前列腺癌新辅助治疗

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1、韩苏军医科院肿瘤医院泌尿外科前列腺癌激素新辅助治疗前列腺癌激素新辅助治疗Neo-adjuvant Hormone Therapy for Prostate Cancer（NHT)NHT定义定义是前列腺癌根治性治疗（根治性前列腺切除术是前列腺癌根治性治疗（根治性前列腺切除术或放射治疗）前进行一定时间的内分泌治疗，或放射治疗）前进行一定时间的内分泌治疗，以达到缩小肿瘤，改善肿瘤分期的目的，提高以达到缩小肿瘤，改善肿瘤分期的目的，提高治愈可能治愈可能。NHT历史历史1944年，年，Vallet报道报道RP术前两月手术去势治疗术前两月手术去势治疗1947年，年，Colston报道根治术前口服雌激素治疗

2、报道根治术前口服雌激素治疗1969年，年，Scott 等报道术前激素治疗患者等报道术前激素治疗患者5、10、 15年生存率分别为年生存率分别为74% 、69% 、29%。 NHT种类种类 1.药物去势（药物去势（Castration） 2.抗雄激素（抗雄激素（Anti-androgen） 3.全雄阻断（全雄阻断（TAB）目前研究多使用雄激素全阻断新辅助治疗。目前研究多使用雄激素全阻断新辅助治疗。 NHT效果（效果（1）1. 降低肿瘤切缘阳性率降低肿瘤切缘阳性率 提高局部控制率提高局部控制率提高局部控制率提高局部控制率 2. 降低肿瘤分期降低肿瘤分期 缩缩缩缩小肿小肿小肿小肿 瘤体积瘤体积瘤体积

3、瘤体积 减轻被膜浸润减轻被膜浸润减轻被膜浸润减轻被膜浸润 改善精囊的浸润改善精囊的浸润改善精囊的浸润改善精囊的浸润 改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润 降低降低降低降低PSAPSA水平水平水平水平 3.对生存率的影响对生存率的影响 ？NHT效果（效果（2）NHT降低肿瘤切缘阳性率降低肿瘤切缘阳性率 FairFairFairFair对对对对1933193319331933例患者进行比较（例患者进行比较（例患者进行比较（例患者进行比较（520520520520例接受例接受例接受例接受NHT3 to NHT3 to NHT3 to NHT3 to 11111111个月个月个月个

4、月,1413,1413,1413,1413例直接手术），例直接手术），例直接手术），例直接手术），NHTNHTNHTNHT可以降低手术切缘可以降低手术切缘可以降低手术切缘可以降低手术切缘阳性率，有统计学意义阳性率，有统计学意义阳性率，有统计学意义阳性率，有统计学意义(P = 0. 001)(P = 0. 001)(P = 0. 001)(P = 0. 001)。 Fair 2000Fair 2000NHT效果（效果（3）NHTNHT降低肿瘤切缘阳性率比较降低肿瘤切缘阳性率比较对照照组 NHT3NHT3个月个月下降幅度下降幅度P PMontironiMontironi 58%58%31%31%2

5、7%27%p0.01p0.01LabrieLabrie33.8%33.8%7.8%7.8%26.1%26.1%p0.01p0.01AusAus45.5%45.5%23.6%23.6%22%22%P = 0.016P = 0.016MeyerMeyer48.7%48.7%29.5%29.5%19.219.2p0.01p0.01AsoAso72.2%72.2%53.8%53.8% 18.4%18.4%p0.01p0.01NHT效果（效果（4）切缘阳性对生存期的影响切缘阳性对生存期的影响(1)1. 1.25%25%的前列腺癌根治术后局部复发的患者是由于的前列腺癌根治术后局部复发的患者是由于的前列腺癌

6、根治术后局部复发的患者是由于的前列腺癌根治术后局部复发的患者是由于术中切缘肿瘤阳性造成的。术中切缘肿瘤阳性造成的。术中切缘肿瘤阳性造成的。术中切缘肿瘤阳性造成的。2. 2. 切缘阴性的患者切缘阴性的患者切缘阴性的患者切缘阴性的患者PSAPSA复发率为复发率为复发率为复发率为64%,64%,明显低于阳性明显低于阳性明显低于阳性明显低于阳性患者的患者的患者的患者的83%83%。Michael J, et al. J Urol 2000 OhoriOhori NHT效果（效果（5）切缘阳性对生存期的影响切缘阳性对生存期的影响(2)3. 3. 根治性前列腺切除术后根治性前列腺切除术后根治性前列腺切除术

7、后根治性前列腺切除术后5 5年年年年PSAPSA复发率，切缘阳性患者复发率，切缘阳性患者复发率，切缘阳性患者复发率，切缘阳性患者高达高达高达高达65%65%，而切缘阴性患者只有，而切缘阴性患者只有，而切缘阴性患者只有，而切缘阴性患者只有8%8%（p0.01p0.01）。）。）。）。1. 1.4. 4. 切缘阳性的患者平均存活期为切缘阳性的患者平均存活期为切缘阳性的患者平均存活期为切缘阳性的患者平均存活期为12.712.7年，而阴性的患年，而阴性的患年，而阴性的患年，而阴性的患者者者者1515年存活率可达年存活率可达年存活率可达年存活率可达8282。Iselin,C.E. et al. J Ur

8、ol,1999 切缘阳性是前列腺癌预后的一个重要的独立的预测指标切缘阳性是前列腺癌预后的一个重要的独立的预测指标NHT效果（效果（6）提高局部控制率提高局部控制率一组欧洲一组欧洲402例前列腺癌前瞻性随机研究例前列腺癌前瞻性随机研究显示，临床显示，临床T2期肿瘤应用新辅助治疗者期肿瘤应用新辅助治疗者局部复发率为局部复发率为3，而直接手术为，而直接手术为11（p=0.03）。）。Schulman; Eur-Urol. 2000 NHT效果（效果（7）降低肿瘤分期降低肿瘤分期 （1） 1. 1.SchulmanSchulman，NHT3NHT3个月，个月，个月，个月，3030的病例临床分期降低，的

9、病例临床分期降低，的病例临床分期降低，的病例临床分期降低，“ “病理降病理降病理降病理降期期期期” ”在对照组和在对照组和在对照组和在对照组和NHTNHT治疗组出现分别为治疗组出现分别为治疗组出现分别为治疗组出现分别为7%7%和和和和15%15%， (p0.01)(p0.01)2. 2.LabrieLabrie， NHT3NHT3个月，个月，个月，个月， 有有有有15%15%至至至至54%54%的患者肿瘤分期改善的患者肿瘤分期改善的患者肿瘤分期改善的患者肿瘤分期改善3. 3.NoguchiNoguchi，长于，长于，长于，长于3 3个月的个月的个月的个月的NHTNHT，使肿瘤降期表现更明显，可

10、有，使肿瘤降期表现更明显，可有，使肿瘤降期表现更明显，可有，使肿瘤降期表现更明显，可有16%16%出现肿瘤降期达到出现肿瘤降期达到出现肿瘤降期达到出现肿瘤降期达到pT0pT0。Schulman; Eur-Urol. 2000Labrie et al, Urology 1997; Noguchi; Noguchi; OncolOncol-Rep. 2002-Rep. 2002 NHT效果（效果（8）降低肿瘤分期降低肿瘤分期 （2） % %RPRP3 3个月个月5 5个月个月p p包膜受侵包膜受侵51.951.941.141.121.621.60.00010.0001精囊受侵精囊受侵15.515.

11、519.419.47.27.20.040.04淋巴结受侵淋巴结受侵13.613.611.611.68.18.10.0020.002Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71NHT效果（效果（9）肿瘤缩小肿瘤缩小503503例病人例病人例病人例病人(29% T1c, 70% T2)(29% T1c, 70% T2)随机接受随机接受随机接受随机接受3 3个月或个月或个月或个月或8 8个月个月个月个月NHTNHT治疗治疗治疗治疗治疗前平均体积治疗前平均体积治疗前平均体积治疗前平均体积 40.6 cc 40.

12、6 cc 治疗治疗治疗治疗3 3个月后个月后个月后个月后 25.4 cc25.4 cc，前列腺体积缩小，前列腺体积缩小，前列腺体积缩小，前列腺体积缩小 37% (p = 0.0001)37% (p = 0.0001)治疗治疗治疗治疗8 8个月后个月后个月后个月后 22.2 cc22.2 cc，体积进一步缩小，体积进一步缩小，体积进一步缩小，体积进一步缩小 13% (p = 0.03) 13% (p = 0.03) Gleave, J-Urol. 2001 Aug; 166(2) NHT效果（效果（10）被膜浸润减轻被膜浸润减轻Aso et al, Eur J Urol 1997Meyer,F.

13、 et al. Urology 2001对照组3个月5个月pAsoAso72.2 %72.2 %54.3%54.3%-0.010.01Meyer51.951.9%41.141.1%21.621.6%0.00010.0001NHT效果（效果（11）精囊的浸润精囊的浸润对照组3个月5个月pMeyer15.515.5%19.419.4%7.27.2%0.040.04延长延长延长延长NHTNHT的治疗时间（的治疗时间（的治疗时间（的治疗时间（3 3个月以上）可能改善精囊的浸润。个月以上）可能改善精囊的浸润。个月以上）可能改善精囊的浸润。个月以上）可能改善精囊的浸润。4 4项随机前瞻性项随机前瞻性项随机

14、前瞻性项随机前瞻性3 3个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，认为新辅助治疗不能降低精囊的浸润认为新辅助治疗不能降低精囊的浸润认为新辅助治疗不能降低精囊的浸润认为新辅助治疗不能降低精囊的浸润Meyer,F. et al. Urology 2001NHT效果（效果（12）淋巴结浸润淋巴结浸润对照组对照组3 3个月个月5 5个月个月p pAsoAsoAsoAso39.7 %39.7 %39.7 %39.7 %22.9%22.9%22.9%22.9%- -0.050.05

15、0.050.05MeyerMeyer13.613.6% % % %11.611.6% % % %8.28.2% % % %0.0020.002国内一组国内一组国内一组国内一组3131例接受例接受例接受例接受3 3个个个个 月月月月NHTNHT治疗的资料显示治疗的资料显示治疗的资料显示治疗的资料显示NHTNHT对降低对降低对降低对降低临床临床临床临床T2T2期肿瘤淋巴结浸润有意义，而对期肿瘤淋巴结浸润有意义，而对期肿瘤淋巴结浸润有意义，而对期肿瘤淋巴结浸润有意义，而对T1T1和和和和T3T3期肿瘤无效期肿瘤无效期肿瘤无效期肿瘤无效Aso et al, Eur J Urol 1997Meyer,F

16、. et al. Urology 2001高江平，中国肿瘤临床，2003NHT效果（效果（13）PSA降低降低503503503503例病人随机接受例病人随机接受例病人随机接受例病人随机接受3 3 3 3个月或个月或个月或个月或8 8 8 8个月个月个月个月NHTNHTNHTNHT治疗治疗治疗治疗结果：结果：结果：结果：0-30-30-30-3个月个月个月个月 98%PSA98%PSA98%PSA98%PSA下降至下降至下降至下降至 0.12 mg/l 0.12 mg/l 0.12 mg/l 0.12 mg/l 3-8 3-8 3-8 3-8个月个月个月个月 57%57%57%57%PSAPS

17、A下降至下降至下降至下降至 0.052 mg/l (0.052 mg/l (0.052 mg/l (0.052 mg/l (p 0.0006p 0.0006p 0.0006p 3(3个月个月个月个月) )新辅助治疗的提出：新辅助治疗的提出：新辅助治疗的提出：新辅助治疗的提出：Martin E, Urology 2000,56(2):289Martin E, Urology 2000,56(2):289NHT时限（时限（2）1. 3个月时，个月时，PSA水平尚未达到最低水平尚未达到最低2. PSA水平的高低可间接反映细胞增殖程度以及肿水平的高低可间接反映细胞增殖程度以及肿 瘤的大小瘤的大小延长期

18、新辅助治疗理论基础延长期新辅助治疗理论基础：NHT时限（时限（3）短期及延长期新辅助治疗效果比较（短期及延长期新辅助治疗效果比较（1）Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71% %RPRP3 3个月个月5 5个月个月p p切缘阳性率切缘阳性率 48.748.729.529.512.612.60.00010.0001包膜受侵包膜受侵51.951.941.141.121.621.60.00010.0001精囊受侵精囊受侵15.515.519.419.47.27.20.040.04淋巴结受侵淋巴结受侵 1

19、3.613.611.611.68.18.10.0020.002NHT时限（时限（4）短期及延长期新辅助治疗效果比较（短期及延长期新辅助治疗效果比较（2）- 作者作者 例数例数 时间（月）时间（月） 切缘阳性率（）切缘阳性率（） - Meyer 1999 240 5 vs 3 13 vs 30Montironi 1999 259 6 vs 3 8 vs 31Bono 2000 303 6 vs 3 19 vs 24Klotz 2000 547 8 vs 3 5 vs 17Cleave 2001 503 8 vs 3 12 vs 23Kollermann 101 3-22(PSA最低点最低点) 2

20、-NHT时限（时限（5）在在在在 降低肿瘤切缘阳性率，提高局部控制率，降低肿瘤切缘阳性率，提高局部控制率，降低肿瘤切缘阳性率，提高局部控制率，降低肿瘤切缘阳性率，提高局部控制率， 降低肿瘤分期降低肿瘤分期降低肿瘤分期降低肿瘤分期， 缩缩缩缩小肿小肿小肿小肿 瘤体积，瘤体积，瘤体积，瘤体积， 减轻被膜浸润，减轻被膜浸润，减轻被膜浸润，减轻被膜浸润， 改善精囊的浸润，改善精囊的浸润，改善精囊的浸润，改善精囊的浸润， 改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润改善淋巴结浸润 降低降低降低降低PSAPSA水平及水平及水平及水平及PSAPSA失败率失败率失败率失败率 等方面等方面等方面等方面长期长期长期

21、长期NHT(3NHT(3个月）均优于短期个月）均优于短期个月）均优于短期个月）均优于短期NHTNHT（3 3个月）个月）个月）个月） 长期新辅助治疗可以改善病人预后长期新辅助治疗可以改善病人预后长期新辅助治疗可以改善病人预后长期新辅助治疗可以改善病人预后NHT时限（时限（6）NHT时限（时限（7）Kollermann对对101例患者进行例患者进行NHT治疗治疗3-22个月个月直至直至PSA降至最低点，其阳性切缘率仅为降至最低点，其阳性切缘率仅为2%，提示：提示：NHT治疗的持续时间应该个体化选择。治疗的持续时间应该个体化选择。NHT时限（时限（8）NHT治疗时间对总无病生存率的影响治疗时间对总

22、无病生存率的影响Fair对对520个病人进行个病人进行NHT3 to 11(+) 个月个月结果显示结果显示NHT治疗时间对总无病生存率无影响治疗时间对总无病生存率无影响（3个月比较，个月比较，P = 0.100）可能的原因：可能的原因：1.随访时间较短随访时间较短 2.NHT治疗持续时间仍不够充分治疗持续时间仍不够充分 Fair,Mol-Urol. 2000 Fall RPRPT3 T3 HuggosonHuggosonNHT对不同分期患者切缘阳性率比较对不同分期患者切缘阳性率比较AuthorAuthorstagestagesignificantsignificantLabrieLabrieT

23、2T214143636YesYesT1b-cT1b-cT3T3B1B1B2B2T2bT2b434310.810.82.32.316.716.7595925.525.558.858.8NoNoNoNoYesYesYesYesYesYesWitjesWitjesVon Von PoppelPoppelNHTNHT% Pos margin% Pos margin303032.432.4444441.341.33333NoNoNoNoT2c-3aT2c-3a22226161NHTNHT：新辅助治疗组新辅助治疗组新辅助治疗组新辅助治疗组 RP:RP:只行根治行手术组只行根治行手术组只行根治行手术组只行根

24、治行手术组 No.No.92 92 vsvs 107 10772 72 vsvs 83 8336 36 vsvs 37 3729 29 vsvs 35 3537 37 vsvs 31 31Michael J, et al. J Michael J, et al. J UrolUrol 2000,164:1465 2000,164:1465NHT适应症适应症(1)NHT适应症适应症(2) 最佳适应证：临床最佳适应证：临床T2期肿瘤期肿瘤（治疗后切缘阳性率明显降低治疗后切缘阳性率明显降低治疗后切缘阳性率明显降低治疗后切缘阳性率明显降低）。）。 相对适应证：临床相对适应证：临床T1、T3期肿瘤期肿瘤

25、（治疗后切缘阳性率变化不明显治疗后切缘阳性率变化不明显治疗后切缘阳性率变化不明显治疗后切缘阳性率变化不明显）。）。 NHTNHTNHTNHT可以降低前列腺癌病人手术切缘阳性率及肿瘤分期等可以降低前列腺癌病人手术切缘阳性率及肿瘤分期等可以降低前列腺癌病人手术切缘阳性率及肿瘤分期等可以降低前列腺癌病人手术切缘阳性率及肿瘤分期等 目前认为大于目前认为大于目前认为大于目前认为大于3 3 3 3个月的延长期个月的延长期个月的延长期个月的延长期NHTNHTNHTNHT效果优于效果优于效果优于效果优于3 3 3 3个月以内的个月以内的个月以内的个月以内的NHTNHTNHTNHT， NHTNHT治疗的持续时间

26、应该个体化选择治疗的持续时间应该个体化选择。 适用于局限性前列腺癌，特别是对适用于局限性前列腺癌，特别是对适用于局限性前列腺癌，特别是对适用于局限性前列腺癌，特别是对T2T2T2T2期肿瘤，降期及降低切期肿瘤，降期及降低切期肿瘤，降期及降低切期肿瘤，降期及降低切 缘阳性率效果更佳缘阳性率效果更佳缘阳性率效果更佳缘阳性率效果更佳 目前尚无充足资料证实目前尚无充足资料证实目前尚无充足资料证实目前尚无充足资料证实NHTNHT可以改善患者的肿瘤特异性生存可以改善患者的肿瘤特异性生存可以改善患者的肿瘤特异性生存可以改善患者的肿瘤特异性生存 期，延长总存活期，改善预后。期，延长总存活期，改善预后。期，延长总存活期，改善预后。期，延长总存活期，改善预后。NHT小结小结