《胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识版郭艺芳课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识版郭艺芳课件（69页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、胆固醇吸收抑制剂临床应用胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（中国专家共识（20112011版）版）胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳主要内容主要内容降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议 冠心病发病因素冠心病发病因素l多因素所致的慢性进展性疾病l冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：家族史、性别、年龄可控制性：高胆固醇高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭
2、艺芳Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性胆固醇与冠心病的相关性血清胆固醇血清胆固醇 ( (mg/dl)mg/dl)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1% 1% 冠心病危险性减少冠心病危险性减少2%2%血清胆固醇血清胆固醇 ( (mg/dl)mg/dl)Framingham Framingham 研究研究 ( (n=5209)n=5209)多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验( (MRFIT) (n=361,662)MRFIT) (n=
3、361,662)每每10001000人中冠心病发病数人中冠心病发病数204205-234235-264265-294295总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1% 1% 冠心病危险性增加冠心病危险性增加2%2%1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 ( (死亡数死亡数/1000)/1000)1502002503005040302010胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳20092009年他汀荟萃分析明确年他汀荟萃分析明确降降LDL-CLDL-C在冠心病防治中的重要作用在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244LDL-CLDL-C每降低每降低1.0 mmo
4、l/L1.0 mmol/L 主要血管事件风险降低主要血管事件风险降低20%20% 主要冠脉事件风险降低主要冠脉事件风险降低23%23%胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳2010CTT:Effectsonmajorvasculareventsper10mmol/L2010CTT:Effectsonmajorvasculareventsper10mmol/LreductioninLDLcholesterol,bybaselineLDLcholesterolreductioninLDLcholesterol,bybaselineLDLcholesterolconcentrationon
5、thelessintensiveorcontrolregimenconcentrationonthelessintensiveorcontrolregimenInthesetrialsofmorevs.lessstatin,theRRper10mmol/LfurtherreductioninLDL-CdidnotdependonthebaselineLDL-Cconcentration,lwithsignificantreductionsof23%(99%CI636;p=00005)inparticipantswhohadLDLcholesterolof2025mmol/Lreducedfur
6、therlandof29%(99%CI248;p=0007)inthosewhohadLDLcholesterollowerthan20mmol/L(mean171mmol/L)reducedfurther.TheLancet.PublishedOnline November9,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危中国大部分高危/ /极高危患者未能达标极高危患者未能达标（采用（
7、采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL 70mg/dlLDL 100mg/dlLDL 130mg/dlLDL 18mg/dL18mg/dL的的% %胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳LDL-CLDL-C达标率低的原因达标率低的原因l重视程度不足，未积极合理的应用他汀l患者不能耐受他汀治疗l患者不能耐受较大剂量他汀治疗l应用较大剂量他汀后LDL-C仍不能达标胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳10204080LDL-CLDL-C降幅 (%)(%)mg mg 他汀-10-20-30+10 mg - 6% +
8、20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀类的他汀类的“6 6规则规则”胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-LDL-C C降幅降幅 % %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升
9、高转氨酶升高 ( (患者患者%)%)4 x他汀剂量加倍的风险他汀剂量加倍的风险/ /获益比获益比胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳主要内容主要内容降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议 胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Ph
10、iladelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22
11、862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.他汀类抑制合成肝外组织肝外组织饮食胆固醇饮食胆固醇肝脏合成肝脏合成* *排泄排泄1000 mg/1000 mg/天天300
12、300 mg/mg/天天700700 mg/mg/天天小肠小肠吸收吸收胆内胆固醇胆内胆固醇1000 1000 mg/mg/天天占占2/32/3占占1/31/3依折麦布抑制吸收肠道吸收的胆固醇有： 饮食摄入的 (1/3)， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)13AtheromaBloodLiverIntestineLDL LDL 及其他血浆脂蛋白与及其他血浆脂蛋白与肝脏和肠道的胆固醇池之间的相互联系肝脏和肠道的胆固醇池之间的相互联系CholesterolPool (Micelles)33%Dietary cholNPC1L1Bile AcidsFreeCholFecalsterolsChol
13、Acetyl CoARemnantreceptorsHepatic Apo B100Intestinal Apo B48AdaptedfromGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:13101312;ShepherdJ.Eur Heart J Suppl.2001;3(supplE):E2E5;DietschyJM,etal.J Lipid Res.1993;34:16371659;AlrefaiWA,GillRK.Pharm Res.2007;24(10):18031823;HuffMW,etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol.
14、2002;22:18841891;CohenDE,ArmstrongEJ.In: Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nded.Philadelphia,PA:Lippincott,Williams&Wilkins;2007:417438;WilsonMD,RudelLL.J Lipid Res.1994;35:943955;HuiDY,HowlesPN.Semin Cell Dev Biol.2005;16:183192;GoldsteinJL,BrownMS.J Biol Chem
15、.1974;249(16):51535162;KesaniemiYA,etal.J Clin Invest.1983;71:950959;BrownMD,etal.J Lipid Res.2004;45:11551161;BrownMS,GoldsteinJL.Proc Natl Acad Sci USA.1974;71(3):788792;RudlingMJ,etal.Proc Natl Acad Sci USA.1990;87:34693473;NationalCholesterolEducationProgram.Circulation.2002;106:31433421;Nationa
16、lCholesterolEducationProgram.Circulation.2002;106:31433421.LDLR67% BiliarycholCholesterol PoolCMRCMVLDLlDLLDLPeripheral Tissues胆固醇的生物合成与肠道吸收-代偿平衡抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收LDL-CLDL-C2020%合成合成吸收吸收(依折麦布依折麦布)增加胆固醇合成增加胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成(他汀他汀)合成合成吸收吸收LDL-CLDL-C2020-60-60%增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳- 54 %
17、*p 0.001EzetimibePlaceboCholesterolIntestinalAbsorption(%)依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响49.8%22.7%+ 89 % *p 0.001CholesterolSynthesis(mg/L)9311763- 22.3 % *p 0.001ChangeinLDL-C(%)+ 1,9%- 20.4%* vs placeboSudhop et al. Circulation 2002;106:1943-8男性，18例， LDL-C 130 -180 mg/l胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳阿托伐他汀降低胆固醇合成并
18、增加胆固醇吸收% ChangeAtv20mgAtv80mg-69%-76%+48%+71%P0.05P0.05P0.05P0.05胆固醇合成胆固醇合成(7-烯胆甾醇烯胆甾醇)胆固醇吸收胆固醇吸收(菜油甾醇菜油甾醇)7-烯胆甾醇烯胆甾醇/菜油甾醇菜油甾醇- 79% - 86%Lamon Fava et al J Lipid Res 2007; 48: 1746-53胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳n依折麦布分布在小肠刷状缘并在依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（此抑制胆固醇吸收（NPC1L1NPC1L1）n依折麦布可使肠内胆固醇吸收减依折麦布可使肠内胆固醇吸收减少少54
19、%54%n导致导致: :n减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送n减少肝脏胆固醇储存，并增加血减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除液内的胆固醇清除n不影响胆酸、不影响胆酸、TGTG和脂溶性维生素的吸和脂溶性维生素的吸收收照片提供者照片提供者Harry R. Davis, PhD. . 同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理依折麦布：独特作用机制依折麦布：独特作用机制主要内容主要内容n降胆固醇治疗的价值和现
20、有治疗药物的不足n胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 n依折麦布单独用于降胆固醇治疗n依折麦布与他汀类药物联合应用 n依折麦布与贝特类药物联合应用n依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 n临床应用建议 单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗依折麦布强效安全依折麦布强效安全本研究共入选本研究共入选892892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434434例，女性例，女性458458例，年龄例，年龄18-8518-85岁。岁。其基线其基线LDL-CLDL-C水平为水平为130-250 mg/dL130-250 mg/dL，甘油三酯，甘油三酯350 mg/dL
21、350 mg/dL。受试者按照受试者按照3:13:1比例随机分组，分别接受依折麦布（比例随机分组，分别接受依折麦布（10 mg/d10 mg/d）与安慰剂治疗，共观察）与安慰剂治疗，共观察1212周。周。 LDL CholesterolHDL CholesterolTriglycerides+0.4-16.9*+5.7-5.7*+1.3*-1.6Placebo(n=226)Ezetimibe 10mg(n=666)Mean % Change From BaselineTABLE 3 Number(%) of Patients Reporting the MostCommon* Treatmen
22、t-emergent Adverse EventsAdverse EventPlacebo(n=226)Ezetimibe(n=666)Upper respiratory infectionHeadacheBack painMusculoskeletal painArthralgia25(11%) 57(9%)18(8%) 53(8%)11(5%) 33(5%)9(4%) 31(5%)12(5%) 28(4%)*Incidence 4%.Dujovne CA, et al. Am J Cardiol 2002;90:10921097依折麦布单药治疗的作用依折麦布单药治疗的作用n依折麦布是一种有
23、效的降胆固醇药物n除显著降低LDL-C和总胆固醇外，此药还对HDL-C、甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。n依折麦布具有良好的安全性和耐受性，为其广泛临床应用提供了重要保障。主要内容主要内容n降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足n胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 n依折麦布单独用于降胆固醇治疗n依折麦布与他汀类药物联合应用 n依折麦布与贝特类药物联合应用n依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 n临床应用建议 PearsonTA,etal.MayoClinProc,2005,80:587595.联合治疗联合治疗 ( (依折麦布依折麦布 + + 他汀他汀) (n=2020) (
24、n=2020)他汀他汀 + + 安慰剂安慰剂 (n=1010)(n=1010) 0天 6周2:1 2:1 随机化随机化(N=3030)(N=3030)稳定剂量的他汀稳定剂量的他汀Ezetimibe Add-On to Statin Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trialfor Effectiveness (EASE) Trial随机随机, ,、安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗、安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗高胆固醇血症（根据高胆固醇血症（根据NCEP ATP IIINCEP ATP III危险
25、分层）的临床研究危险分层）的临床研究LDL-C: 总体变化及按照总体变化及按照NCEPNCEP冠心病危险分层的变化冠心病危险分层的变化LS=leastsquaresp0.001forallbetween-treatmentdifferencesPearsonTA,etal.MayoClinProc,2005,80:587595.从基线的从基线的LDL-C LDL-C 变化变化05101520302525.82.725.11.123.84.125.75.8他汀安慰剂他汀安慰剂依折麦布他汀依折麦布他汀所有病人所有病人冠心病和冠心病和冠心病等危症冠心病等危症无冠心病无冠心病但有但有 2 危险因素危险
26、因素无冠心病无冠心病但有但有 2 2 危险因素危险因素(n=763)(n=1496)(n=968)(n=1940)(n=164)(n=354)(n=41)(n=90)帮助更多患者达标帮助更多患者达标根据根据NCEP ATP IIINCEP ATP III危险分层的达标危险分层的达标病人达标病人达标所有所有病人病人冠心病或冠心病或冠心病等危症冠心病等危症*患者在基线时未达标各治疗组之间的差异具统计学意义，p0.001 Pearson TA, et al. Mayo Clin Proc, 2005,80:587595.他汀安慰剂他汀安慰剂依折麦布依折麦布 他汀他汀10040800602071.02
27、0.669.517.375.132.290.752.4(n=1584)(n=783)(n=1276)(n=641)(n=265)(n=121)(n=43)(n=21)非非CHD CHD 但有但有 2 2 危险因素危险因素非非CHD CHD 但有但有 2 2 危险因素危险因素其它生化参数的变化其它生化参数的变化 *除 CRP外，表示中位百分比变化*与辛伐他汀 1080mg相比， p0.001 从基线到从基线到1212周的平均周的平均* * 变化变化% %204060029%42%*9%33%*载脂蛋白载脂蛋白 B BCRPCRP34%49%*非非HDL-CHDL-C依折麦布/辛伐他汀 10/10
28、10/80 mg 汇总剂量辛伐他汀 1080 mg 汇总剂量(n=340)(n=328)(n=353)(n=345)(n=209)(n=204)依折麦布联合辛伐他汀依折麦布联合辛伐他汀长期应用安全性好长期应用安全性好观察了依折麦布观察了依折麦布( (10 mg/d) )与辛伐他汀与辛伐他汀( (80 mg/d)联合应用的安全性与有效性。联合应用的安全性与有效性。共纳入共纳入433433例原发性高胆固醇血症患者，在辛伐他汀治疗基础上按照例原发性高胆固醇血症患者，在辛伐他汀治疗基础上按照4:1比例随机分比例随机分配至依折麦布治疗组（配至依折麦布治疗组（355例）或安慰剂组（例）或安慰剂组（78例）
29、，随访例），随访54周。周。依折麦布组患者依折麦布组患者LDL-C降低降低24%，安慰剂组升高安慰剂组升高3%(P0.001)。MasanaLetal.Clin.Ther,2005,27:174184.依折麦布与他汀联合应用依折麦布与他汀联合应用与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低总胆固醇与LDL-C水平；接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的疗效；联合应用二类药物可对甘油三酯、HDL-C、apo-B、C反应蛋白发挥有益影响；联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。 主要内容主要内容降胆固醇治疗
30、的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议 （混合性血脂异常患者）（混合性血脂异常患者）依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平FarnierM,etal.EurHeartJ,2005,26:897-905采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计，采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计，共入选共入选625625例混合性血脂异常且无冠心病史的患者，例混合性血脂异常且无冠心病史的患者
31、，将其按照将其按照1:3:3:31:3:3:3的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布(10 mg/d)(10 mg/d)组、非诺贝特组、非诺贝特(160 (160 mg/d)mg/d)组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组，组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组，治疗期限为治疗期限为1212周。周。 依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布与贝特类药物联合应用对于混合性血脂异常，他汀仍应被视为基本治疗药物，首要对于混合性血脂异常，他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低治疗目标仍是降低LDL-C严重高甘油三酯血症的患者，则应将降低甘油三酯水平作为严重高甘油三酯血症的患者，
32、则应将降低甘油三酯水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物 联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低甘油三酯联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低甘油三酯与与LDL-C水平，而不增加不良反应危险性水平，而不增加不良反应危险性 主要内容主要内容降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议 ENHANCE研究研究辛伐他汀单用或与依折麦布联
33、用治疗家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志(NEJM)2008;358;1431-1443研究假设研究假设依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面较辛伐他汀单用更有效Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43ENHANCE 研究设计研究设计363 363 例患者例患者辛伐他汀辛伐他汀 80 mg + + 安慰剂安慰剂随随机机024月月36912151821随机前阶段随机前阶段FH:LDL-C 210 mg/dL 筛选筛选/ / 贝特类洗脱期贝特类洗脱期安慰剂导入安慰剂导入/ / 药物洗脱药物洗脱期期周周-6-10 to -7357 357
34、 例患者例患者 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg + + 依折麦布依折麦布 10 mg IMT评估估1180 pts两组患者血脂参数的变化两组患者血脂参数的变化自基线变化率自基线变化率Simvastatin 80EZE/simva 10/80P valueTotal Cholesterol-31.90.8-45.30.80.01LDL-cholesterol-39.10.9-55.60.90.01Triglycerides (median)-23.2-29.80.01HDL-cholesterol7.80.910.21.00.05Apo B-33.10.9-46.70.90.01Apo A16.9
35、0.86.30.80.56Baseline 24 months (mg/L) (mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)ENHANCE: 对对 hs-CRP 的疗效的疗效SimvaEze-SimvaMedian percent change from Baselinep 40 岁岁SBP130, LDL100常规治疗目标常规治疗目标LDL-C 100; SBP 130non-HDL-C 130N=247强化治疗目标强化治疗目标 LDL-C 70; SBP 115non-HDL-C 100,
36、 N=252(依折麦布依折麦布69，无依折麦布，无依折麦布154 ) 治疗前、治疗后治疗前、治疗后18个月、个月、3年年监测颈动脉和心脏超声参数监测颈动脉和心脏超声参数 主要终点：治疗前后主要终点：治疗前后CIMT的变化的变化SANDS: IMT的变化的变化意向治疗意向治疗 (ITT)分析分析 (N = 499)：36个月时，强化治疗组的个月时，强化治疗组的IMT显著降低，与标准治疗显著降低，与标准治疗组相比，进展得更缓慢组相比，进展得更缓慢（P .001）敏感性分析敏感性分析 (N = 129)：参与者在干预治疗最后参与者在干预治疗最后12个月期间维持个月期间维持LDL-C 1.8 mmol
37、/L，与标准治疗组相比，与标准治疗组相比，IMT下降得更多。下降得更多。 (P .001)mm强化治疗显著减小强化治疗显著减小cIMTSANDS研究研究0.039-0.025-0.012-0.045-0.04-0.035-0.03-0.025-0.02-0.015-0.01-0.0050标准治疗标准治疗E强化治疗强化治疗E强化治疗强化治疗CIMT变化变化(mm)*P0.001,与标准治疗相比与标准治疗相比FlegJLetal.J Am Coll Cardiol 2008;availableat:http:/content.onlinejacc.org.SANDS 和替代终点和替代终点相比标准治
38、疗亚组，两个强化治疗亚组在相比标准治疗亚组，两个强化治疗亚组在36个月时的个月时的LDL-C/非非HDL-C 显著降低：显著降低： 脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类疗比他汀类+ +依折麦布）依折麦布）依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对cIMT的有益的有益疗效实质上是一样的，因为疗效实质上是一样的，因为LDL-C和非和非HDL-C变化相似。变化相似。Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.SEAS研究研究辛伐他汀强效
39、降脂治疗主动脉瓣狭窄新英格兰医学杂志(NEJM)2008研究设计研究设计随机随机随机随机双盲双盲双盲双盲安慰剂对照安慰剂对照安慰剂对照安慰剂对照多中心多中心多中心多中心4 4 周安慰剂周安慰剂周安慰剂周安慰剂/ / / /饮食导入期饮食导入期饮食导入期饮食导入期辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 40 mg 40 mg + + + + 依折麦布依折麦布依折麦布依折麦布 10 mg 10 mg 或安慰剂或安慰剂或安慰剂或安慰剂中位疗程中位疗程中位疗程中位疗程: : : : 4.5 4.5 年年年年 ( ( ( (至少随访至少随访至少随访至少随访 4 4 年年年年) ) ) )主要终点主要终点主要心
40、血管事件主要心血管事件主要心血管事件主要心血管事件: : : : 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡 主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术 (AVR)(AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCIPCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中非出血性卒中非出血性卒中非出血性卒中次要复合终点次要复合终点主动脉瓣事件主
41、动脉瓣事件主动脉瓣事件主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡缺血性心血管事件缺血性心血管事件缺血性心血管事件缺血性心血管事件 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCI PCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中非出血性卒中非出血
42、性卒中非出血性卒中治疗随访期间治疗随访期间LDL-胆固醇的变化胆固醇的变化意向治疗人群意向治疗人群00.511.522.533.544.555.5年年0255075100125150均值均值 (mg/dL) 标准差标准差依折麦布依折麦布/ /辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂主要终点主要终点意向治疗人群意向治疗人群012345研究年数研究年数01020304050至少出现至少出现1 1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/ /辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo. at Risk比值比比值比: : 0.96,
43、 p=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 次要终点次要终点: 缺血性心血管事件缺血性心血管事件 PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo. at risk917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的患者百分比意向治意向治疗人群人群研究年数研究年数比值比比值比: 0.78, p=0.024依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂0123450102030SEAS研究结论研究结论辛伐他汀辛伐他汀/ /依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少研究设依折麦布联合治疗主动
44、脉瓣狭窄并不能减少研究设置的首要复合终点事件发生率。置的首要复合终点事件发生率。这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。动脉瓣狭窄相关的事件。SALTIRESALTIRE与与ASTRONOMERASTRONOMER均显示应用他汀不能延缓均显示应用他汀不能延缓ASAS病情病情发展发展ASAS病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程现有研究所提供的信息现有研究所提供的信息依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独或与他汀联合应用可显著降低总胆固醇与LDL-C水平依折麦布单用或与
45、他汀联用均具有良好的安全性和耐受性在有效降胆固醇的同时，依折麦布可能有助于降低心血管事件危险性，但现有证据仍不够充分为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化临床试验SHARP研究研究 研究全称：研究全称：SHARP：心脏和肾脏保护研究心脏和肾脏保护研究（Study of Heart And Renal Protection）研究药物：研究药物：依折麦布 10mg/天 + 辛伐他汀 20mg/天 vs.安慰剂研究人群：研究人群：预计纳入9,000 例慢性肾脏疾病患者主要终点：主要终点：降低LDL-C对慢性肾
46、脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响研究疗程：研究疗程：随访4年预期结果：预期结果：2010年发表SHARP：入组标准：入组标准l有慢性肾病病史有慢性肾病病史 - 非透析治疗：肌酐升高见以下非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况种情况 男性：男性：1.7 mg/dL (150 mol/L) 女性：女性：1.5 mg/dL (130 mol/L) - 透析治疗：血液透析或腹膜透析透析治疗：血液透析或腹膜透析 l年龄年龄40岁岁l无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史l不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应症或禁忌症症或禁
47、忌症胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP：降：降LDL-C的评价的评价中位随访4.9年随机分组随机分组（9438）随机分组随机分组（886）依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀（4193)辛伐他汀辛伐他汀（1054)安慰剂安慰剂（4191）未再次随机分组未再次随机分组（168）依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀（4650)安慰剂安慰剂（4620）胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP：基线特征：基线特征特征特征均值（均值（SD）或）或%年龄62（12）男性63%收缩期血压（mmHg）139(22)舒张期血压（mmHg）79(13)体重指数27(6)吸烟者
48、13%血管疾病15%糖尿病23%非透析患者非透析患者(n=6247)eGFR（ml/min/1.73m2）27(13)蛋白尿80%胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP：基础文献和数据分析计划：基础文献和数据分析计划l辛伐他汀20mg单药治疗1年的LDL降幅为30mg/dL，而依折麦布/辛伐他汀10/20mg为43mg/dLl证实了依折麦布联合辛伐他汀的安全性在主要结果解盲之前，数据分析的修订计划已作为附录发表心肾保护研究（心肾保护研究（SHARP）：随机临床研究以评估）：随机临床研究以评估9,438名名慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆固醇的效果慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆
49、固醇的效果SHARP协作组AmHeartJ2010;0:1-10.e10胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP：研究中期的依从性和：研究中期的依从性和LDL-C降幅降幅依折麦布/辛伐他汀安慰剂依从性66%64%非研究他汀类药物5%8%任何降脂治疗71%8%2/3依从性32mg/dL的LDL-C降幅，2/3的依从性，等同于50mg/dL，100%的依从性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP：主要终点：主要终点关键终点关键终点主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗 死，非出死，非出血性卒中，或任何血运重建术）血性卒
50、中，或任何血运重建术）次要次要终点终点主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）脑卒中，或任何血运重建术）主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要肾脏主要肾脏终点终点 终末期肾脏疾病（透析或移植）终末期肾脏疾病（透析或移植）胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳012345随访年数0510152025事件发生率（%）风险比风险比 0.83 (0.74 0.94) Logrank 2P=0.0022 安慰剂依折麦布/辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件：主要动脉粥样硬化事件胆固醇吸收抑制剂临床
51、应用中国专家共识（版）郭艺芳0%5%10%15%20%25%30%他汀 vs 对照组(21 项试验)他汀不同剂量比较(5 项试验)SHARP32 mg/dL020401030SHARP风险降低17% CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events动脉粥样硬化事件发生率的降低比例（98%置信区间）治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL）胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（版）郭艺芳SHARP研究的提示意义研究的提示意义依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的安全性和耐受性胆固醇理论再一次被验证：LDL-C的下降带来心血管事件风险的降低进一步认识胆固醇吸收抑
52、制剂的临床应用价值，为血脂异常及动脉粥样硬化的防治提供了新证据IMPROVE-IT试验试验研究全称：研究全称：进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研究（IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial）研究药物：研究药物：依折麦布 10mg/天 + 辛伐他汀 40mg/天 vs.辛伐他汀 40mg/天研究人群：研究人群：大约18,000例急性冠脉综合征患者主要终点：主要终点：主要终点为心血管死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次入院以及血运重建的复合终点。研究疗程：研究疗程：至少随访2年预期结果：预期结果
53、：2012年发表主要内容主要内容降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议 1)高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；应用依折麦布；2)不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；3)严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦
54、布与中小剂量他汀治疗；严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗；4)以以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；布；5)慢性肾脏疾病可联合应用依折麦布与中小剂量他汀改善心血管病预后；慢性肾脏疾病可联合应用依折麦布与中小剂量他汀改善心血管病预后；6)单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防。单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防。 依折麦布临床应用专家共识建议依折麦布临床应用专家共识建议用法与用量用法与用量 依折麦布的推荐用药剂量为10mg/d；可
55、在每日任意时间服用，食物不影响其疗效；老年患者一般无需调整剂量；根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用；研究显示，与10mg/d的剂量相比，服用依折麦布5mg/d时即可发挥大部分降胆固醇疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。 不良反应与注意事项不良反应与注意事项 依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。 谢谢 谢谢！
