灭菌制剂与无菌制剂

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1、 第四章第四章 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂 苏金柱苏金柱 王帅王帅 刘青英刘青英 马楠马楠 第一节 概述一、基本概念 灭菌制剂（Sterilized Preparation ） ：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂（Sterile Preparation ） ：在无菌环境中采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌和无菌制灭菌和无菌制剂剂注射用制剂注射用制剂眼用制剂眼用制剂植入型制剂植入型制剂创伤用制剂创伤用制剂手术用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂

2、、凝胶剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂、软膏、溃疡、烧伤及外伤用溶剂、软膏、气雾剂等气雾剂等止血海棉、骨蜡止血海棉、骨蜡二、灭菌和无菌制剂的类型v直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂等的一类制剂三、灭菌和无菌制剂的质量要求除应符合制剂的一般要求外，还必须符合：无菌 成品中不应含有任何活的微生物；无热原 制剂内不应含热原，特别是用大体积的，供静脉或脊椎腔注射以及一次用量超过5ml的注射剂；可见异物及不溶性微粒 应符合药典的要求；安全性 应具良好生物相容性，对组织基本无刺激性，一些非水溶剂和附加剂必须经动物实验证实无刺

3、激性和毒性，以确保安全；渗透压 注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近；大容量还有等张要求。pH 一般控制在pH 4-9稳定性 物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效；其他 降压物质,蛋白质,鞣质2.热原的去除4.空气净化5.灭菌与无菌操作第二节、灭菌制剂和无菌制剂的相关技术饮用水饮用水饮用水饮用水1纯化水纯化水纯化水纯化水2灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水4注射用水注射用水注射用水注射用水3 一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符

4、合预期用途的要求。的质量符合预期用途的要求。一、一、制药用水的制备制药用水的制备（一）概述（一）概述制药用水的种类饮用水（tap water)- 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（用于药材的漂洗、制药用具粗洗及药材的提取溶剂）。 纯化水（purified water)-为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水，不含任何附加剂(配制普通药剂的溶剂或试验用)。 注射用水(water for injection)-为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(无热原水；配制注射剂、滴眼剂等)； 灭菌注射用水(sterile water for in

5、jection)注射用水按注射剂生产工艺制备，不含任何添加剂(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)； ( (二二) )各种水的来源及质量要求各种水的来源及质量要求制药用水质量要求（符合二部各自项下的规定)纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物及重金属。注射用水：规定pH为，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于，其他检查项目与纯化水相同。灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定。 渗透现象渗透现象反渗透现象反渗透现象盐水盐水半渗透膜半渗透膜纯纯水水反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处

6、理，美国药典将其用于制备注射用水。 反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力 反渗透法制备高纯水的工艺流程反渗透法制备高纯水的工艺流程原水原水 多介质过滤活性碳吸附 精滤 高压泵一级反渗透二级反渗透 高纯水 高压泵v反渗透法优点：耗能低、水质好、设备使用与保养方便等；离子交换法:采用离子交换树脂,除去水中存在的阴阳离子的方法（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有

7、一定的去除作用特点：化学纯度高、设备简单、耗能小，成本低常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）： Cl-处理原水的流程：处理原水的流程：阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱用途：用途：可作普通制剂的溶剂，还可作蒸馏法制备注射用水的水源。可作普通制剂的溶剂，还可作蒸馏法制备注射

8、用水的水源。当原水含盐高达当原水含盐高达3000mg/L时时,不宜采用离子交换法制备纯化水不宜采用离子交换法制备纯化水.（1 1）蒸馏法蒸馏法制备注射用水制备注射用水制备注射有水最经典的方法。种类：塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。构成：蒸发锅（塔）、隔沫装置和冷凝器 多效蒸馏水机多效蒸馏水机特点：特点：热效率高、耗能低、出水快热效率高、耗能低、出水快、纯度纯度高、水质稳定高、水质稳定、并有自动控制系统。并有自动控制系统。汽压式蒸馏水器汽压式蒸馏水器利用离心泵将蒸汽加压利用离心泵将蒸汽加压,以提高蒸汽利用以提高蒸汽利用.特点：特点：无需冷却水无需冷却水、耗能大耗能大.用于蒸汽压

9、力较低用于蒸汽压力较低,工业用水比较短缺的厂家工业用水比较短缺的厂家用用.多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 附录 制药用水规定1.制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求2.制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要

10、求，例如可以在80以上保温或70以上保温循环或4以下的状态下存放。 （一）概述过过滤滤的的概概念念: :利利用用过过滤滤介介质质载载留留液液体体中中混混悬悬的的固固体体颗颗粒粒的的分离的作用。分离的作用。滤材、滤浆、滤饼或滤渣、滤液滤材、滤浆、滤饼或滤渣、滤液滤器滤器: a.: a.垂熔玻璃器垂熔玻璃器 b. b.砂滤棒砂滤棒 c. c.微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器 d. d.板框压滤机板框压滤机 e. e.钛滤器钛滤器二、液体的过滤1 1、过滤机制：、过滤机制：（1 1）介质过滤：）介质过滤：介质的拦截作用进行固液分离介质的拦截作用进行固液分离 表面滤过：表面滤过：颗粒颗粒 孔径孔径 如微孔滤膜

11、、超滤膜和反渗透膜等如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等 深层截流：深层截流：颗粒颗粒 2h170180 C， 1 h250 C 45min 玻璃、金属、纤维制品玻璃、金属、纤维制品耐高温固体药品或试剂耐高温固体药品或试剂湿热不易穿透的油性物质如液状石蜡、凡湿热不易穿透的油性物质如液状石蜡、凡士林及注射用油等的灭菌士林及注射用油等的灭菌不适于橡胶、塑料及大部分药品。不适于橡胶、塑料及大部分药品。1.干热灭菌 GMH系列对开门干热灭菌烘箱系列对开门干热灭菌烘箱 电能为热源（干热），电能为热源（干热），电能为热源（干热），电能为热源（干热），250250温度下灭菌。温度下灭菌。温度下灭菌。温度下灭菌。

12、采用采用采用采用PLCPLC电脑控制，对内部温度可自动记录。电脑控制，对内部温度可自动记录。电脑控制，对内部温度可自动记录。电脑控制，对内部温度可自动记录。 出风口装有高效空气过滤器，防止了外界对内部出风口装有高效空气过滤器，防止了外界对内部出风口装有高效空气过滤器，防止了外界对内部出风口装有高效空气过滤器，防止了外界对内部的污染。的污染。的污染。的污染。 内部装有高温高效过滤器，内部循环热风经高温内部装有高温高效过滤器，内部循环热风经高温内部装有高温高效过滤器，内部循环热风经高温内部装有高温高效过滤器，内部循环热风经高温高效空气过滤器过滤，保证了进入有效空间的热风高效空气过滤器过滤，保证了进

13、入有效空间的热风高效空气过滤器过滤，保证了进入有效空间的热风高效空气过滤器过滤，保证了进入有效空间的热风达到达到达到达到100100级洁净要求。级洁净要求。级洁净要求。级洁净要求。2. 湿热灭菌法:系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气（高温高湿环境）进行灭菌的方法。特点：蒸气潜热大、穿透力强，灭菌效率高、灭菌温度低、时间短。作用可靠，操作简便等。包括：热压灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法（1 1）热热压压灭灭菌菌：采采用用大大于于常常压压饱饱和和水水蒸蒸气气加加热热法法杀杀灭灭微微生生物物的的方方法法。为为热热力力灭灭菌菌中中最最有有效效

14、，灭灭菌菌可可靠靠，能能杀杀灭灭所所有有细细菌菌繁繁殖体和芽胞殖体和芽胞，用途最广的方法。，用途最广的方法。灭菌条件：灭菌条件： 适用范围：适用范围： C（67 kPa），）， C（97 kPa），），20 C（139 kPa），），15 湿热灭菌一般要求湿热灭菌一般要求F0 112分钟。分钟。药物制剂、玻璃器皿、金属容器、瓷器、橡药物制剂、玻璃器皿、金属容器、瓷器、橡胶塞、无菌衣、敷料及其它遇高温及湿热不胶塞、无菌衣、敷料及其它遇高温及湿热不发生变化或破坏物质。发生变化或破坏物质。 2.湿热灭菌（2）流通蒸气灭菌和煮沸灭菌流通蒸气灭菌是用100的流通蒸气加热灭菌的方法。煮沸灭菌是把待灭菌物品

15、放入沸水中加热灭菌的方法。流通蒸气灭菌与煮沸灭菌条件为100 3060 min。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等芽孢，不是可靠的灭菌法.制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。 本法一般用于消毒或不耐高热制剂的灭菌。目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2 ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。 2.湿热灭菌(3)低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌

16、效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。影响湿热灭菌因素：微生物的种类、发育阶段和数量 耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间 影响湿热灭菌因素蒸气性质蒸气蒸气饱和蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气过热蒸气热含量热含量热穿透力热穿透力灭菌效率灭菌效率影响湿热灭菌因素灭菌时间和药物性质 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。缩短灭菌时间。 液体制剂的介质性质：pH值、营养成分等。影响湿热灭菌因素灭菌物品体积及排布 柜内物品放置不能太拥挤，确保蒸气流通

17、；并用摆放要整齐、均匀，以何证温度的均匀性。3. 3. 过滤灭菌法过滤灭菌法系系指指采采用用过过滤滤法法除除去去微微生生物物的的方方法法。该该法法属属于于机机械械除除菌菌方方法法，该机械称为除菌过滤器。该机械称为除菌过滤器。该法适用于该法适用于对热非常不稳定的药液、气体、水等对热非常不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。物品的灭菌。对对灭灭菌菌用用过过滤滤器器应应有有较较高高要要求求。（繁繁殖殖体体1 1 m m者者，芽芽孢孢 0.5 0.5 m m）常常用用的的除除菌菌过过滤滤器器：的的微微孔孔滤滤膜膜器器( (过过筛筛作作用用的的滤滤器器) )和和0.3 0.3 mGmG6 6垂垂熔熔玻玻璃

18、璃滤滤器器。( (阻阻留留作作用用滤滤器器这这类类滤滤器器如如压压力力过过大大或或波波动动，细菌可能被挤过，影响灭菌效果。，细菌可能被挤过，影响灭菌效果。) )4. 4. 射线灭菌法射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：包括：（1）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法（2）微波灭菌法）微波灭菌法（3）辐射灭菌法）辐射灭菌法（1）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。紫外灭菌的波长:200300nm， 254nm最具强灭菌力。灭菌机理：核酸蛋白变性、空气中氧气产生微量臭氧。（1）紫外线灭菌法紫外线穿穿透透能能力力弱弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物

19、不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一一定定的的伤伤害害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。注意事项：仅作空气、表面，蒸馏水灭菌，615 m3空间30瓦灯一只 严禁在紫外灯下操作 使用时限（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。微波杀菌机理微波杀菌机理热效应使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（低温（7080）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法特点：热在加热的物质内产生，具有低温（7080C）、迅速（23 min

20、）、加热均匀，节约能源，不污染环境，操作简单，易维护等特点。适用范围：热敏感药物（如VC、阿司匹林）（3 3）辐射灭菌法）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy。原理：射线可使微生物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，最终使微生物遭到破坏。优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。适应范围：不耐热产品灭菌，适于已密封物品灭菌。缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。 不适用于蛋白、多肽、核酸等生物大分子药物灭菌射线适

21、用于较厚样品的灭菌，维生素类、抗菌素、射线适用于较厚样品的灭菌，维生素类、抗菌素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械等物质的灭菌。激素、肝素、羊肠线、医疗器械等物质的灭菌。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。 气气体体消消毒毒: :该该法法适适用用于于环环境境消消毒毒和和不不耐耐热热的的医医用用器器具具、设设备备和和设施设施等的消毒，亦用于等的消毒，亦用于粉末注射剂粉末注

22、射剂的消毒。的消毒。环氧乙烷：环氧乙烷：杀菌机理：烷化作用，对细菌的代谢产生不可逆损害。杀菌机理：烷化作用，对细菌的代谢产生不可逆损害。适适用用范范围围：塑塑料料容容器器、对对热热敏敏感感的的固固体体药药物物、纸纸或或塑塑料料包包装装的的药药物、橡胶制品、注射筒及注射针头、衣着敷料及器械等的灭菌物、橡胶制品、注射筒及注射针头、衣着敷料及器械等的灭菌。甲甲醛醛蒸蒸气气：室室内内的的灭灭菌菌，每每立立方方米米空空间间用用4040甲甲醛醛溶溶液液30 30 m1m1，室内空气灭菌还可用室内空气灭菌还可用丙二醇及乳酸丙二醇及乳酸。（二）化学灭菌 药液消毒： 新洁而灭溶液； 2苯酚或甲酚皂溶液； 75酒

23、精等； 1%聚维酮碘。 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用范围：物体表面，包括无菌设备，无菌室的地面、墙面、台面等。（二）化学灭菌nn在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。（三）无菌操作法（三）无菌操作法系指系指整个过程整个过程控制在控制在无菌无菌条件下进行的一种操作方法。条

24、件下进行的一种操作方法。无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌艺无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌艺. .该该法法适适用用于于一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射液液、眼眼用用制制剂剂、皮皮试试液液、海绵剂和创伤制剂的海绵剂和创伤制剂的制备制备. .无菌操作法包括无菌操作法包括无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌和和无菌操作无菌操作两个环节。两个环节。1.1.无菌操作室灭菌无菌操作室灭菌1) 甲醛溶液加热熏蒸。甲醛溶液加热熏蒸。2) 2) 紫紫外外线线灭灭菌菌：每每天天工工作作前前开开启启紫紫外外线线一一小小时时，中中午午休休息时间也要开小时。息时间也要开小时。 3) 3) 液液体体灭灭菌菌：用用3%

25、3%酚酚溶溶液液、2%2%煤煤酚酚皂皂溶溶液液、新新洁洁尔尔灭灭溶溶液液或或7575酒酒精精等等对对室室内内空空间间、用用具具、地地面面、墙墙壁壁等等喷喷洒洒或擦试或擦试甲醛溶液加热熏蒸法甲醛溶液加热熏蒸法气体发生装置气体发生装置气体发生装置气体发生装置（蒸气加热夹层锅）（蒸气加热夹层锅）（蒸气加热夹层锅）（蒸气加热夹层锅）液态甲醛液态甲醛液态甲醛液态甲醛甲醛蒸气甲醛蒸气甲醛蒸气甲醛蒸气鼓鼓鼓鼓风风风风机机机机无菌室关闭熏蒸无菌室关闭熏蒸无菌室关闭熏蒸无菌室关闭熏蒸1224h1224h湿度湿度湿度湿度60%60%温度温度温度温度252525%25%氨水氨水氨水氨水除除除除气气气气3h3h2.

26、2. 无菌操作无菌操作无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。 无菌操作的所用物品、器具、环境操作人员无菌操作无菌操作操操作作人人员员进进入入操操作作之之前前要要洗洗澡澡并并换换上上已已经经灭灭菌菌的的工工作作服服和和清清洁洁的的鞋鞋子子，不不使使头头发发、内内衣衣等等露露出出来来，以以免免造造成成污污染染机机会。会。安安瓿瓿要要150-180150-180，2-3h2-3h干干热热灭灭菌菌；橡橡皮皮塞塞要要以以121121，1h1h热压灭菌；有关器具、机器都要灭菌。热压灭菌；有关器具、机器都要灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，要加入用无菌操作法制备的注射剂，要加入抑菌剂。抑菌剂

27、。小量无菌制剂的制备，可在无菌操作柜中进行。小量无菌制剂的制备，可在无菌操作柜中进行。无无菌菌操操作作场场所所： ： 无无菌菌操操作作室室； 层层流流洁洁净净工工作作台台； 无菌操作柜无菌操作柜。 v无菌检查：整个工艺过程保证SAL106灭菌参数（灭菌参数（F F值和值和F F0 0值）值） D D值值为为降降低低被被灭灭菌菌物物品品中中微微生生物物数数至至原原来来1/101/10或或降降低低一一个个对数单位（对数单位（lg100lg100降至降至lg10lg10）所需的时间。）所需的时间。值值 在在在在一定温度下一定温度下一定温度下一定温度下，杀灭，杀灭，杀灭，杀灭90%90%90%90%微

28、生物微生物微生物微生物 （或残存率为（或残存率为（或残存率为（或残存率为10%10%10%10%）所需的）所需的）所需的）所需的灭菌时间灭菌时间灭菌时间灭菌时间。lgN0-lgNt=k微生物死亡的速度微生物死亡的速度微生物死亡的速度微生物死亡的速度:k(lg100-lg10)（四）灭菌效力的检查方法与四）灭菌效力的检查方法与F0F0值值D值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。 不同灭菌法不同微生物的D值Z ZT T2 2T T1 1logDlogD2 2logDlogD1 1值 降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微

29、生物所需提高的温度.D2/D1=10(T2-T1)/Z；如Z10，灭菌时间减少到原来的时间的10%，而具有相同灭菌效果，所需升高的灭菌温度为10 .F值：在在一一定定灭灭菌菌温温度度（T T）下下给给定定的的Z Z值值所所产产生生的的灭灭菌菌效效果果与与在在参参比比温温度度（ T To o）下下给给定定的的Z Z值值所所产产生生的的灭灭菌菌效效果果相相同同时时，其其灭灭菌菌效效果果所所相相当当在在参参比比温温度度下下灭灭菌菌了了多多长长时时间间。常常用用于于干干热灭菌热灭菌，单位：，单位：minmin。 F = t 10 与F0值TT0ZvF(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。t是测量被灭

30、菌物温度的时间间隔，一般为或更小，T是每个t测量被灭菌的温度，T0是参比温度。 在在一一定定灭灭菌菌温温度度（T T）、Z Z值值为为1010时时t时时间间所所产产生生的的灭灭菌菌效效果果与与121 121 、 Z Z值值为为1010所所产产生生的的灭灭菌菌效效果果相相同同时时，其其灭灭菌菌效效果果所所相相当当于于温温度度在在121 121 下下灭灭菌菌F0时时间间(min)(min)的的效效果果 。F0F0值值 F0 = t 10 T-121Z物理物理F0值值数学表达式：数学表达式：生物生物生物生物F0F0值值值值数学表达式：数学表达式：数学表达式：数学表达式：F0=D121(lgN0-lg

31、Nt)为灭菌后预计达到的微生物残为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。存数，即染菌度概率。也就是说也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于为灭菌物品完全暴露于121使微生物致死效力；使微生物致死效力； 即即F0为标准灭菌时间。为标准灭菌时间。时间时间/min/min0 01 12 23 34 45 56 67 78-388-38温度温度/100100102102104104106106108108110110112112114114115115时间时间/min/min39394040414142424343 4444454

32、54646温度温度/114114112112110110108108106106104104102102100100 灭菌过程中不同时间的温度灭菌过程中不同时间的温度灭菌过程中不同时间的温度灭菌过程中不同时间的温度 77 F0值的计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121湿热灭菌时，灭菌器内的温度虽能迅速升到 121，而被灭菌物品内部则不然，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0 值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，故用F0 来监测灭菌效果有重要的意义。由于F0 是将不同灭菌温度

33、折算到相当于 121湿热灭菌时的效力，故F0 值可作为灭菌过程的比较参数。 影响F0值测定的因素：温度 由于温度的微小差别将使F0值发生显著的变化，因此首先应保证温度测量的准确性。 灭菌物品的数量与排布使各处温度分布均匀，测得F0值更可靠 灭菌产品溶液粘度及容器充填量。 灭菌产品微生物污染数 F0D121（lgNolgNt）计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50 尽可能减少各工序中微生物对药品污染,分装好的药品应尽快灭菌,以使初始微生物数在最低水平.最好每个容器含菌量控制在10以下.五、 空气净化（一）（一） 概述概述 空气净化空气净化 以创造以创造洁净空气洁净空气为目的的为目的的空

34、气调节措施空气调节措施。 工业净化工业净化 除去尘埃除去尘埃 生物净化生物净化 除去尘埃、微生物除去尘埃、微生物-制药工业制药工业 （二）（二） 空气净化标准空气净化标准 一般净化：一般净化： 温度湿度，初效过滤器温度湿度，初效过滤器 中等净化：中等净化： 温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器 超净净化：超净净化： 温度湿度，含尘量温度湿度，含尘量( (严格严格) )，初中高，初中高2009年GMP规定 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4 4个级别个级别洁净区微生物监测的动态标准(a)A级 高高风风险险操操作作区区，如如：灌灌

35、装装区区、放放置置胶胶塞塞桶桶、敞敞口口安安瓿瓿瓶瓶、敞敞口口西西林林瓶瓶的的区区域域及及无无菌菌装装配配或或连连接接操操作作的的区区域域。通通常常用用层层流流操操作作台台（罩罩）来来维维持持该该区区的的环环境境状状态态。层层流流系系统统在在其其工工作作区区域域必必须须均均匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B B级级 指指无菌配制无菌配制和和灌装灌装等高风险操作等高风险操作A A级区所处的级区所处的背

36、景区域背景区域。C C级和级和D D级级 指生产无菌药品过程中重要程度较指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区低的洁净操作区。无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求 (新)（三） 空气净化技术 一一般般采采用用空空气气过过滤滤法法。多多孔孔过过滤滤介介质质，尘尘埃埃和和微微生生物物被被截截留留、吸吸附。附。 a)a)过滤方式过滤方式 表面过滤表面过滤 拦截作用拦截作用 深层过滤深层过滤 吸附作用吸附作用（扩散、静电、分子间范德华力）（扩散、静电、分子间范德华力） b)b)影响因素影响因素 粒径、过滤风速、介质直径和密实性、附尘粒径、过滤风速、介质直径和密实性、附尘 C)C)空气过滤器空气过

37、滤器 粒子大小大于过滤介质微孔而截留在介质表面。常用介质为硝酸纤维素、醋酸纤维素微孔滤膜。主要用于要求高的无尘无菌洁净室的末端过滤。粒子大小小于过滤介质微孔而吸附在介质内部。常用介质为天然或合成纤维、活性炭、滤纸等。v粒径：存在过滤效率最低的中间粒径v过滤风速：风速应适宜v介质纤维直径和密实性：应适宜v附尘：应定期清洗空气过滤器空气过滤器的种类 板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、 折叠式过滤器。空气过滤器的特性 1）过滤效率 2）穿透率和净化系数 3）容尘量空气滤过器空气滤过器：空气滤过器：板式（初效空气滤过器）：新风滤过，去除5 m的悬浮尘粒。具阻力小，过滤效率高等特点。契式、袋式（中效空

38、气滤过器）：用于滤除1 m 的尘粒，具阻力小，过滤效率高，大风量，容尘量大，质量轻等特点。折叠式（亚高效空气滤过器）：用于滤除1 m 的尘粒，滤过效率在95% 99.9%之间，用于高效过滤器之前。高效空气滤过器：滤除1 m 的尘粒，对粒径为0.3 m的尘粒的滤过效率在99.97%以上。其特点是效率高、阻力大、不能再生。89 v过滤器的组合过滤器的组合：三级过滤装置：初效过滤中效过滤高效过滤 (1)设计要求 是一门综合的建筑物设计，需对房间布局、管道、下水道、通风、照明，空气净化及设备安装等作系统考虑。位置选择房间布局内部结构 选择空气洁净的地方，远离马路烟囱。周围选择空气洁净的地方，远离马路烟

39、囱。周围环境应安静、开阔、光线充足，无泥土外露，环境应安静、开阔、光线充足，无泥土外露，可种植草坪，但不能种花。可种植草坪，但不能种花。按照生产工艺流程合理布局人流、物流应严按照生产工艺流程合理布局人流、物流应严格分开。格分开。根据各工序对洁净度的要求将注射剂车间按根据各工序对洁净度的要求将注射剂车间按洁净度划分为一般生产区、控制区及洁净区。洁净度划分为一般生产区、控制区及洁净区。室内电气线路、抽气管道应全部嵌入墙内，室内电气线路、抽气管道应全部嵌入墙内，内表面应平整光滑、无缝隙、接口严密无颗内表面应平整光滑、无缝隙、接口严密无颗粒脱落，并能耐受清洗与消毒。墙壁与天棚粒脱落，并能耐受清洗与消毒。墙壁与天棚及地板连接处应成弧形减少灰尘积聚和便于及地板连接处应成弧形减少灰尘积聚和便于清洗。清洗。（三）洁净室的设计房间布局