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1、国国际际注册注册文件文件CTD撰写要求撰写要求CTD Document OverviewlCTD文件构成共由五个模块组成模块1是地区特异性的模块2、3、4和5在各个地区是统一的CTD Document OverviewCTDCTD文件的构成文件的构成l模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。l模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作！l模块3：质量部分提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容CTD
2、 Document OverviewCTD文件的构成l模块4：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。l模块5：临床研究报告 文件提供制剂在临床试验方面的内容。CTD Module 3原料药部分l3.2.S 原料药 3.2.S.1 一般性信息 （药品名称、结构、理化性质等） 3.2.S.2 生产信息（生产商、生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证和评价、生产工艺的开发）3.2.S.3 特征鉴定 （结构和理化性质、杂质）3.2.S.4 原料药的质量控制 （质量标准、分析方法、分析方法的验证、批报告）3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装密封系
3、统 3.2.S.7 稳定性 （稳定性总结、上市后稳定性承诺和稳定性方案、稳定性数据）3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制l 3.2.S.4.1 标准 (Dated and signed by authorized person)l药典标准是最低要求！标准标准(e.g. Ph.Int., Ph.Eur., BP, USP, in-house)Specification reference number and version标准的编号和版本号标准的编号和版本号Test项目项目Acceptance criteria可接受标准可接受标准Analytical procedu
4、re 分析方法分析方法(Type类型类型/Source来源来源/Version版本版本)Descriptione.g.visual/BP/2014IdentificationImpuritiesAssayetc.3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制l 3.2.S.4.2 分析方法 杂质的分析方法应专属、灵敏。应尽量采用现代分析手段，主成分与杂质和杂质降解产物均能分开，检测限/定量限应能满足限度检查的要求。分析方法的定量限度应该报告限度。 确认的杂质（已知杂质），尤其是毒性杂质应有对照品，杂质的定量应该用自身标准品。除非杂质和主成分的响应因子接近，如在0.8-1.2之
5、间。可以采用主成分自身对照法。如果超出这个范围，则使用校正因子。内控方法要提供详细的描述，如果是药典方法，则简单说明。3.2.S.4 原料药的质量控制HPLC Method Summary Volume/Page:Method name:Method code:Version and/or Date:Column(s)/temperature(ifotherthanambient):Mobilephase(specifygradientprogram,ifapplicable):Detector(andwavelength,ifapplicable):Flowrate:Injectionvol
6、ume:Samplesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/ml,letthisbetermed“A”):Referencesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):Systemsuitabilitysolutionconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):Systemsuitabilitytests(testsandacceptancecriteria):Methodofquantification(e
7、.g.againstAPIorimpurityreferencestandard(s):Otherinformation(specify):分析方法总结表分析方法总结表3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制l 3.2.S.4.3 分析方法验证是否有必要？药典分析方法只是针对特定的API和FPP生产商，不同来源的API和FPP可能含有药典未考虑到的杂质或者降解产物。如果API的有关物质未在药典转轮中收载，使用的是药典方法也需要做方法的全验证。如果引用药典标准但用内控方法，则需要证明内控方法和药典方法的等效性。提供方法验证报告并列表总结不同分析过程和验证信息。见下页表格3
8、.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制Validation SummaryVolume/Page:Analytes:Typicalretentiontimes(RT)Relativeretentiontimes(RTImp./RTAPIorInt.Std.):Relativeresponsefactor(RFImp./RFAPI):Specificity:Linearity / Range:Numberofconcentrations:Range(expressedas%“A”):Slope:Y-intercept:Correlationcoefficient(r2):
9、Accuracy:Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Percentrecovery(avg/RSD):Precision /Repeatability:(intra-assayprecision)Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Result(avg/RSD):Precision /Intermediate Precision:(days/analysts/equipment)Parameter(s)altered:Result(avg/RSD):Limit of Detection
10、 (LOD): (expressedas%“A”)Limit of Quantitation (LOQ): (expressedas%“A”)Robustness:Stabilityofsolutions:Othervariables/effects:Typical chromatograms or spectra may be found in:Company(s) responsible for method validation:Other information (specify):3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法验证-有关物质l色谱条件筛选、对
11、比筛选用样品：带有杂质的原料药，最好是经之前的粗品甚至母液-其杂质与原料药一致或是原料药中的潜在杂质。最好采用二极管阵列检测器，可对多个波长进行对比分析。对复杂的杂质体系，一个波长或一个色谱条件难以兼顾时，需要采用不同的条件对相应的杂质进行检测。选择适宜的供试品浓度，确定其检测限-通常是供试品的0.01%以上。有意识的延长图谱时间，或改变流动相的比例/梯度，考察有无难以被洗脱的杂质。3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法验证-有关物质l专属性不是只要主峰和杂质分离即可，杂质之间无所谓！-必须均要分离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条件均不能分离，需要对
12、杂质对照品进行校正系数测定对比，在容许范围内才可以合并计算；否则建立针对性的条件进行检测。可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的分离，但不是只检测主峰（经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不纯峰），达到检测条件的杂质峰均要测定-理解为何破坏试验要是主峰下降10-20%。破坏试验不是所有条件均要求主峰下降10-20%，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但至少有条件可以达到破坏要求。3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法验证-有关物质l专属性物料平衡的计算：是指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度通常为5%。注意1、是主峰的含量不是峰
13、面积下降，在线性范围内是一直的，但因供试品浓度过大，有时不一致。2、不是必须要物料平衡！平衡只是说明原料药和杂质的吸收灵敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身对照法计算杂质含量。l杂质限度的确认1、2类新药需要根据药理毒理和临床试验来最终确定。3类以下可依据上市药的文献资料、ICH相关指导原则、与上市药的对比研究、自制样品的全面研究情况等综合分析确定。3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制l 3.2.S.4.4 批分析至少两批中试规模的API，应包括用于相对生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中试批次的生产必须能够代表大生产。API和FPP厂家的COA都要提供。如果
14、有其他厂家的检验结果，应指明。FPP厂家的检验结果应汇总在QOS部分的表格中。结果的讨论应注重不同项目的检测，而不是采用含糊报告如“所有的结果均符合规定”。对于定量测试，应提供实际的数值，而不能只是简单的说“在限度内”或者“符合规定”。l3.2.S.4.5 分析方法的论证应讨论与官方承认的药典标准不同的地方，说明特殊的检验项目，检验项目的演变，分析过程和可接受标准。3.2.S.5 3.2.S.5 对照品对照品l 应提供标准品的来源一级对照品应当是官方承认的药典标准品（如BP, EP, IP, JP, USP), 使用的药典标准品应与声称所符合的药典对应。如果是非药典来源的标准品，需要提供来源证
15、明、结构确认等资料。二级（或工作）标准品可用一级标准品标定。3.2.S.6 3.2.S.6 包装密封系统包装密封系统l 应提供包装系统的描述，包括初始包材的结构确认和标准，关键尺寸要有图片。l应当讨论包材的实用性，比如，材质的选择、防潮、避光、材料结构与API的相容性等。l应提供一级包材的标准以及鉴别的具体方法。3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性l 影响因素试验 Stress Testing考察API对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，有助于确定降解途径，确定降解产物，并据此进一步确证分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件，为选择合适的包装材料提供参考。可以仅选则一批API进行试
16、验。降解程度一般是含量下降10-30%。如果10天之后仍然没有降解产物的话，则认为该条件下API是稳定的。强降解试验结果应列表汇总并讨论，重点强调是否观察到物料平衡。如果官方承认的药典中有“避光”的要求，包材也是避光的，则在包装上注明避光，而不必进行光照试验3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性l 加速试验和长期试验加速试验目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、储存条件提供试验依据，并初步预测样品的稳定性加速试验是外推的依据。长期试验的目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反应药品稳定性特征，是确定有效期和
17、贮存条件的最终依据。应至少提交三批中试规模的稳定性数据。储存条件和研究时间应足够覆盖储存和运输情况。长期条件WHO目前要求的是302，75%5%RH。西林瓶、口服液等需要进行倒置试验不同高规格的选最低规格样品即可。稳定性试验应包括储存条件、批量、生产时间、包装信息以及时间点等。3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性l 加速试验和长期试验稳定性试验的检测项目应该只包括稳定指示性项目，如鉴别、重量差异、平均装量等不是稳定性考察的项目。稳定性检测的频率，不溶性微粒应为起始点、每12个月和效期结束，无菌和细菌内毒素至少应为起始点和效期结束。【稳定性试验中无菌测试可以采用包装密封性测试代替培养】应
18、根据稳定性信息得出复验期。超过复验期的API可以复验，如果符合标准可在30天内使用。在递交产品文件时，经论证可以根据长期稳定性数据有限的外推产品的复验期。前提是6个月加速没有发生显著变化。复验期可以外推至长期稳定性考察时间的两倍，但不可超过12个月。（仅针对室温储存的药品，冷冻储存的药品不可外推！）3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性l上市后稳定性方案与承诺如果提交文件时长期稳定性考察没有覆盖建议的复验期或者批次不够3批，则应提交继续进行稳定性考察的承诺。On-going Stability承诺-每年应当至少选择一批API加到稳定性考察方案中，每年至少检测一次，除非没有生产。目的是监控
19、API，确定未来生产的所有批次可以在复验期内符合质量标准。CTD Module 33.2.P 制剂产品（名称、剂型） 3.2.P.1 描述及产品组成 3.2.P.2 产品开发（处方、制剂、生产工艺开发、包装系统、微生物属性、相容性）3.2.P.3 生产 （生产商、批处方、生产工艺和控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证和/或评价）3.2.P.4 辅料的质量控制 3.2.P.5 制剂的质量控制（标准、分析方法、分析方法验证、批检验、杂质分析、标准论证）3.2.P.6 标准品3.2.P.7 包装系统3.2.P.8 稳定性 （稳定性总结、上市后稳定性承诺和稳定性方案、稳定性数据）3.2.P.1 3.2
20、.P.1 描述及产品组成描述及产品组成l 剂型描述产品的描述应包括物理描述，规格，释药机制（如果不是常规释放）以及其他区别特征。l产品组成以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，说明各成分的作用，所执行的标准，如适用还应包括他们的等级和特殊的技术特性（如微粉化、乳化）。如有过量的情况也应说明。除非在生产过程中有不可避免的损失或降解，过量不应超过5%。所有生产过程中用到的成分都应列出，包括最终除去的成分（溶剂）或不是每批必须加入的（酸碱）或其他（氮、硅油）。所有专有成分或混合物（如胶囊壳、油墨）必须提供其定性组成。l 如适用应描述附带的专有溶剂及产品的包装材料和容器。3.2.P.1 3.2.P.
21、1 描述及产品组成描述及产品组成l 附带的专有溶剂如果市售可得或者已经和其他批准的产品一起通过了评估，则应提供简单的描述。l产品组成以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，说明各成分在处方中的作用，所执行的标准，如适用还应包括他们的等级和特殊的技术特性（如微粉化、乳化）。如有过量的情况也应说明。除非在生产过程中有不可避免的损失或降解在可以过量，且不应超过5%。所有生产过程中用到的成分都应列出，包括最终除去的成分（溶剂）或不是每批必须加入的（酸碱）或其他（氮、硅油）。3.2.P.1 3.2.P.1 描述及产品组成描述及产品组成l 说明l过量加入：是指工艺中和稳定性试验中药品因不稳定而含量下降，但
22、安全性没有问题的前提下，提高投料的药物量。只是为了延长FPP的效期而过量投料是不允许的。工艺中不可避免的损失，如活性炭吸附、过滤损失等，但不能损失过大；而由于设备不匹配/缺陷等造成的不属于该范畴，需要通过改变工艺或设备等解决。辅料不属于过量加入的范畴，如包衣材料等可注明损失率或增重百分率。l辅料用量的调整范围以原料药的含量、水分等因素致使原料药实际投料量比较大，导致片剂/胶囊等重量发生变化时，必须通过调整部分辅料的用量而保持片重/粒重不变否则会带来一系列的生产的问题。3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发l制剂的开发信息应至少包括以下方面：产品质量目标文件(QTPP)是关于药品质量特
23、性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的分析认识，保证药品质量、安全性和有效性。FPP潜在关键质量属性（CQAs）的识别以更好的控制影响产品质量的特性。原辅料、包材的潜在关键质量属性，包括类型、级别等。生产工艺的选择以及控制策略以持续生产出满足QTPP的商业批。3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发l 3.2.P.2.1 处方-原料应当讨论API-API和API-辅料的相容性。但参比产品如果有相同的辅料，则一般不必再做特定API-辅料的相容性。另外API关键的可能影响生产能力和制剂性能的物理化学参数（如水分、溶解性、粒度分布、多晶型）应被讨论。l 3.2.P.2.1 处方-辅料应讨
24、论辅料种类和用量选择的依据，说明辅料在制剂中体现其哪方面的性质和作用，那些性质会影响制剂特性。应尽量选择药典专论中辅料或其他如US-FDA IIG list，Handbook of pharmaceutical excipients中的辅料。辅料的用量应该在规定的用量范围内，否则要有论证。应参考具体的指南，避免限制使用的辅料。如果处方中使用了抗氧化剂，那么建议用量的抗氧剂的有效性要经过论证。3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发l 3.2.P.2.2 制剂-处方开发简要描述处方开发的过程，包括给药途径和用量。如适用，应讨论体外对比试验（溶出度）和体内对比试验。应充分考虑生物等效性研究
25、的要求。如果片剂带有功能刻痕，则应进行研究，确保药片折断后的剂量均一性。每种规格至少选择一个批次进行研究，理想情况下，应当涵盖一系列的硬度。如果药片的折断是用于儿童剂量，那么还可能要求证明折断药片的含量均一性。相关情况下，标签应该注明易折线是为了方便服用而不是平分剂量。应包括体外溶出的研究，说明工艺的开发与溶出方式的相关性，说明溶出方式对工艺的变化、关键物料的用量、粒径的大小等是敏感性。溶出方式对可引起药动学参数变化的任何产品特性应该是敏感的。试验的具体测试点和测试条件与药物的释放有关（如缓释、延释等）。3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发l 3.2.P.2.3 制剂-生产工艺开发
26、对与之及相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、在分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。应阐述生产工艺的选择与优化，尤其是关键方面。相关时应解释和论证灭菌工艺。应说明剂型选择的原因，应解释选择生产、分装或包装等影响质量过程的科学依据。API的影响因素试验可以在此包括在依据中。应解释说明工艺过程，尤其是关键工艺参数的选择和优化。l3.2.P.2.4 容器包装系统应对包装的适用性进行讨论，如材质的选择，防潮、避光，包材结构与剂型的相容性（包括吸附和渗出），材料的安全性和其他性能。适用性试验的取决于剂型和给药方式。多剂量的药品有剂量装置的，应证明该装置的重复性。3.2.P.2 3
27、.2.P.2 产品开发产品开发l3.2.P.2.4 容器包装系统3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发l 3.2.P.2.5 微生物属性应讨论剂型的微生物属性，包括如非无菌药品不做微生物限度的依据，抗菌防腐系统的有效性。对于无菌药品，要讨论防止微生物污染的包装密闭系统的完整性。l3.2.P.2.6 相容性应重点讨论FPP与调配溶剂与给药装置的相容性，为标签信息提供支持。应涵盖标签所提供的储存期限。如果标签说明要与其他药品合用，则不仅要证明主要药品的相容性，还要证明联合用药的相容性。相容性的样品一般选择是近效期的样品，有些法规要求至少一批效期的样品。3.2.P.3 3.2.P.3 生产
28、生产l 3.2.P.3.1 生产商涉及生产、包装、贴签、检验的所有场地都应列出并指明各自所负责的内容。地址应为实际生产地址，而非办公地址。对于API的混合物来说，混合步骤被认为是最终成品生产的第一步，此步骤的生产场所应列出。l3.2.P.3.2 批处方跟前边单位产品的处方要求相同，只不过计算单位是每批。l3.2.P.3.3 生产过程描述和工艺控制工艺流程图：应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。工艺描述：先进的工艺技术或包装操作应更详细的描述。应指明指明所使用设备的类型和生产能力。工艺步骤中应有明确的时间、温度、ph等参数及参数范围，关键的参数范围应在3.2.
29、P.3.4部分论证。3.2.P.3 3.2.P.3 生产生产l3.2.P.3.3 生产过程描述和工艺控制应指明中间产品的最大储存期限，如果期限超过30天，还应有稳定性数据支持。对于无菌工艺的FPP、除菌过滤的产品，最好是连续生产的，任何的holding time都应该论证。任何物料的reprocessing都应该论证。对于无菌产品的生产，应说明每一步操作的环境级别，以及设备、包装等的灭菌参数。l3.2.P.3.4 关键步骤和中间体控制颗粒：水分、混合均匀度（小剂量片剂）、松/紧密度、粒径分布等。口服固体制剂：平均重量，重量差异、硬度、脆碎度、崩解等半固体：粘度，均一性，PH；注射剂：外观、澄清
30、度、分装体积/重量，PH，过滤器完整性、微粒物质、安瓿瓶检漏、滤前微生物负荷测试等。3.2.P.3 3.2.P.3 生产生产l 3.2.P.3.5 工艺验证提供工艺验证方案和报告。如果还没有进行生产批验证，那么提供方案，并承诺获批后会按照提交的方案进行连续3批生产批验证。工艺验证方案应至少包括但不仅限于方面：参考的主生产文件，关键设备的讨论，关键工艺参数包括挑战试验和故障模式操作，取样计划，试验参数/可接受标准，包括验证批与生物等效性研究批次的对比溶出文件；分析方法，记录和结果评价方法、方案的实施时间。无菌药品还要提供以下SOP：包材、容器、组件和设备的清洗、灭菌和除热原SOP，溶液的过滤SO
31、P，冻干过程SOP，安瓿瓶的检漏SOP，产品的最终检查SOP，灭菌周期SOP灭菌工艺可采用湿热、干热、过滤除菌、气体灭菌或辐射灭菌。应注意，一般认为如适用，应选择最终蒸汽灭菌以保证产品的无菌，任何其他灭菌工艺的选择应有论证。如果是无菌分装的工艺，则要提供模拟灌装验证。3.2.P.4 3.2.P.4 辅料的控制辅料的控制所有的辅料，包括不是每批使用的以及最终除去的，任何生产中用到的均要提供标准。对自然起源的辅料，应当包括微生物限度测试。如果有论证，可接收Skip testing 跳过测试（提供5批的数据）。植物油应证明不含黄曲霉和植物杀菌剂。着色剂还应提供定性处方并附到产品标准中，包括鉴别试验辅
32、料的分析方法验证一般不需要提供，有需要也可能要提供内控方法的验证。药典以外的检测项需要提供。人类或动物起源的辅料，应提供来源、标准、检测项、病毒安全数据。动物起源的辅料任何时候都要避免。新辅料可能不被接受，要提供详细的生产、特性、控制和临床/非临床等安全数据。3.2.P.5 3.2.P.5 制剂的控制制剂的控制应分别制定放行标准和效期标准。应有签批和日期、文件号和版本号。ICH Q6A规定标准应至少包括外观、鉴别、含量、有关物质、性能测试（如溶出度）、物理试验、剂量均一性、抗氧剂的鉴别和含量、微生物限度等。除非另有论证，FPP中API含量的可接受范围为+5%标示量。对于着色剂的鉴别或微生物限度
33、这样的参数，跳跃测试一般是可结合艘的，提供5批的数据进行论证。放行标准和效期标准任何不一致的地方均要指明和论证。注意，像溶出这样的参数如果不一致是不被接受的。对于官方接受的FPP含量检验方法，需要确认专属性、准确度和重复性。如果是药典的方法控制药典之外的杂质，则提供全验证。批分析、杂质分析、标准论证要求同API一致。3.2.P 3.2.P 制剂产品制剂产品l 3.2.P.6 标准品见3.2.S.5部分。还应提供没有包含在3.2.S.5中的FPP降解产物的标准品信息。l3.2.P.7 包装系统应提供包装系统的描述，包括一级包材结构的鉴别和其标准。薄膜或薄片的标准应包括厚度或面积重量的限度。包装系统的适用性应在3.2.P.2部分讨论。l3.2.P.8 稳定性与原料药的要求基本一致，但根据制剂的特点进行相应研究。In use stability是指药品使用期间的稳定性，对于药品使用前，需要重新配置或者稀释的；药品标签声明和其他药品混合后，仍然具有稳定性的；药品包装多次打开之后药品需要继续保持质量稳定性的需要做in use stability。制剂的稳定性还应包括原料的批号和生产商信息。
