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1、 Akt：是是一种丝氨酸一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶，处于，处于PI3k/Akt信号信号转导通路的核心部位转导通路的核心部位。 肿瘤分子靶向药物：肿瘤分子靶向药物：利用特异性分子封闭或抑制与肿瘤利用特异性分子封闭或抑制与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，从而抑制肿瘤细胞发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。以期达到的生长、转移或诱导其凋亡。以期达到高效、低毒、特异性好高效、低毒、特异性好的治疗效果。的治疗效果。 PI3k/Akt 信号通路：信号通路：受体酪氨酸激酶信号转导通路受体酪氨酸激酶信号转导通路的下的下游途径，被认为是游途径，
2、被认为是肿瘤细胞存活的首要通路肿瘤细胞存活的首要通路。 Akt 活性或表达活性或表达在肝癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、滤在肝癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、滤泡状甲状腺癌、恶性黑色素瘤等泡状甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种人类肿瘤中均存在异常多种人类肿瘤中均存在异常。2研究背景研究背景研究背景研究背景AktPPPI3KPSer473AktPDK1Thr308PPDK2Cell cycle CyclinD1p27p21Apoptosis Caspase-9BadXIAPtranslation mTORp70S6K4E-BP1Transcription FKHRL1IKKsmetabolism GS
3、K3Growth factorAktPPAktPP细胞生长、增殖细胞生长、增殖转移、血管生成转移、血管生成热量限制耐受热量限制耐受耐药耐药凋亡、自噬性死亡凋亡、自噬性死亡肿瘤生成肿瘤生成 治疗抵抗治疗抵抗 lAkt：抗肿瘤药物开发的有效分子靶点：抗肿瘤药物开发的有效分子靶点3l天然产物：天然产物：药物和药物先导化合物的重要来源药物和药物先导化合物的重要来源l体外有抑制体外有抑制Hela细细胞增殖的作用胞增殖的作用l抑制小鼠皮肤癌的抑制小鼠皮肤癌的生成生成l对神经母细胞瘤细对神经母细胞瘤细胞胞IMR-32和和NB-39具具有诱导凋亡的作用有诱导凋亡的作用补骨脂（补骨脂（Psoralea cory
4、lifolia L.） ?异补骨脂查尔酮异补骨脂查尔酮(Isobavachalcone, IBC)研究背景研究背景41. IBC抑制肿瘤细胞的增殖抑制肿瘤细胞的增殖研究结果研究结果2. IBC靶向靶向Akt的综合虚拟筛选的综合虚拟筛选: IBC 能够结合于能够结合于Akt激激酶的酶的ATP结合口袋结合口袋3. IBC通过通过ATP-结合口袋结合口袋抑制体外重组抑制体外重组Akt的激酶的激酶活性活性54.2 IBC抑制抑制细胞内细胞内Akt的磷酸化的磷酸化研究结果研究结果4. IBC能够抑制能够抑制细胞内细胞内Akt的活性的活性4.1 IBC抑制抑制细胞内细胞内Akt激酶对底物的磷酸化激酶对底物
5、的磷酸化4.3 IBC抑制抑制细胞内细胞内Akt核转位核转位65. IBC对细胞中对细胞中Akt下游相关蛋白下游相关蛋白水平的影响水平的影响Fig 8. Effects of IBC on Akt downstream targets. Protein synthesisApoptosis研究结果研究结果Glucose metabolism76. IBC能够诱导能够诱导OVCAR-8和和PC3细胞的细胞的凋亡凋亡研究结果研究结果Fig 10. IBC caused apoptosis via caspase- and ROS-involved motochondrial pathway. 8结
6、论结论AktPPApoptosis metabolism translation 4E-BP1PMDM2Pp70S6KP mTORP GSK3PXIAPPp53IBCActive caspase-3PARPATPBadPAnti-proliferation 92. IBC对对Akt的抑制作用具有较高选择性的抑制作用具有较高选择性讨论讨论1. 计算机虚拟筛选计算机虚拟筛选：发现活性物质作用靶点的有效途径：发现活性物质作用靶点的有效途径IBCPI3k kinase assaymTORC2 kinase assayPKC kinase assayPKCFig 11. IBC did not inhi
7、bit PI3k catalytic activity in vitro.Fig 12. Effects of IBC on mTORC2 kinaseFig 13. Effects of IBC on PKC in vitro.10讨论讨论3. IBC的抗增殖作用具有一定选择性的抗增殖作用具有一定选择性Fig 14. IBC evoked more apoptosis in OVCAR-8 and PC3 cells than in A549 and MCF-7 cells.1112致谢致谢 衷心感谢浙江大学肿瘤与内分泌药理研究衷心感谢浙江大学肿瘤与内分泌药理研究室杨波教授、何俏军教授，以及其他各位老师室杨波教授、何俏军教授，以及其他各位老师和全体同学对本课题的支持和帮助！和全体同学对本课题的支持和帮助！Thank You! Thank You! 13
