血浆脂蛋白及其代谢

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1、血浆脂蛋白及其代谢血浆脂蛋白及其代谢PlasmaLipoproteinsandItsMetabolism前前言言 血脂：是血浆中的中性脂肪（甘油三酯血脂：是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂）的总称和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂）的总称n定义：定义： 脂蛋白：脂类难溶于水，正常血浆脂类脂蛋白：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。 动脉粥样硬化（atherosclerosis,atherosis,As）冠心病（coronary heart disease,CHD）危险因素危险因素A冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死脑血

2、栓、脑梗死脑血栓、脑梗死动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS) )概念概念AS1992199219921992年，心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年，心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年，心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年，心脑血管病死亡占世界人口死因构成的25%25%25%25%，居各种死因首位。居各种死因首位。居各种死因首位。居各种死因首位。1996199619961996年为年为年为年为29% 29% 29% 29% 1999199919991999年已达年已达年已达年已达33%33%33%33%。 在北京市，自在北京市，

3、自在北京市，自在北京市，自90909090年代以来，心脑血管病死亡在人年代以来，心脑血管病死亡在人年代以来，心脑血管病死亡在人年代以来，心脑血管病死亡在人口死因构成中一直占口死因构成中一直占口死因构成中一直占口死因构成中一直占50%50%50%50%左右。可以说，心脑血管病已左右。可以说，心脑血管病已左右。可以说，心脑血管病已左右。可以说，心脑血管病已成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉粥样硬化是怎么造成的呢？在众多内外因素中，最重粥样硬化是怎么造

4、成的呢？在众多内外因素中，最重粥样硬化是怎么造成的呢？在众多内外因素中，最重粥样硬化是怎么造成的呢？在众多内外因素中，最重要的是高血压（偷偷的凶手）、吸烟（微笑的凶手）、要的是高血压（偷偷的凶手）、吸烟（微笑的凶手）、要的是高血压（偷偷的凶手）、吸烟（微笑的凶手）、要的是高血压（偷偷的凶手）、吸烟（微笑的凶手）、糖尿病（甜蜜的凶手）和高血脂。由于血脂浓度是随糖尿病（甜蜜的凶手）和高血脂。由于血脂浓度是随糖尿病（甜蜜的凶手）和高血脂。由于血脂浓度是随糖尿病（甜蜜的凶手）和高血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升，平时没有感觉，几十年后才造成大病，年龄逐年上升，平时没有感觉，几十年后才造成大病，年龄逐

5、年上升，平时没有感觉，几十年后才造成大病，年龄逐年上升，平时没有感觉，几十年后才造成大病，出现冠心病或脑卒中，因此被称作出现冠心病或脑卒中，因此被称作出现冠心病或脑卒中，因此被称作出现冠心病或脑卒中，因此被称作“ “无声的凶手无声的凶手无声的凶手无声的凶手” ”。 第一节第一节 血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白(lipoprotein,LP)是血浆脂类的主要存在形式与运输形式一、分类一、分类(一一)超速离心法超速离心法(ultracentrifugationmethod)依据不同脂蛋白的密度差异，在离心时漂浮速率不同而进行分离。密度差异缘于脂蛋白分子中蛋白质和脂类的含量不同，蛋白质含量较高，脂类

6、含量较低者，密度较大，否则反之。标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介质中进行密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快密度大于1.063的脂蛋白(HDL)则向下沉降漂浮快慢以Sf值的大小来表示Sf(Svedbergfloatationrate)据此，血浆脂蛋白通常分成：(二二)电泳法电泳法(electrophoresismethod)依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。通常可分成：CM、-LP、pre-LP、-LP(对应于CM、LDL、VLDL、HDL)-LP：和球蛋白一起迁移-LP：和球蛋白一起迁移u超速离心法

7、：乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL脂蛋白（a）lipoprotein(a),Lp(a) 乳糜微粒、前-、和四条脂蛋白区带u电泳法(一)化学组成化学组成相同点：蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE)不同点：(1)蛋白质和脂类的含量不同依蛋白质含量多少：HDLLDLVLDLCM依脂类含量多少：CMV

8、LDLLDLHDL其中，各种脂类的含量又有差异(2)蛋白质(Apo)的种类及各种类含量不同(详后)二、脂蛋白的组成与结构二、脂蛋白的组成与结构(二)结构特征结构特征相同点：球形表层：极性分子亲水性Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用)核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性部分疏水性Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存不同点：因Apo含量差异，其在表层的覆盖程度不同迄今已发现的载脂蛋白近迄今已发现的载脂蛋白近20种，主要有种，主要有ApoA、B、C、E和和Apo（a）等类别，等类别，其中有些又可分成若干亚类，如：其中有些又可分成若干亚类，如： ApoA、 poB100、48 poC、 p

9、oE、4(三)几种脂蛋白的构成特点几种脂蛋白的构成特点1、CM含Apo种类较多(ApoA、B48、C等)分子最大(约500nm大小)脂类含量最多(约98%)，其中以TG为主蛋白质含量最少(约2%)2、VLDLApo中主要为ApoB100、C，还有ApoE含脂类85%90%，其中TG占55%(内源性TG)颗粒小于CM而比其它脂蛋白大3、LDLFC：占45%50%蛋白质：主要含ApoB100(占95%)，ApoE（少量）表层：Apo(占总Apo的85%)、PL，亲水部分突入周围水相中层：非极性脂类(TG、CE)，向内、外层插入，与非极性部分结合内层：Apo(约占总Apo的15%)、PLFC分布于三

10、层中4、HDL主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占1/2HDL2分类HDL3另有HDL1(HDLc)，仅出现于高胆固醇膳食后，非正常亚类5、脂蛋白脂蛋白(a)LP-(a)，Lipoprotein(a)1963年被发现。组成与结构类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。脂类：TG、PL、FC、CE组成蛋白质：ApoB100、Apo(a)(特色)结构：类似于LDL临床意义（1）血浆LP(a)是导致As的独立危险因子（2）因Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，在纤溶系统多个环节发挥作用。(四)脂蛋白的生理作用脂蛋白的生理作用1 1、乳糜微粒：主要含有外源性甘油三酯，是运、乳糜微粒：主要

11、含有外源性甘油三酯，是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆中的乳糜微粒空腹血浆中的乳糜微粒空腹1212小时后就被完全清除，小时后就被完全清除，不是动脉粥样硬化的主要危险因素，但容易诱发不是动脉粥样硬化的主要危险因素，但容易诱发胰腺炎。胰腺炎。2、极低密度脂蛋白（VLDL）： 是运输内源性甘油三酯的主要形式。正常人极低密度脂蛋白大部分代谢变成低密度脂蛋白。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少，且它们的颗粒相对较大，不易透过动脉内膜，因此，正常的极低密度脂蛋白没有致动脉粥样硬化作用，像乳糜微粒一样也不是冠心病的主要危险因素。极低密度脂蛋白代谢产

12、生的低密度脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用。3、低密度脂蛋白（LDL）： 是由极低密度脂蛋白转变而来，携带胆固醇进入周围组织（包括血管）。目前已经证实，低密度脂蛋白是所有血浆脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白。已经证明粥样斑块中的胆固醇来自血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），经过氧化后具有更强的致动脉粥样硬化作用。4、高密度脂蛋白(HDL)： 运载周围组织中的胆固醇到肝脏进行代谢，然后降解为游离胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出。动脉造影证明，高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。Apo

13、-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECEHDLApo-AIApo-AIICE第二节第二节载脂蛋白载脂蛋白(apolipoprotein,apoprotein,Apo或或apo)载脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白质成分。其种类较多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已对数种Apo进行了基因水平的分析。载脂蛋白至少有下列五方面的功能载脂蛋白至少有下列五方面的功能: :( (一一) )、与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中、与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中; ;( (二二) )、运转胆固醇和甘油三酯、

14、运转胆固醇和甘油三酯; ;( (三三) )、作为脂蛋白外壳的结构成份、作为脂蛋白外壳的结构成份, , 与脂蛋白外生物信与脂蛋白外生物信息相连联息相连联; ;( (四四) )、以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。、以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。载脂蛋白结合到受体上是细胞摄取脂蛋白的第一步。载脂蛋白结合到受体上是细胞摄取脂蛋白的第一步。 ( (五五) )、激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如、激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如, , 卵磷脂卵磷脂- -胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶( (licithinlicithin: : cholesterylcholestery

15、l acetyl acetyl transferasetransferase, LCAT), , LCAT), 该酶催化该酶催化HDLHDL中的游离胆中的游离胆固醇酯化为胆固醇酯固醇酯化为胆固醇酯; ; 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶, , 该酶可水解该酶可水解CMCM和和VLDLVLDL中的甘油三酯。中的甘油三酯。一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能 Apo种类多，一般可分成57类。 类-亚类亚亚类。 (一)ApoA族族主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV1、ApoA-I组成A族中含量最多；构成HDL的主要载脂蛋白。结构特点人ApoAI：单链，243个氨

16、基酸，28.3ku极性侧约2/3为-螺旋蛋白质结构疏水侧约1/3为无规卷曲极性氨基酸含量较多，富含双性(亲脂性、亲水性)螺旋结构含量在HDL2和HDL3中，其含量均超过60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在来源肝、小肠功能 (1)维持HDL结构的稳定与完整 Apo AI的C-末端肽段(224242a.a) 维持双性螺旋结构;其疏水性适于与 脂类结合(2) 激活LCAT，促进胆固醇酯化 起作用位置为肽段III(第116151a.a)(3) 作为HDL受体的配体，被HDL受体识别与结合2、ApoAII在HDL中的含量仅次于ApoAI，约占Apo总量的15%25%二条肽链，77个氨基酸，8.

17、7ku。在血浆中往往以二聚体形式存在。功能：(1)参与维持HDL结构(依靠其双性螺旋结构和与磷脂结合的肽段1231、5077)(2)肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白中TG和PL的水解来源：肝和小肠硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。(二)ApoB族族主要包括ApoB100和ApoB481、ApoB100来源：肝(主要)。分子量最大的载脂蛋白。单链糖蛋白，51ku，4536个氨基酸，其中含25个Cys残基。硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。富含Pro的疏水肽段ApoB100不在脂蛋白之间进行交换不在脂蛋白之间进行交换功能(1)构成L

18、DL(占其Apo的95%)(2)作为LDL受体的配体，识别与结合该受体 -螺旋区段 结构： -折叠区段2、ApoB48 来源：小肠 特点：分子量为ApoB100的48%，因而得名。生物半寿期短(血浆中，510min)，易分解 功能：构成CM(占其Apo总量的9%)，从而与运输外源性TG有关载载脂脂蛋白蛋白apoapo-B mRNA-B mRNA的修饰的修饰C脱氨变为U(三)ApoC族族分类：目前已发现I、II、III等3种亚型。分子量小于104u。均为单一肽链。其-螺旋结构易与磷脂结合。来源：主要为肝，小肠可少量合成功能：(1)构成各种脂蛋白，参与维系脂蛋白结构(2)作为酶的活化剂ApoCI激

19、活LCATApoCII激活LPL(四)ApoE来源：以肝为主；脑、肾、骨骼、肾上腺等组织特点：299个氨基酸残基，其中，Arg和Lys较多，故为碱性蛋白；分子量34.145ku。约62%区段为-螺旋结构，主要位于C-端区，可与脂类结合。主要分布于CM、VLDL及其残粒中。功能：(1)作为LDL受体的配体，同ApoB100一样，亦可被其识别和结合；(2)作为肝细胞CM残粒受体的配体；(强调强调)多态性显著，多态性显著，与个体血脂水平和As发生率相关。已发现E2、E3、E4三种异构体和6种不同表型。(五)Apo(a)分布：主要包含在血浆LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血浆中的一种脂蛋白，但人

20、群间浓度差异甚大，01000mg/L来源：肝特点：(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似蛋白质部分由Apo(a)和ApoB构成，二者之间以二硫键相连(2)Apo(a)的分子结构与纤溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似信号序列(疏水性)Kringle-4结构37个Kringle-5结构1个Kringle结构结构：位于多肽链中的一种“三套环形”结构，由几十个氨基酸残其组成。其中“三套”(即3个连接点)由二硫键连接。(3)由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构，故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合，从而阻止凝血块被溶解(4)Apo(a)参与构成的LP(a)

21、携带胆固醇到血管内膜沉积，从而促进动脉粥样硬化的形成。现在一般认为，血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。二二、载脂蛋白的基因结构及表型载脂蛋白的基因结构及表型几个基本概念基因型基因型（genotype）：生物体所具有的特异基因结构。表表(现现)型型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性多态性”(polymorphism或multimorphism)。多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。(一一

22、)载脂蛋白基因结构的共同特点载脂蛋白基因结构的共同特点1除ApoA、ApoB、Apo(a)外，其余已发现的载脂蛋白均含有内含子(intron)3个它们的相互位置大致相同，按生理功能不同分开外显子(exon)4个5非翻译区1翻译区信号肽2功能蛋白原肽3成熟肽3）2有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近，呈紧密连锁状态；如：ApoA、C、A基因同位于11号染色体长臂2区ApoE、C、C基因同位于19号染色体长臂3区而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上，不与其它载脂蛋白基因连锁。（二）几种载脂蛋白的基因结构特点（二）几种载脂蛋白的基因结构特点1ApoA基因全长1863bp，3个内含子，4个外

23、显子（最长者658bp）ApoA基因和ApoA、C基因连锁，位于11号染色体2ApoB位于2号染色体上。ApoB100基因全长43kb，含28个内含子和29个外显子，最长者达7572bp，最短者仅39bp。3ApoE基因位于19号染色体，含3个内含子，4个外显子ApoE的多态性较显著，已发现3种异构体：ApoE2、ApoE3、ApoE4纯合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/46种表型杂合子：E2/3、E2/4、E3/44ApoCApoC和ApoC基因长分别为3347bp和3133bp，基因位于19号染色体，各含4个外显子和3个内含子。5Apo(a)基因位于6号染色体，与纤溶酶原的基因位点

24、部分重叠；该二种基因有很多相似之处。纤溶酶原基因长525kb。含19个外显子和18个内含子。Apo(a)具有显著多态性。至少已发现26个等位基因，34种异构体。第三节第三节脂蛋白受体脂蛋白受体（LipoproteinReceptor）脂蛋白往往要与细胞膜上的特定受体结合才能进入细胞内代谢。这种特定的受体即为脂蛋白受体。脂蛋白受体的作用：参与和调节脂类和脂蛋白代谢；影响血浆脂类和脂蛋白水平脂蛋白受体有多种。如：LDL受体、清道夫受体、VLDL受体等，其中，对LDL受体研究得最多。一、一、LDL受体（受体（LDLreceptor）1974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在

25、。目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构（一）（一）LDL受体的结构受体的结构单链，836个氨基酸残基，分子量115ku。包含5个功能各异的区域。1配体结合结构域（1）特点：含292个氨基酸残基。值得注意的是7个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其中6个为Cys，两两以二硫键相连。重复序列2、3、6、7四处为结合LDL处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合LDL的能力。（2）功能：主要：识别与结合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE为LDL受体的配体（ligand）此外，亦能结合VLDL、VLDL残粒和-VLDL，该功能区段为重复系列5。注：-VLD

26、L为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于-LP的位置；在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远较VLDL少。2EGF前体结构域EGF：epidermalgrowthfactor,上皮细胞生长因子，表皮生长因子。400个a.a，包含5个重复序列该结构域与小鼠EGF前体有同源性，故名。功能：此肽段位于细胞膜外，起支撑作用3糖基结构域58个a.a，其中有18个Ser（或Thr）与糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O-连接糖链功能：此肽段紧靠细胞膜面，亦起支撑受体的作用4跨膜结构域22个a.a，其中疏水氨基酸残基较多，适于“跨膜”功

27、能：此肽段跨膜两侧，起“锚”的作用，有利于维系受体的稳定和受体的向外分泌5胞液结构域50个a.a，位于细胞膜的内侧；受体的C-末端埋藏于细胞液中。（二）（二）LDL受体的分布与性质受体的分布与性质1分布：广泛存在于成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“包被小窝”（coatedpit），由网格蛋白包被。受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。2性质(1)化学本质：糖蛋白(2)亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB

28、-E受体。但ApoB48不是其配体。(3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢(4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体(三三)LDL受体基因受体基因全长45kb,其中含18个外显子和17个内含子。(四四)LDL受体途径受体途径（LDLreceptorpathway）1概念：由LDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的过程。2基本步骤（以摄入LDL为例）血浆LDL+细胞膜上LDL受体LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝”、被小泡（coatedvesicles）

29、LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸CEFFA+FC（代谢、利用）TG甘油一酯+FFA 蛋白酶蛋白酶酸性酯酶酸性酯酶3调节机制主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是：（1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成；（2）激活ACAT（脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成CE，便于储存(3)下调LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入4生理意义LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内

30、胆固醇浓度的动态平衡。（五）肝细胞（五）肝细胞LDL受体的其它功能受体的其它功能1与肝脏清除VLDL残粒有关2与肝脏清除CM残粒有关LDL受体不能与CM结合（CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量ApoE被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触），但可与CM残粒结合，后者进入肝内被清除。二、二、VLDL受体受体（一）结构（一）结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。（二）分布与性质（二）分布与性质广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100多的脂蛋白LD

31、L的亲和力低。受体数量（水平）不受细胞内Ch浓度的负反馈调节。(三三)生理功能生理功能与VLDL及其残粒、-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。临床意义临床意义：（1）可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。因VLDL受体可介导含ch较多的-VLDL进入细胞内（但VLDL本身并不引起As）。（2）与肥胖形成有关，机制可能是因VLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内三、清道夫受体（三、清道夫受体（scavengerreceptor）现象：LDL受体缺陷LDL受体缺乏LDL摄入障碍但As斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE，从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨噬细

32、胞中的LDL为乙酰化或氧化乙酰化或氧化的LDL，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫受体清道夫受体（亦称乙酰化LDL受体，氧化修饰LDL受体）。注意注意 ：清道夫（：清道夫（HDL）与清道夫受体的区别与清道夫受体的区别（一）结构（一）结构糖蛋白，220ku。三聚体。二种亚基。与LDL受体相反，其N-末端在膜内侧，而C-末端在膜外侧，即所谓“内翻外”（inside-out）型。已知的、型均含6个结构域（从N-末端到C末端）。以型为例：N-端胞质域端胞质域可能与包涵素（Clathrin）结合。与摄取清道夫受体的配体有关跨膜域跨膜域（transmembrane）相当于该受体的“锚”，固定于细胞膜上。

33、由疏水性氨基酸残基组成。间隔域间隔域紧靠于细胞膜外侧的结构域。-螺旋卷曲螺旋域螺旋卷曲螺旋域（-hericalcoiled-coil）在右手螺旋的基础上相互缠绕成三股平行的索状结构（像麻花）胶原蛋白样域胶原蛋白样域类似于胶原蛋白那样的三联体螺旋C-端侧特异域端侧特异域富含Cys残基。二硫键所在区域结构牢固。位于细胞膜外侧。（清道夫受体富含半胱氨酸域，scavengerreceptorcystein-richdomainlike,SRCR）*SRCR：类似于三朵郁金香组成的“花苞”。型清道夫受体没有该区域，所在位置被6个氨基酸残基取代。（二）清道夫受体的配体（二）清道夫受体的配体配体谱较广，为多

34、阴离子类化合物1主要配体：修饰的修饰的LDL乙酰化乙酰化LDL、氧化氧化LDL（ox-LDL）等。这与As的发病机制有关。2其它配体（1）多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟苷酸（2）多糖，如硫酸右旋糖酐（3）某些磷脂，如丝氨酸磷脂（4）细菌脂多糖，如内毒素型受体不含SRCR域，但与修饰LDL的亲和力更高,可见受体与配体的结合点不在SRCR域。（三）清道夫受体的功能（三）清道夫受体的功能在体内的确切功能尚不清楚。ox-LDL具有强烈致As作用。巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化LDL和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。第四节 脂蛋白代谢相关酶和蛋白质一、一、LPL(lipoproteinlipa

35、se,脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶)（一）来源（一）来源脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成（非肝组织）。化学本质：糖蛋白，60ku，肝素可促进LPL释放。（二）功能（二）功能1（主要）水解水解CM、VLDL中的中的TGTG甘油一酯+FFATG水解产物作为能源物质,供组织细胞利用2分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺3促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换4促进CM残粒的摄取（三）活性的调节活性的调节ApoC为活化剂无活性有活性糖基化糖基化（四（四）LPL基因多态性基因多态性LPL基因长约35kb，含10个外显子和9个内含子，编码475个氨基酸残基组成的酶蛋白。LPL基因位点存

36、在多态性，其中内含子6和8中均含与高脂血症有关的特异限制性内切酶多态位点。二、肝脂（肪）二、肝脂（肪）酶酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三酯脂肪酶）(一一)来源来源：肝实质细胞糖蛋白，53ku（二）活性调节二）活性调节不需要Apoc作为活化剂激素可调节HL从肝窦状隙内皮细胞表面经肝素化后释放至血浆的能力：雄性激素(+)雌性激素、肾上腺素等()（三）功能（三）功能1主要（水解主要（水解）VLDL及其残粒及其残粒、-VLDL中的TG2调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HDL3HDL2，有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积3使肝内的V

37、LDL,LDL,再释放至血浆中三、三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶)(一一)来源与特性来源与特性由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，63ku。(二二)功能功能1.(主要主要)催化催化HDL中的中的FCCE，CE进入HDL核心储存。卵磷脂FC溶血卵磷脂CE2.参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。(三三)活性调节活性调节ApoAI为最重要的激活剂。其它激活剂有ApoAII等。四四、HMGCoA还原酶还原酶

38、(HMGCoAreductase)(一一)分布与特性分布与特性凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。(二二)功能功能该酶为胆固醇合成的限速酶。酮体乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA胆固醇细胞内的ch有两个来源：内源-细胞自身合成。若ch，HMGCoA还原酶活性(负反馈)。外源-从血浆中摄取。所以，若有药物能降低该酶活性，则从血中摄取的ch。有利于降低血浆ch水平。五、脂质转运蛋白u定义： 血浆中脂蛋白部分含有一种特殊的转运蛋白，能促进血浆各脂蛋白间胆固醇酯、甘油三酯和磷脂的单向或双向转运和交换，这类特殊转运蛋白称脂质转运蛋白（lipid trans

39、fer protein,LTP）。 u组成：胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein,CETP）磷脂转运蛋白（phospholipid transfer protein,PTP）甘油三酯转运蛋白（triglyceride transfer protein,TTP）胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦称为脂质转运蛋白(LTP)(一)来源与性质由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，74ku(二)功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向转运。胆固醇的逆向转运：肝外

40、肝(1)肝外组织细胞的FC结合至HDL上(2)在HDL中，FCCEHDL核心(储存)(3)CE转移至VLDL、LDL上(4)肝细胞通过相应受体摄取VLDL、LDL上述作用是由CETP、LCAT和HDL等协同完成的若缺乏CETP，则HDL中的CE不能运出，导致血浆HDL-c值得注意的是，研究表明，高活性CETP与As正相关。这可能因HDL-CE过多地转移、聚集在LDL和某些脂蛋白的残粒上，而后者的致As能力极强。事实上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自发形成As人、猴、兔等，CETP活性高，易发生AsLCAT激活激活ApoA-ApoA -抑制抑制LpLApo C-激活激活Apo C -

41、抑制抑制催化催化HDL中的中的CHCEVLDL中的中的TG水解水解CM中的中的TG第五节第五节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢外源性代谢途径：外源性代谢途径：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成小肠中合成CMCM及及CMCM代谢的过程代谢的过程 。内源性代谢途径：内源性代谢途径：指肝脏合成指肝脏合成VLDLVLDL，然后转变为然后转变为IDLIDL和和LDLLDL，并被肝脏或其它器官代谢的过程并被肝脏或其它器官代谢的过程 胆固醇的逆向转运：胆固醇的逆向转运：HDLHDL参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。 信号作用、被信号

42、作用、被LPL识别识别chylomicronparticle乳糜微粒乳糜微粒胆固醇胆固醇磷脂磷脂胆固醇酯胆固醇酯三酰甘油酯三酰甘油酯将脂从将脂从小小肠上皮细肠上皮细胞运到毛胞运到毛细血管中细血管中LPL水解三酰甘油一、一、CM代谢代谢CM：小肠上皮细胞合成小肠上皮细胞合成含含TG80%，密度最小，颗粒最大密度最小，颗粒最大(一一)新生新生CM的生成的生成此时此时的的CM含含AI、AII、AIV、B48等载脂蛋白等载脂蛋白(二二)新生新生CM成熟成熟CM特点是：特点是：Apo交换，即：交换，即：ApoAI从从CMHDLApoC、E从从HDLCM但但ApoB48保留在保留在CM中中(三三)(成熟成

43、熟)CMCM残粒残粒特点是：特点是：1、TG被被LPL水解水解(LPL由由ApoCII激活激活)，颗粒变小，密度增大颗粒变小，密度增大2.部分部分PL从从CMHDL(HDL3)(四四)肝脏摄取肝脏摄取CM残粒残粒由由LDL受体、受体、VLDL受体起作用受体起作用可见，可见，CM的功能主要是运输外源的功能主要是运输外源性性TG，其次其次是运输外源性是运输外源性Ch至肝至肝外源性外源性CM代谢代谢（+）加入肝加入肝Ch库库A-C-形成形成HDLCh二二、VLDL代谢代谢VLDL：在肝脏合成，也富含在肝脏合成，也富含TG(50%-70%)，以含，以含ApoB100为主要特点。所为主要特点。所含含Ch

44、来自于肝细胞自身合成和来自于肝细胞自身合成和CM残粒。残粒。VLDL合成后从肝合成后从肝血液血液VLDLIDL(中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白)LDLVLDL残粒残粒ApoCII激活激活LPL，LPL水解水解VLDL-TGApo交换交换(ApoE、C从从VLDLHDL)脂类交换脂类交换(PL、FC从从VLDLHDL，CE经经CETP从从HDLVLDL)VLDL残粒经残粒经VLDL受体识别和结合，摄入肝内进一受体识别和结合，摄入肝内进一步代谢步代谢内源性内源性VLDL的代谢的代谢HDLapoC磷酯磷酯Ch 三、三、LDL代谢代谢血浆血浆LDL的来源：的来源：(1)主要来源：血浆主要来源：血浆VLD

45、L降解而成降解而成(2)肝细胞合成后释放入血肝细胞合成后释放入血LDL富含富含Ch(45%-50%)，绝大部分为绝大部分为CE，它主要它主要来自于来自于HDL(需经需经CETP转运转运)主要代谢途径为主要代谢途径为LDL受体途径。受体途径。若发生若发生LDL受体缺陷受体缺陷(受体缺乏或减少、受体结构受体缺乏或减少、受体结构改变或受体与改变或受体与LDL的亲和力降低等的亲和力降低等)，可导致血浆，可导致血浆LDL，成为成为As发生的重要机制。发生的重要机制。LDL受体缺陷还可导致受体缺陷还可导致VLDL残粒大量转化成残粒大量转化成LDLLDL的的代谢代谢四、四、HDL代谢代谢HDL的来源：主要为

46、肝，其次为小肠的来源：主要为肝，其次为小肠(一一)新生新生HDL的生成的生成ApoAI、PL、Ch等参与；盘状；入血等参与；盘状；入血(二二)新生新生HDL成熟成熟HDL3ApoAI激活激活LCAT；FCCECE进入核心，使盘状进入核心，使盘状球状，生成球状，生成HDL3，密密度较大，颗粒较小度较大，颗粒较小(三三)HDL3HDL2,密度较小，颗粒较大密度较小，颗粒较大LCAT继续起作用，使更多继续起作用，使更多FCCE(四四)经肝细胞膜上的经肝细胞膜上的HDL受体摄取，受体摄取，HDL入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从外周组织细胞外周组织细胞肝的逆转运，加速组织细胞肝的逆转运，加速组织细胞内胆固醇的清除，从而使内胆固醇的清除，从而使HDL起抗起抗As的作用。的作用。HDL的抗的抗As作用也被大量流行病学资作用也被大量流行病学资料所证实。料所证实。HDL的代谢的代谢70%10%+肝上肝上RLCATCMVLDL代谢代谢