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1、慢乙肝肝硬化抗病毒治疗策略新进展慢乙肝肝硬化抗病毒治疗策略新进展复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 张文宏张文宏2 2NORMAL BIOPSYBIOPSY OF CIRRHOSIS肝纤维化肝纤维化肝纤维化：肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，是对炎症坏死等组织的修复反应现代生化学角度：肝脏细胞外基质合成增加和降解减少所致ECM过度沉积细胞生物学：产生胶原的肝脏间质细胞被激活从而发生增生并合成分泌大量ECM分子生物学角度：各种细胞因子导致的基因表达调节异常，即ECM基因表达增强，降解ECM的酶类基因表达下调姚光弼姚光弼 主主编编. . 临临床肝床肝脏脏病学病学. . 第二版第二版 与晚期肝纤维
2、化有关的肝脏结构改变与晚期肝纤维化有关的肝脏结构改变Adapted from Bataller R & Brenner DA. J Clin Invest. 2005;115:209-18.正常肝脏正常肝脏晚期纤维化晚期纤维化慢性肝损伤慢性肝损伤肝细胞肝细胞肝脏星状细胞肝脏星状细胞窦状内皮细胞窦状内皮细胞枯否氏细胞枯否氏细胞血流阻力正常的血窦腔血流阻力正常的血窦腔浸润淋巴细胞浸润淋巴细胞细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白凋亡的肝细胞凋亡的肝细胞活化的枯否氏细胞活化的枯否氏细胞血流阻力增加的血窦腔血流阻力增加的血窦腔过去过去2020年对肝纤维化的研究揭示了许多年对肝纤维化的研究揭示了许多潜在的新型治疗
3、靶点，我们需要将获得的信息潜在的新型治疗靶点，我们需要将获得的信息转变为临床有用的产品。转变为临床有用的产品。FRIEDMAN ET AL. HEPATOLOGY 2007;45:242-249评价一个药物治疗肝病效果的最直接、评价一个药物治疗肝病效果的最直接、最严谨的方法是组织学的改善（晚期和罕见临最严谨的方法是组织学的改善（晚期和罕见临床疾病例外）。床疾病例外）。Hugo E. Gallo-Torre (USFDA)肝活检尚不完美，但至少现在仍是评价肝活检尚不完美，但至少现在仍是评价纤维化的最佳。纤维化的最佳。FRIEDMAN ET AL. HEPATOLOGY 2007;45:242-2
4、49乙型肝炎肝硬化的病理学诊断乙型肝炎肝硬化的病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎症细胞聚集常引起汇管
5、区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（炎（炎（炎（interface hepatitisinterface hepatitis），又称），又称），又称），又称碎屑样坏死碎屑样坏死碎屑样坏死碎屑样坏死（piecemeal piecemeal necrosisnecrosis）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，
6、包括动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融融融融合性坏死合性坏死合性坏死合性坏死和和和和桥形坏死桥形坏死桥形坏死桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊维化及纤维间隔形成。
7、如进一步加重，可引起肝小叶结构紊维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成乱，形成乱，形成乱，形成假小叶假小叶假小叶假小叶并进展为肝硬化。并进展为肝硬化。并进展为肝硬化。并进展为肝硬化。 中国与国际标准中国与国际标准中国标准中国标准G1 汇管区炎症G2 轻度PNG3 中度PN （见BN）G4 重度PN （多小叶坏死）S1 汇管区纤维化S1 S2 纤维间隔形成，小叶结构保留S3 纤维间隔伴小叶结构紊乱S4 早期肝硬化Liver Biopsy: Stages of Fibrosis (METAVIR Stage)Cirrhosi
8、s (F4)Cirrhosis (F4)Severe fibrosis (F3)Severe fibrosis (F3)Normal Liver (F0)Normal Liver (F0)Mild fibrosis (F1-2)Mild fibrosis (F1-2)Mild fibrosis (F1-2)(A)治疗前治疗前A1肝细胞肿胀, 有些气球样变, 多处亚小叶坏死, 形成广范围的桥接坏死(G4)。A2广范围的纤维塌陷, 将腺泡内分割成许多小团块(S4)。(B)治疗治疗后后B1腺泡内炎症轻微, 汇管区轻度淋巴细胞浸润和界面性炎(G2)。B2汇管区纤维化, 连接成桥, 有些肝窦纤维化(S3
9、)。Knodell Knodell 和和Ishak Ishak 两种评分较复杂可用两种评分较复杂可用以研究，其重复性较差。以研究，其重复性较差。肝活组织检查AASLD 专家见解. Hepatology. 2009;49(3):1017-1044.)三种主要的肝脏活检评分系统三种主要的肝脏活检评分系统Knodell et al Hepatology 1981;1:431-35Bedossa et al Hepatology 1996;24:289-93Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9评分系统评分系统分期的最大分值分期的最大分值分级的最大分值分级的最大分值HA
10、I（Knodell）METAVIR修订的修订的HAI （Ishak）44618318HAI 组织学活动性指数组织学活动性指数Knodell HAI 炎症炎症评分评分0 = 无炎症1-4 = 微小炎症5-8 = 轻度炎症9-12 = 中度炎症13-18 = 显著炎症门周和桥接坏死(scores from 0 to 10) .小叶内退行性变和灶性坏死(scores from 0 to 4) 门脉炎症(scores from 0 to 4) 修订的修订的HAI (Ishak) 纤维化评分纤维化评分 Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9结构变化结构变化分值分值无纤维化
11、无纤维化0某些区域有纤维化扩展，有或无短的纤维隔某些区域有纤维化扩展，有或无短的纤维隔1多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔多数汇管区纤维扩展，有或无短的纤维隔2多数汇管区（多数汇管区（P-P ）桥样纤维化扩展）桥样纤维化扩展3汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区明显的桥样纤维化扩展汇管区至汇管区汇管区至汇管区(p-p ) 及汇管区至及汇管区至小叶中央小叶中央(p-c )4明显的桥样纤维化（明显的桥样纤维化（P-P 和和/或或P-C ），偶见小结节（不完全性肝），偶见小结节（不完全性肝硬化）硬化）5可能或肯定的肝硬化可能或肯定的肝硬化6CirrhosisCirrhosisNormalNormalN
12、odules surrounded by Nodules surrounded by fibrous tissuefibrous tissue拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率及降低肝癌发生率YF Liaw, JJY Sung, WC Chow, K Shue, O Keene, G Farrell CALM 研究小组研究小组.* 覆盖台湾覆盖台湾, 香港香港, 中国大陆中国大陆, 新加坡新加坡, 泰国泰国, 马来西亚马来西亚, 澳大利亚澳大利亚, 新西兰新西兰, 菲菲律宾等律宾等41个地区个地区Child-Pugh 评分评分评估内
13、容评估内容评分评分123脑病脑病*无无1-2 级级3-4 级级腹水腹水无无轻中度轻中度难治性难治性白蛋白白蛋白35g/L28 - 35g/L28g/L凝血酶原时间凝血酶原时间在参考值范围内在参考值范围内延长延长 2 sec胆红素胆红素2mg/dL(3mg/dL(50m mmol/L)延长延长2 secBaseline Ishak Fibrosis Scores里程碑式的前瞻性研究：里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展可延缓肝硬化进展3 3年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅7.8%(34/436)7.8%(34/436)出现疾病进展出现
14、疾病进展出现疾病进展出现疾病进展* *，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则17.7%(38/215)(17.7%(38/215)(P P=0.001)=0.001)出出出出现疾病进展现疾病进展现疾病进展现疾病进展* *，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展* *的风险概率降低了的风险概率降低了的风险概率降低了的风险概率降低了5555 Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. Liaw YF, Leung N, Guan R et al
15、. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%17.7%7.8%7.8%* *疾病进展：疾病进展：疾病进展：疾病进展：Child-PughChild-Pugh评分增加评分增加评分增加评分增加 2 2分，分，分，分，BSPBSP，肾功能不全，肾功能不全，肾功能不全，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂胃或食管静脉曲张破
16、裂胃或食管静脉曲张破裂胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验试验3年数据证实：年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率贺普丁显著降低肝癌发生率3 3年贺普丁组年贺普丁组年贺普丁组年贺普丁组3.9%(17/436)3.9%(17/436)发生发生发生发生HCCHCC，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则7.4%(16/215)(7.4%(16/215)(P P=0.047) =0.047) 发生发生发生发生HCCHCC，使，使，使，使HCCHCC发生风险
17、概率降低了发生风险概率降低了发生风险概率降低了发生风险概率降低了5151Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.7.4%7.4%3.9%3.
18、9%4006试验随访试验随访10年数据证实：年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善，贺普丁长期治疗组织学明显改善，贺普丁长期治疗组织学明显改善，贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线 (n=16)随访末随访末 (n=16)P 值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak 纤维化评分5.30.73.62.20.011谢青等. 拉米夫定在重度肝纤
19、维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究. 20103例患者纤维化完全逆转（治疗前）例患者纤维化完全逆转（治疗前）HE染色染色网状网状纤维染色纤维染色图图a和和b（HE染色）：染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。图图c和和d（网状纤维染色）：（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。箭头表示炎症细箭头表示炎症细胞浸润，重度界胞浸润，重度界面性肝炎面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成箭头表示假小叶形成谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙
20、肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究. 2010Dienstag et al, Gastroenterology 2003;124:105Dienstag et al, Gastroenterology 2003;124:105贺普丁贺普丁长期治疗能改善长期治疗能改善肝脏的组织学肝脏的组织学3例患者纤维化完全逆转（随访末）例患者纤维化完全逆转（随访末）HE染色染色网状纤维染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维
21、化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究. 201010年随访数据证实：年随访数据证实： 贺普丁长期治疗疗效出色贺普丁长期治疗疗效出色随访随访10年年(n=27)HBsAg消失3/27, 11%HBsAg血清转换2/27, 7%HBV DNA均小于103copies/mlHBeAg阳性者（阳性者（n=23）HBeAg消失19/23, 83%HBeAg血清转换9/23, 39%谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究. 2010发生耐药后的挽救治疗患者发生耐药后的挽救治疗患者依然获得很好的临床益处依然获得很
22、好的临床益处27例患者中，共有例患者中，共有11例（例（40.7%）发生病毒学突破或）发生病毒学突破或检测到检测到LAM相关变异相关变异5例加用例加用ADV；5例换用例换用ADV；1例换用例换用ETV与无变异患者相比，临床转归无显著差异与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（无变异组（n=16）有病毒学突破或变异组有病毒学突破或变异组（n=11）P值值HBsAg阴转阴转3, 19%00.247HBeAg血清学转换血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBV DNA检测不到检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善肝脏组织学改善#8/9,89%4/
23、7,57%0.261疾病进展疾病进展1/16, 6%4/11,36%0.125* 仅针对基线仅针对基线HBeAg阳性者；阳性者；# 仅针对接受仅针对接受2次肝组织学检查者次肝组织学检查者谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究. 20104006研究研究10年随访数据小结年随访数据小结u 4006 27例例10年随访研究数据证实年随访研究数据证实贺普丁长期治疗明显改善组织学贺普丁长期治疗明显改善组织学贺普丁长期治疗血清转换率高贺普丁长期治疗血清转换率高贺普丁贺普丁10年单药治疗的耐药
24、率为年单药治疗的耐药率为40左右，左右， 即使即使发生耐药，在挽救治疗后依然获得很好的临床转归发生耐药，在挽救治疗后依然获得很好的临床转归4006研究研究10年随访数据的启示年随访数据的启示u 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答u 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的u为设计进一步的干预策略（如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础4006 研究结果支持对肝硬化患者研究结果支持对肝硬化患者采取更加积极的抗病毒策略采取更加积极的抗病毒策略第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗第一阶段：
25、单药治疗 + + 耐药后换药耐药后换药耐药后换药耐药后换药第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗+ + 耐药后联合耐药后联合耐药后联合耐药后联合第三阶段：优化治疗第三阶段：优化治疗 或者初始联合治疗或者初始联合治疗ADV+LAMADV+LAM联合治疗联合治疗LAM-RLAM-R患者患者其继发耐药率优于换用单药治疗其继发耐药率优于换用单药治疗Lampertico et al . AASLD 2006 .ABSTRACTS 989.Colonno et al. AASLD 2006，ABSTRACTS 110.Colono EASL 2007. ABSTRACTS
26、 781.继发耐药发生率（%）43联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者病毒学应答率患者病毒学应答率（HBeAg HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年病毒学应答率年病毒学应答率年病毒学应答率年病毒学应答率 ）0 02020404060608080100100LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R基因耐药基因耐药基因耐药基因耐药20-30%LAM monoLAM monoRespon
27、ders to LAM+ADVResponders to LAM+ADV100%100% patients with HBV DNA% patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml 3.3 log cp/mlTreatment failureTreatment failure 67%Lampertico P Lampertico P et al.et al. (EASL 2006). (EASL 2006). J Hepatol J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S2006; 44 (Suppl): S3838. Abstract . Abstr
28、act 8585. . N = 124 N = 1240 0202040406060808010010019%5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 % N = N = 35350N =28N =28p0.001 p0.001 联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率患者失代偿发生率（HBeAg HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 ）Lampertico P Lampertico P et
29、 al.et al. (EASL 2006). (EASL 2006). J Hepatol J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S2006; 44 (Suppl): S3838. Abstract . Abstract 8585. .LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R基因耐药基因耐药基因耐药基因耐药LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药理想应答理想应答理想应答理想应答 10103 3 copy/copy/mlml HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者阳性患者阳性患者ALTALT
30、2ULN2ULN和和和和HBV DNA10HBV DNA10103 3copy/copy/mlml继续单药治疗继续单药治疗并进行耐药监测并进行耐药监测HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者阴性患者阴性患者HBV DNA10HBV DNA107 7拷贝拷贝拷贝拷贝/ /毫升毫升毫升毫升 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗1212周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答* * * 应答不理想的患者应首先排除依从性问题，应答不理想的患者应首先排除依从性问题，应答不理想的
31、患者应首先排除依从性问题，应答不理想的患者应首先排除依从性问题， 现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），3个以上的耐药位点突变则多需在治疗过程中加以选择阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志2008.5 P5-9联合治疗的理论依据联合治疗的理论依据初始预存基因耐药初始预存基因耐药时间时间 初始联合治疗是特殊类型的优化治疗初始联合治疗是特殊类型的优化治疗S202IV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生
32、株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株联合治疗联合治疗M204V野生株野生株野生株野生株野生株野生株V173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株选择耐药位点不同的药物，选择耐药位点不同的药物，共同作用，共同作用，监督到位！监督到位！肝硬化患者中，肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合治疗较初始联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显单药治疗效果更加明显Yang YD，APSAL 2010HBV DNA LAM耐药率耐药率 HBV DNA LAM耐药率耐药率 2年生存率
33、年生存率 转阴率转阴率 转阴率转阴率治疗治疗12月月 治疗治疗24月月患者比例（%）治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）初始联合治疗初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率阴转率H. Pan ,AASLD,2008,AbstractH. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288N=288联合治疗的时机选择联合治疗的时机选择因时因地因人因时因地因人Santantonio et al,
34、2002Santantonio et al, 2002积极主动积极主动积极主动积极主动PCRPCRhybridizationhybridizationALTALTHBV DNAHBV DNA病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药突破突破突破突破病毒学病毒学病毒学病毒学生化学生化学生化学生化学6 61212monthsmonthsALTALT耐药管理模式耐药管理模式耐药管理模式耐药管理模式优化治疗模式优化治疗模式优化治疗模式优化治疗模式初始联合模式初始联合模式初始联合模式初始联合模式被动处理被动处理被动处理被动处理国际指南对联合治疗的推荐国际指南对联合治疗的推荐
35、EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合联合阿德福韦酯或替诺福韦阿德福韦酯或替诺福韦阿德福韦酯或替诺福韦阿德福韦酯或替诺福韦AASLD, 2009失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯或阿德福韦酯或阿德福韦酯或阿德福韦酯, ,但推荐两者但推荐两者但推荐两者但推荐两者联合联合应用以减少耐药风应用以减少耐药风应
36、用以减少耐药风应用以减少耐药风险和快速抑制病毒险和快速抑制病毒险和快速抑制病毒险和快速抑制病毒European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):1-16European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):1-16LAM+ADV联合治疗安全性考虑联合治疗安全性考虑治疗方案治疗方案患者例数患者例数肝硬化肝硬化患者比例患者比例疗程疗程评价指标评价指标结果结果LAM+ADV 初始联合治疗vs
37、.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J Clin Hepatol Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267 2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD
38、 2008Abstract 217。 4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906检测基线肌酐清除率以选择适当的起始剂量间隔在整个疗程中进行监测，需要时调整剂量间隔已有肾脏损害或有肾损危险肝硬化患者已有肾脏损害或有肾损危险肝硬化患者联合治疗时联合治疗时ADVADV的推荐剂量的推荐剂量Hepsera US Prescribing Information计算出的肌酐清除率计算出的肌酐清除率 (mL/min) (mL/min)5050 20204949 10 101919 每每2424小时小时 10 mg 10 mg 每每4848小时小时10 10 mgmg每
39、每7272小时小时10 10 mgmg总总 结结CHBCHB肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗 联合治疗可以有效解决单药长期治疗耐药问题；联合治疗可以有效解决单药长期治疗耐药问题；相对于换药治疗，疗效更好，耐药更低相对于换药治疗，疗效更好，耐药更低LAM+ADVLAM+ADV联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿发生发生发生发生, , 快速持续抑制病毒快速持续抑制病毒快速持续抑制病毒快速持续抑制病毒, , 降低耐药的发生降低耐药的发生降低耐药的发生降低耐药的发生以拉米夫定为主的联合治疗，加以积极的干预策以拉米夫定为主的联合治疗，加以积极的干预策以拉米夫定为主的联合治疗，加以积极的干预策以拉米夫定为主的联合治疗，加以积极的干预策略即在略即在略即在略即在2424周应答不佳时联合或初始联合可能是此周应答不佳时联合或初始联合可能是此周应答不佳时联合或初始联合可能是此周应答不佳时联合或初始联合可能是此类患者人群的合适治疗方案类患者人群的合适治疗方案类患者人群的合适治疗方案类患者人群的合适治疗方案
