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1、抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤中的临床运用 北京肿瘤医院朱军朱军2019-8-28 2019 CSCO 上海血管发生观念的提出上个世纪二十年代William Henry 1971年 Judah Folkman 肿瘤生长依赖于血管生成11989年Napoleone Ferrara及同事2鉴别VEGF基因证明VEGF在血管生成中的关键性作用促进已有正常血管的存活和血管通透性刺激新生血管生长1.Folkman J. N Engl J Med 1971;285:118262. Leung DW, et al. Science 1989;246:13069图自Folkman (1971) ：肿瘤血管生成因子
2、(TAF)3血管生成天平失衡Pro- angiogenicVEGFsFGFsPDGFbEGFAnti-angiogenicendostatinangiostatinthrombospondin肿瘤血管生成与淋巴瘤体外及动物实验HL；DLBCL；MCL；病毒相关淋巴瘤等研讨发现均高分泌VEGF，高表达VEGF-R1和VEGF-R2受体 参与VEGF可促进肿瘤细胞增殖抗VEGF-R1和VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖 抗CD20单抗结合VEGFR抗体治疗NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明显优于抗CD20单抗单药治疗Zhao等证明免疫母细胞T细胞淋巴瘤存在VEGF高表达64例新近诊断侵袭
3、性淋巴瘤患者治疗前血VEGF程度与治疗反响和总生存率有关。治疗CR患者血VEGF明显下降，治疗最初3周内血VEGF下降程度可作为临床治疗能否有效的独立预测目的。Kini AR Cancer Treat Res 2019;121:221238Wang ES et al Blood 2019; 104:28932902体内实验测定145名NHL患者血Endostatin程度较安康对照组人群显著升高(P0.05)血Endostatin程度 与分期有差别 (P 0.0001)血Endostatin程度与血VEGF程度正相关(P 0.017)血Endostatin程度与预后负相关 Petri Bono
4、et al CANCER June 1, 2019；97：2767-2775 抗肿瘤血管生成药物的特点及作用环节阻止肿瘤细胞分泌肿瘤血管生成因子阻断肿瘤血管生成因子的效应抗肿瘤血管生成因子抗肿瘤血管生成因子受体的抗体抗血管内皮细胞增殖及迁徙肿瘤血管内皮细胞遗传性状较稳定,耐药时机少肿瘤血管内皮细胞增殖较正常血管内皮细胞快且不成熟干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止血管构成抑制血管平滑肌细胞的生长VEGF在DLBCL中的作用VEGF 促进肿瘤血管生成1VEGF 在淋巴瘤细胞高表达2淋巴瘤患者表达VEGF-A3 血VEGF程度4对生存期有预测价值1.New Engl J Med 1971; 2
5、85:11821186 2.2. Hematol Oncol; ePub May 20193.3. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 134:3813874.4. Blood 2000; 96:37123718恩度下调了MMP-2、MMP-9Na lu,et al. Experimental Biology and Medicine,2019,0,0801Hubing Shi,et al.Blood, 2019,110:2899-2906. 核仁素是恩度的结合蛋白核仁素是恩度的结合蛋白 o肿瘤发生时血管构成程序已被启动，抑制肿瘤新生血管，而对正常血管细胞影响小，具有一
6、定特异性o肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的部位o内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性o具有一定的广谱性o但不能完全杀死剩余的不依赖血管生长的肿瘤细胞o在抑制消除后肿瘤还能够复发o影响和抑制正常血管内皮细胞增殖抗肿瘤血管生成药物能够优势与局限为什么结合化疗两类细胞群的数量肿瘤细胞肿瘤血管内皮细胞抗肿瘤血管生成疗法和传统化学疗法是两个相互依存又相互独立治疗方法。假设二者结合运用实际上将提高疗效化疗依然是根底抗肿瘤血管生成药物与化疗结协作用使肿瘤血管衰退，血流减少、微血管密度降低，减少肿瘤经过血管正常化加强和维持血管正常口径及通透性降低间质内液压改善氧协作用改善药物递送才干抑制肿瘤新生
7、血管再生成停顿抗VEGF治疗后血管能够再生2019ASCOInai T, et al. Am J Pathol 2019;165:3552Jain RK. Nat Med 2019;7:9879Osusky KL, et al. Angiogenesis 2019;7:22533Vosseler S, et al. Cancer Res 2019;65:1294305停顿抗VEGF治疗后导致血管快速再生Vosseler S, et al. Cancer Res 2019;65:1294305 高度血管化的肿瘤血管退化血管化复现基线程度治疗后6周停药后3周*抗VEGF-2单抗: DC101当前抗
8、肿瘤血管生成药物的三“军A军：Avastin，Bevacizumab，贝伐单抗E军： Endostar，恩度T军： Thalidomide，反响停 参一胶囊等Avastin在实体瘤初步运用9项临床实验25万例患者Avastin结合化疗一线治疗NSCLCCRCRCC显著改善PFS和OS平安可靠2019ASCOMAIN study: RA-CHOP vs R-CHOPin初治初治DLBCL III期临床研讨期临床研讨贝伐单抗I期临床实验一线治疗DLBCL 规范规范R-CHOP参与贝伐单抗参与贝伐单抗15 mg/kg q21d 13例初治例初治DLBCL共共 88 周期化疗周期化疗OR =11 85
9、% CR = 5 39% PR = 6 46% SD = 1 8% PD = 1 8% 12-month PFS = 77%平安性好平安性好Ganjoo KN et al Leuk Lymphoma 2019;47:998 1005贝伐单抗II期临床实验二线治疗DLBCL 46例复发NHL患者单药贝伐单抗治疗PR 5%SD 20%TTP 5个月Kristen N. Ganjoo et al Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2019)134:381-387 R结合贝伐单抗治疗FLII期临床实验随机实验 化疗1周期后疾病进展患者评
10、价此单药美罗华与美罗华结合贝伐单抗的平安性和有效性贝伐单抗结合R-CHOP治疗初治MCL患者的II期临床实验接受6周期治疗评价RA-CHOP的平安性、 RR和TTP恩度用于淋巴瘤小鼠模型实验研讨将Namalwa细胞注入NOD/SCID小鼠使其产生侵袭性淋巴瘤后分别运用环磷酰胺、美罗华、恩度等单药均可抑制肿瘤生长环磷酰胺或美罗华治疗后采用恩度维持可坚持肿瘤稳定 Francesco Bertolini, BLOOD, JULY 1，2000;96：282-287恩度治疗实体瘤 2019年9月获得SFDA同意恩度结合NP方案用于晚期非小细胞肺癌NSCLC的一线治疗2019年4月开场察看恩度对NSCL
11、C患者的疗效恩度可明显提高晚期NSCLC的RR和中位TTP目前中国版NCCN临床实际指南引荐为NSCLC的一线治疗药物。 我科恩度治疗淋巴瘤的尝试入组9例复发难治的进展期患者NHL6例HL3例I、II、III期患者分别有1、3、5例经恩度结合化疗治疗2周期后评价疗效PR 3例，SD 1例，PD 1例，其他4名患者未系统评效，但病症均较前好转平安性良好 反响停在实体瘤中的运用神经胶质瘤肾细胞癌肠癌肝癌肺癌恶性黑色素瘤前列腺癌乳腺癌肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗反响停在血液肿瘤的运用2019 FDA同意用于MM Primary conventional therapy：Thalidomide
12、+dexamethasoneSalvage：Thalidomide；Thalidomide+dexamethasone Dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, andetoposide (DT-PACE)骨髓异常增生综合征骨髓纤维化NCCN：套细胞淋巴瘤二线治疗方案：沙立度胺十美罗华慢性移植物抗宿主疾病难治复发白血病浆细胞白血病巨球蛋白血症NCCN2019临床研讨根本趋势与化疗结合一线治疗同步运用不良反响类似普遍性问题与质疑药物的运用方法、剂量、时间 药物主要不良反响出凝血功能：出血、血栓构成心
13、血管系统：高血压、心脏毒性泌尿系统：蛋白尿其它少见不良反响：胃肠道穿孔、伤口愈合慢等约2%质疑疗效评价目的质疑靶向与广谱传统细胞毒药物以减少肿瘤大小程度论“英雄抗肿瘤血管生成药物单药客观缓解率不高显效较慢但作用耐久需求选择适宜的终点目的来评价临床疗效需求选择适宜的生物学目的和体征等中间目的评判疗效需求新的疗效评价目的？能够的评价疗效途径肿瘤的间质流体静压丈量肿瘤组织活检肿瘤组织氧化作用血液CECs循环内皮细胞血液CPCs内皮祖细胞血浆、胸腹水蛋白程度标志蛋白表达微血管密度肿瘤血管周细胞覆盖率PET正电子发射断层扫描MRI核磁共振成像 CT灌注成像尿分泌性蛋白程度血液流速和体积血管外表通透性平均经过时间 有创微创无创标志物表达程度展望肿瘤治疗的开展方向-靶向和控制能够实现控制肿瘤的手段-抗血管生成治疗结合一线适宜的剂量与继续时间多靶点与多机制的结合好运零八好运零八 淋巴好运淋巴好运北京肿瘤医院北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院北京大学临床肿瘤学院 北京市肿瘤防治研讨所北京市肿瘤防治研讨所
