髓胶质区脊髓胶质区中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛镇痛镇痛机制镇痛机制: 与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。而防止痛觉冲动传入脑内。（2）镇静镇静有明显镇静作用有明显镇静作用q能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应q 提高患者对疼痛的耐受力提高患者对疼痛的耐受力q 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒作用

15、机制：激活作用机制：激活边缘系统边缘系统和和蓝斑核蓝斑核的阿片受体的阿片受体（3）致欣快）致欣快q欣快症欣快症: 感情呈现出一种病态高涨的状态。心情感情呈现出一种病态高涨的状态。心情愉快，高兴异常，无忧无虑。对任何事情都漠愉快，高兴异常，无忧无虑。对任何事情都漠不关心，满不在乎不关心，满不在乎q90%95%病人可出现欣快症病人可出现欣快症，是导致成瘾，是导致成瘾的基础的基础q此作用与病人所处的状态有关此作用与病人所处的状态有关（4）呼吸抑制）呼吸抑制 “双刃剑双刃剑”降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢抑制脑桥呼吸调整中枢: :激动延脑激动延脑呼吸

16、中枢的呼吸中枢的2 2阿片受体阿片受体, ,剂量依赖剂量依赖性使呼吸频率减慢性使呼吸频率减慢(3-4(3-4次次/ /分分) )，潮，潮气量减少气量减少剂量依量依赖性：性：大剂量大剂量增加支气管平增加支气管平滑肌张力滑肌张力，收缩支气管收缩支气管与给药途径有关（与给药途径有关（iviv，imim） （5）镇咳作用）镇咳作用q 镇咳作用强镇咳作用强: 对各种剧咳均有效对各种剧咳均有效易成瘾，一般不用易成瘾，一般不用必要必要时以以可待因可待因用于用于干咳无痰干咳无痰的患者的患者 与激动与激动延脑孤束核延脑孤束核阿片受体有关阿片受体有关（6）其他中枢作用）其他中枢作用q缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受

17、体缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体 v使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小 v针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一 （与其它镇痛药中毒相区分）（与其它镇痛药中毒相区分）(桥脑出血，脑内交感神经受累桥脑出血，脑内交感神经受累 有机磷中毒有机磷中毒)正常瞳孔大小是正常瞳孔大小是25毫米毫米小于小于2毫米为瞳孔缩小毫米为瞳孔缩小小于小于1毫米为针尖样瞳孔毫米为针尖样瞳孔 （7）其他中枢作用）其他中枢作用q催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ） 引起恶心、呕吐引起恶心、呕吐 q抑制下丘脑释放抑制下丘脑释放GnRH,CRF

18、,GnRH,CRF,降低血浆降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的等的浓度度 q促进垂体后叶释放抗利尿激素促进垂体后叶释放抗利尿激素 q抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。而脊髓反射，肌张力可增强。GnRHGnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素, ,CRFCRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTHACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素, ,LHLH黄体生成素黄体生

19、成素黄体生成素黄体生成素, ,FSHFSH卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素 平滑肌平滑肌q止泻止泻 与与 便秘便秘 v明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 胃排空延迟胃排空延迟 v提高胃窦部及十二指肠上部张力提高胃窦部及十二指肠上部张力 食物反流食物反流 v消化液分泌减少消化液分泌减少v提高小肠及大肠平滑肌张力提高小肠及大肠平滑肌张力 减弱推进性蠕减弱推进性蠕动动v回盲瓣及肛门括约肌张力提高回盲瓣及肛门括约肌张力提高v中枢抑制中枢抑制 便意迟钝便意迟钝v使用：单纯性腹泻使用：单纯性腹泻 阿片酊阿片酊 平滑肌平滑肌q使奥狄氏括约肌收缩：使奥狄氏

20、括约肌收缩：胆囊内压力升高，引起胆胆囊内压力升高，引起胆绞痛绞痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗) q提高膀胱括约肌张力：提高膀胱括约肌张力：引起排尿困难引起排尿困难 尿潴留尿潴留q增加支气管平滑肌张力：增加支气管平滑肌张力：诱发诱发/加重哮喘加重哮喘 q对抗催产素对子宫的兴奋作用：对抗催产素对子宫的兴奋作用：降低子宫平滑肌降低子宫平滑肌张力、收缩频率、幅度张力、收缩频率、幅度延长产程延长产程 心血管系统心血管系统q扩张阻力血管及容量血管扩张阻力血管及容量血管 机制：作用于孤束核阿片受体，促进组胺释放，机制：作用于孤束核阿片受体，促进组胺释放，使中枢交感张力降低使中枢交感张力降低 v常用剂量对心率、

21、心律、心肌收缩力无影响常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 v大剂量可致心率减慢、体位性低血压大剂量可致心率减慢、体位性低血压 q间接扩张脑血管使颅内压升高：间接扩张脑血管使颅内压升高： 机制：抑制呼吸，机制：抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高血管扩张，引起颅内压增高免疫系统免疫系统 n抑制免疫系统和抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应诱导的免疫反应n吗啡吸食者易感吗啡吸食者易感HIV病毒病毒 临床应用临床应用1. 镇痛：对各种疼痛均有效镇痛：对各种疼痛均有效 q用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧

22、伤等；烧伤等； q血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 v镇痛作用镇痛作用 v镇静作用镇静作用 v扩张血管作用扩张血管作用 q内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） q用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） q术后椎管内镇痛术后椎管内镇痛2.2.心源性哮喘治疗心源性哮喘治疗q心源性哮喘：心源性哮喘：左心衰竭引起急性肺水肿导致的左心衰竭引起急性肺水肿导致的发作性气喘发作性气喘 血压血压 心脏后负荷心脏后负荷 心肌病变心肌病变 左心衰竭左心衰竭 心脏后负荷相对心脏后负荷相对 心排血量心排血量 肺淤血肺淤血 心源性哮喘心

23、源性哮喘2.2.心源性哮喘心源性哮喘扩张外周血管扩张外周血管回心血量回心血量心脏负荷心脏负荷改善心力衰竭改善心力衰竭扩张肺血管扩张肺血管降低肺血管压力降低肺血管压力减少渗出减少渗出缓解肺水肿缓解肺水肿镇静作用镇静作用减少全身耗氧，减少心肌耗氧减少全身耗氧，减少心肌耗氧减轻心肺负担减轻心肺负担降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性的敏感性缓解呼吸急促缓解呼吸急促 伴休克伴休克 昏迷昏迷 痰液过多痰液过多 严重肺部疾患者禁用严重肺部疾患者禁用 支气管哮喘者禁用支气管哮喘者禁用2.2.心源性哮喘治疗心源性哮喘治疗3 .3 .止泻止泻 不用不用q用于各型腹泻以减轻症状用于各型腹泻以减轻症状v 常用

24、阿片酊；常用阿片酊； v 对细菌性腹泻，应合用抗生素；对细菌性腹泻，应合用抗生素； 4. 麻醉前给药、复合麻醉用药麻醉前给药、复合麻醉用药 缓解疼痛和焦虑情绪缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行 心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代不不 良良 反反 应应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸一般不良反应：是其主要作用的延伸 v 恶心，呕吐，眩晕恶心，呕吐，眩晕 v嗜睡，偶见烦躁不安嗜睡，偶见烦躁不安 v便秘便秘 （缓泻药缓泻药 改善饮食改善饮食 芬太尼芬太尼）v排尿困难，尿潴留排尿困难

25、，尿潴留v胆绞痛胆绞痛v呼吸抑制，颅内压升高呼吸抑制，颅内压升高v体位性低血压体位性低血压2.2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性 q连续应用吗啡可出现明显的耐受性（连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。 q戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 q停药停药6-10h出现戒断症状出现戒断症状 36-48h最严重最严重 5天大部分症状消失。天大部分症状消失。2.2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性q耐受性、成

26、瘾性与内源性阿片肽生成与释放减耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）少有关（负反馈机制）q戒断症状可能也与戒断症状可能也与蓝斑核蓝斑核NA能神经元活动增能神经元活动增强有关。强有关。可乐定可乐定拮抗拮抗 q脱瘾治疗：脱瘾治疗： 替代疗法替代疗法美沙酮美沙酮 3.3.急性中毒：急性中毒：用量过大引起。用量过大引起。 q中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈小呈针尖样针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降血压下降，紫绀、尿少、体温下降 q呼吸抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要

27、原因是吗啡中毒致死的主要原因q抢救措施：抢救措施： v纳洛酮（纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则作用，如纳络酮无效则吗啡啡中毒诊断可疑。中毒诊断可疑。 v对症治疗：给氧、人工呼吸、呼吸兴奋剂尼可刹米对症治疗：给氧、人工呼吸、呼吸兴奋剂尼可刹米禁忌症禁忌症q新生儿、婴儿（敏感新生儿、婴儿（敏感 易引起呼吸抑制）易引起呼吸抑制）q禁用于孕妇、产妇、哺乳妇禁用于孕妇、产妇、哺乳妇 (对抗催产素对子对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程宫的兴奋作用，延长产程 )q禁用于支气管哮喘及肺心病患者禁用于支气管哮喘及肺心病患者 (呼吸抑制作呼吸抑制

28、作用和组胺释放使支气管收缩用和组胺释放使支气管收缩)q颅脑外伤、颅内压增高者禁用颅脑外伤、颅内压增高者禁用 (脑血管扩张脑血管扩张) q肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用q诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛q胆绞痛者不能单独使用胆绞痛者不能单独使用吗啡吗啡 药物相互作用药物相互作用合用可增强其镇痛效果或减轻不良反应：合用可增强其镇痛效果或减轻不良反应：(1)可乐定可乐定：两药硬膜外联合注射，可明显延长：两药硬膜外联合注射，可明显延长镇痛持续时间镇痛持续时间(2)维生素维生素K：合用可增强吗啡的镇痛效果。：合用可增强吗啡的镇痛效果。(3)西咪替丁西咪替丁：能抑制吗

29、啡的肝代谢和肝摄取，：能抑制吗啡的肝代谢和肝摄取，而使其血浓度增高，作用增强。合用偶可引起而使其血浓度增高，作用增强。合用偶可引起呼吸骤停、精神错乱和癫痫大发作呼吸骤停、精神错乱和癫痫大发作(4)氨茶碱氨茶碱：小剂量氨茶碱与吗啡合用，可减轻：小剂量氨茶碱与吗啡合用，可减轻或解除吗啡所致的呼吸抑制或解除吗啡所致的呼吸抑制吗啡吗啡 药物相互作用药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：下列药物应避免与吗啡合用： (1)全身麻醉药、催眠药全身麻醉药、催眠药：合用对呼吸的抑制作：合用对呼吸的抑制作用明显增强，必需时注意剂量。用明显增强，必需时注意剂量。(2)吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物：均可增强吗啡的中枢抑制

30、作：均可增强吗啡的中枢抑制作用，并可使吗啡的呼吸抑制、低血压、便秘等用，并可使吗啡的呼吸抑制、低血压、便秘等不良反应加剧。更易引起吗啡依赖症。但吗啡不良反应加剧。更易引起吗啡依赖症。但吗啡与氯丙嗪合用，可使吗啡镇痛作用时间延长至与氯丙嗪合用，可使吗啡镇痛作用时间延长至68h。(3)地西泮地西泮：合用可增强吗啡的中枢抑制作用。：合用可增强吗啡的中枢抑制作用。吗啡吗啡 药物相互作用药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：下列药物应避免与吗啡合用： (4)三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药：增强吗啡的抑制呼吸、降：增强吗啡的抑制呼吸、降低血压、便秘等不良反应，更易引起吗啡依赖低血压、便秘等不良反应，更易引起

31、吗啡依赖症。症。(5)单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂：增强吗啡的作用，易引：增强吗啡的作用，易引起惊恐、精神错乱、严重呼吸抑制、高热、多起惊恐、精神错乱、严重呼吸抑制、高热、多汗、惊厥、昏迷等严重不良反应。汗、惊厥、昏迷等严重不良反应。(6)抗胆碱药抗胆碱药：可使吗啡的不良反应更明显，且：可使吗啡的不良反应更明显，且可致麻痹性肠梗阻和尿潴留。可致麻痹性肠梗阻和尿潴留。 吗啡吗啡 药物相互作用药物相互作用下列药物应避免与吗啡合用：下列药物应避免与吗啡合用： (7)肌松药肌松药：可增强吗啡的呼吸抑制作用。：可增强吗啡的呼吸抑制作用。(8)普鲁卡因普鲁卡因 利多卡因利多卡因：合用使吗啡的不良反应：

32、合用使吗啡的不良反应加剧，更易引起吗啡依赖症。加剧，更易引起吗啡依赖症。(9)硫酸镁硫酸镁：可加剧呼吸抑制和低血压。：可加剧呼吸抑制和低血压。(10)秋水仙碱秋水仙碱：合用增强吗啡的中枢抑制作用。：合用增强吗啡的中枢抑制作用。(11)乙醇乙醇：合用可相互延缓吸收，明显增强药物：合用可相互延缓吸收，明显增强药物的作用并延长其作用时间，产生严重的中枢抑的作用并延长其作用时间，产生严重的中枢抑制作用，使吗啡不良反应剧增，且更易产生呼制作用，使吗啡不良反应剧增，且更易产生呼吸抑制。吸抑制。吗啡吗啡(镇痛药镇痛药)的作用机制的作用机制阿片受体与内源性阿片肽阿片受体与内源性阿片肽作用部位作用部位？作用靶点

33、作用靶点？吗啡作用部位的确定吗啡作用部位的确定Low dose of morphine Systemic injection Intracerebroventricular injection No analgesic effectObvious analgesic effect 1960s邹邹 冈冈邹冈，中国科学院资深院士、享誉中外的著名药理学家，复旦大邹冈，中国科学院资深院士、享誉中外的著名药理学家，复旦大学著名校友。第一个提出吗啡镇痛的有效部位。这一发现被国际学著名校友。第一个提出吗啡镇痛的有效部位。这一发现被国际学术界誉为吗啡作用机理研究的学术界誉为吗啡作用机理研究的“里程碑里程碑”。

34、内源性阿片肽系统的发现内源性阿片肽系统的发现阿片类镇痛药的作用特点阿片类镇痛药的作用特点:n立体结构的特异性立体结构的特异性: 左旋体有效左旋体有效n镇痛作用的高效性、高度选择性镇痛作用的高效性、高度选择性n有特异拮抗剂有特异拮抗剂1967 Martin“the analgesic action of nalorphine is mediated by a receptor”1973年年 阿片受体阿片受体 1975年年 阿片肽阿片肽埃里克埃里克西蒙西蒙汉斯汉斯克斯特里兹克斯特里兹阿片受体阿片受体v阿片受体在脑内分布广泛而不均匀阿片受体在脑内分布广泛而不均匀v主要分为主要分为: v脊髓胶质区、中

35、央导水管周围灰质、丘脑内脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体阿片受体分布与作用阿片受体分布与作用q阿片受体的分布与作用：阿片受体的分布与作用： v脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关与情绪及精神活动有关 v中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关；与缩瞳有关； v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力张力血压血压有

36、关有关() () v脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动阿片受体作用阿片受体作用 内源性阿片肽内源性阿片肽 作用与阿片生物碱相似的肽类作用与阿片生物碱相似的肽类v主要有：主要有：脑啡肽脑啡肽 -内啡肽内啡肽 强啡肽强啡肽 亮啡肽亮啡肽 内吗啡肽内吗啡肽v在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗v各种内阿片肽对不同类型的阿片受体各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和亲和力不同力不同内源性阿片肽内源性阿片肽v亮啡肽亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡肽强啡肽受体内源性

37、配体受体内源性配体v内吗啡肽内吗啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确内源性阿片肽系统功能内源性阿片肽系统功能v在中枢和外周神经系统：阿片肽可能作为神经递质在中枢和外周神经系统：阿片肽可能作为神经递质 神经调质或神经激素神经调质或神经激素v内阿片肽内阿片肽+阿片受体阿片受体：内源性痛觉调制系统内源性痛觉调制系统v调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能 受体激动：镇痛最强受体激动：镇痛最强 受体激动：与内脏化学刺激疼痛有关受体激动：与内脏化学刺激疼痛有关 参与吗啡依赖参与吗啡依赖 受体激动：参与吗啡的镇痛受体激动：参与吗啡的镇痛

38、 受体激动：幻觉、烦躁受体激动：幻觉、烦躁作作 用用 机机 制制q阿片类作用于阿片受体阿片类作用于阿片受体膜电位超极化膜电位超极化神经末梢的递质（神经末梢的递质（P物质、物质、Ach、NA、DA等）释放减少等）释放减少阻断神经冲动的传递阻断神经冲动的传递产生各种效应产生各种效应 q阿片类作用于阿片类作用于CNS阿片受体，抑制阿片受体，抑制P物质物质的释放，产生镇痛作用。的释放，产生镇痛作用。 中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物质物质 脑啡肽脑啡肽 The in-built analgesia only pro

39、vides short-term relief from pain！可待因（可待因（Codeine)n作用与吗啡相似，但强度较弱作用与吗啡相似，但强度较弱n镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的110左右左右n镇咳作用为吗啡的镇咳作用为吗啡的14左右左右n镇静作用弱，抑制呼吸作用及依赖性轻镇静作用弱，抑制呼吸作用及依赖性轻n用于用于中等程度的疼痛中等程度的疼痛和和剧烈剧烈干咳干咳 半合成衍生物半合成衍生物n丁丙诺啡丁丙诺啡n海洛因n苯丁哌胺丁丙诺啡丁丙诺啡n蒂巴因的半合成衍生物n长效作用：不容易与受体解离 5-8小时n封顶效应：药物剂量达到一定的血药浓度后，效应不再随剂量的增加而增加，具有较高的安全

40、性n成瘾性轻 戒断症状轻 临床未见严重的呼吸抑制 免疫抑制作用弱 1、用于各类手术后疼痛、癌性疼痛、烧伤性疼痛、心绞痛、内脏疼痛和脉管炎引起的肢体痛等中重度疼痛的镇痛治疗。2、用于阿片类依赖脱毒治疗（仅限于舌下含片）海洛因海洛因HeroinHeroinMorphineHeroin合成：合成：1874年年 伦敦圣玛莉医院伦敦圣玛莉医院 伟特伟特成药：成药：1897年年 德国拜尔药厂德国拜尔药厂 荷夫曼荷夫曼 “Heroin 英雄英雄”自自1898至至1910年间年间“不会上瘾的吗啡不会上瘾的吗啡”曾用作儿童止咳药曾用作儿童止咳药海洛因海洛因 Heroin Heroin在肝脏中会转化成吗啡在肝脏中

41、会转化成吗啡成瘾性极强：静脉注射成瘾性极强：静脉注射 效应快如闪电效应快如闪电整个身体、头部、神经会产生一种爆发式的整个身体、头部、神经会产生一种爆发式的快感，如快感，如“闪电闪电”一般。最终导致吸毒者精一般。最终导致吸毒者精神和身体慢慢开始崩溃神和身体慢慢开始崩溃海洛因海洛因 Heroin Heroin苯丁哌胺不能透过血脑屏障不能透过血脑屏障 不成瘾不成瘾 非处方药非处方药止泻药：急性腹泻止泻药：急性腹泻 临床上应用其他止泻药效果不显著临床上应用其他止泻药效果不显著的慢性功能性腹泻的慢性功能性腹泻1.严重中毒性或感染性腹泻慎用，以免止泻后加重中严重中毒性或感染性腹泻慎用，以免止泻后加重中毒症

42、状。重症肝损害者慎用。因用抗生素而导致伪膜毒症状。重症肝损害者慎用。因用抗生素而导致伪膜性结肠炎病人不宜用性结肠炎病人不宜用。2.本品不能单独使用于伴有发热和便血的本品不能单独使用于伴有发热和便血的细菌性痢疾细菌性痢疾人工合成镇痛药人工合成镇痛药q哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ）q芬太尼芬太尼 fentanyl q美沙酮美沙酮 哌替啶哌替啶 Pethidine, dolantinq1. 中枢神经系统中枢神经系统: v与吗啡相似，作用于与吗啡相似，作用于CNS 的的阿片受体，产生阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的

43、1/10，持续时间仅持续时间仅 24 小时。少数患者有欣快感。小时。少数患者有欣快感。 v成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用药理作用q 2. 平滑肌平滑肌 v中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。用。较少引起尿潴留较少引起尿潴留 v可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱

44、。可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。 v大剂量时可收缩支气管平滑肌大剂量时可收缩支气管平滑肌 治疗量无效治疗量无效 v不对抗催产素对子宫平滑肌兴奋作用不对抗催产素对子宫平滑肌兴奋作用 不延长产不延长产程。程。 q3.心血管系统心血管系统 v扩张血管，引起体位性低血压；扩张血管，引起体位性低血压； v抑制呼吸，导致抑制呼吸，导致 CO2 蓄积，脑血管扩张，颅内压蓄积，脑血管扩张，颅内压升高升高二、临床应用二、临床应用1. 镇痛：镇痛： q用于各种剧痛，用于各种剧痛， q对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。 q因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替因哌替啶能通过胎盘，且新生

45、儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；啶的呼吸抑制作用极敏感； v故产妇临产前故产妇临产前2 4 小时内小时内不宜使用不宜使用.临床应用临床应用q2. 心源性哮喘：（可替代吗啡）心源性哮喘：（可替代吗啡） v 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷； v 消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷； v 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难的敏感性，缓解呼吸困难q3. 麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠： v哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐

46、惧情绪，并减少麻醉药用量情绪，并减少麻醉药用量 v哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂三、不良反应三、不良反应1 一般不良反应：一般不良反应： v眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。 v无便秘和尿潴留；无便秘和尿潴留； v不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。表现。 2 特殊不良反应：特殊不良反应： v久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重

47、，只能用地中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。西泮或巴比妥类解除。 v 禁忌症同吗啡禁忌症同吗啡芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物q芬太尼芬太尼 fentanyl q舒芬太尼舒芬太尼 sufentanyl q阿芬太尼阿芬太尼 alfentanyl q瑞芬太尼瑞芬太尼 remifentanyl 体体 内内 过过 程程芬太尼芬太尼q脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）（尤其肌肉、脂肪组织） q单次注射作用时间短暂单次注射作用时间短暂q肝内转化为主，代谢产物无活性肝内转化为主，代谢产物无活性q用于麻醉前、中、后

48、的镇静与镇痛用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛舒芬太尼舒芬太尼q与芬太尼相比：镇痛作用强与芬太尼相比：镇痛作用强q脂溶性是芬太尼的脂溶性是芬太尼的2倍，易透过血脑屏障倍，易透过血脑屏障qT1/2短，但镇痛强、作用时间长短，但镇痛强、作用时间长原因：与阿片受体亲和力强原因：与阿片受体亲和力强 代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (相当于芬太尼相当于芬太尼)可以作为辅助麻醉和麻醉诱导可以作为辅助麻醉和麻醉诱导适用于心血管手术麻醉适用于心血管手术麻醉阿芬太尼阿芬太尼q超短效镇痛药：静脉注射超短效镇痛药：静脉注射1.52分钟达峰，维持分钟达峰，维持约约10分钟分钟q脂溶性低，

49、但起效快原因：脂溶性低，但起效快原因：pKa=6.8，在，在PH7.4时，时，85呈非解离状态呈非解离状态（疏水性较强），易透过血脑屏障，故起效迅速（疏水性较强），易透过血脑屏障，故起效迅速q适用于短时手术的麻醉和全身麻醉的诱导和维持适用于短时手术的麻醉和全身麻醉的诱导和维持瑞芬太尼瑞芬太尼q超短效镇痛药：静脉给药后，快速起效，超短效镇痛药：静脉给药后，快速起效，1分钟达有效浓度，作用持续时间仅分钟达有效浓度，作用持续时间仅510分钟分钟q静脉输注即时半衰期：始终在静脉输注即时半衰期：始终在4min以内以内q用于全麻诱导和全麻中维持镇痛用于全麻诱导和全麻中维持镇痛药药 理理 作作 用用药理作用

50、药理作用q呼吸抑制作用程度基本相似呼吸抑制作用程度基本相似 使呼吸频率减慢；使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同但持续时间各不相同 q心血管抑制轻：心血管抑制轻：突出优点突出优点 v芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗 v小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；血压反应；与孤束核及第与孤束核及第、对脑神经阿片对脑神经阿片受体结合受体结合,抑制来自咽喉部的刺激抑制来自咽喉部的刺激 q可引起恶心、呕吐；可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用无组胺释放作用临临 床床 应应 用用q复合全麻的组成部分复

51、合全麻的组成部分q心血管手术麻醉心血管手术麻醉 对心血管影响小，安全对心血管影响小，安全性好，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应性好，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用用q芬太尼：当前临床麻醉最常用的麻醉性镇痛药芬太尼：当前临床麻醉最常用的麻醉性镇痛药q舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定管状态更稳定q阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注； q瑞芬太尼瑞芬太尼消除迅速；更适于静脉滴注；消除迅速；更适于静脉滴注； v 缺点：术后无镇痛作用缺点：术后无镇痛作用不不 良良 反反 应应q芬太尼、舒芬太尼芬太

52、尼、舒芬太尼 可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气 肌松药或阿片受体拮抗药处理肌松药或阿片受体拮抗药处理 q芬太尼反复注射或大剂量注射后芬太尼反复注射或大剂量注射后,可在用可在用药后药后34小时出现延迟性呼吸抑制小时出现延迟性呼吸抑制,临床临床上应引起上应引起警惕警惕 q依赖性依赖性 阿片受体阻断药阿片受体阻断药纳洛酮（纳洛酮（naloxone） v与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻断药，对断药，对各型阿片受体都有拮抗作用各型阿片受体都有拮抗作用 ，强度依，强度依次为次为 v能拮抗吗啡、哌替啶、芬太尼的作用，能拮

53、抗吗啡、哌替啶、芬太尼的作用，消除中毒消除中毒症状症状，少量即可解除呼吸抑制，少量即可解除呼吸抑制 、瞳孔缩小、胃、瞳孔缩小、胃肠道痉挛等肠道痉挛等v拮抗拮抗麻醉性镇痛药的麻醉性镇痛药的残余作用残余作用；v对吗啡对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状成瘾者可迅速诱发戒断症状v本身对正常人无药理活性及毒性本身对正常人无药理活性及毒性阿片受体阻断药阿片受体阻断药v用于麻醉性镇痛药急性中毒，用于麻醉性镇痛药急性中毒，v手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗v对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒有对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒有 一定疗效一定疗效v小剂量用于对阿片成瘾患者的

54、诊断。小剂量用于对阿片成瘾患者的诊断。 v镇痛药研究的重要工具药镇痛药研究的重要工具药v半衰期短，持续时间半衰期短，持续时间2.5-3h，需多次给药，需多次给药 纳曲酮纳曲酮 只有口服制剂，用于戒毒治疗只有口服制剂，用于戒毒治疗纳美芬纳美芬 用于术后阿片类呼吸抑制和阿片中毒解救用于术后阿片类呼吸抑制和阿片中毒解救 n成瘾性：成瘾性： 本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。n镇痛药的管理：镇痛药的管理：依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。镇痛药的管理镇痛药的管理86