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1、不同指南对此人群的治疗指征不同指南对此人群的治疗指征中国中国2010年指南：年指南：HBeAg阳性者的为HBVDNA104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA103拷贝/mL，ALT正常或升高。如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。2012 EASL2012 EASL指南认为只要检测到指南认为只要检测到HBV DNAHBV DNA，不管，不管ALTALT是否正常，是否正常，需抗病毒治疗且长期治疗。需抗病毒治疗且长期治疗。2012APASL2012APASL指南
2、中指出代偿性肝硬化指南中指出代偿性肝硬化 HBV DNA HBV DNA 2.0102.0103 3IU/mLIU/mL应考虑抗病毒治疗，但如果慢性乙型肝炎患应考虑抗病毒治疗，但如果慢性乙型肝炎患者有病毒复制且出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论者有病毒复制且出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALTALT水水平多高，均应考虑抗病毒治疗。平多高，均应考虑抗病毒治疗。血清血清HBVDNA的定量检测仍是目前抗病毒治疗的主要依据。的定量检测仍是目前抗病毒治疗的主要依据。但许多代偿期肝硬化患者，血清但许多代偿期肝硬化患者，血清HBVDNA定量检测未达定量检测未达到抗病毒治疗的标准。到抗病毒治疗的标准。 肝硬化
3、患者大多肝脏体积缩小，肝细胞数量减少，即肝硬化患者大多肝脏体积缩小，肝细胞数量减少，即 使单个肝细胞内存在使单个肝细胞内存在HBV活跃复制，其释放入血的总活跃复制，其释放入血的总HBVDNA水平相对于肝细胞数量正常的慢乙肝患者可能水平相对于肝细胞数量正常的慢乙肝患者可能不成比例不成比例，故仅依据血清故仅依据血清HBVDNA检测决定抗病毒治疗检测决定抗病毒治疗方案尚存在不足之处。方案尚存在不足之处。低病毒载量患者同样存在组织学病变低病毒载量患者同样存在组织学病变炎症坏死评分纤维化评分JClinGastroenterol.2007;41:194-198.一项在献血者中开展的研究显示，47例携带HB
4、V的受试者中，组织学病变的严重程度与HBVDNA显著相关，但在HBVDNA30000拷贝/mL的HBeAg阴性人群中，仍有25%的受试者出现HBV相关组织学病变HBV DNA载量与肝脏损伤有显著相关性，但HBV DNA低水平并不能排除组织学病变在低病毒载量患者中在低病毒载量患者中HBsAgHBsAg水平与肝炎突然发作水平与肝炎突然发作* *和肝硬化有关和肝硬化有关中国台湾地区研究入组的1068例HBeAg阴性低载量患者中，与HBsAg1000拷贝/mL103拷贝/mL的患者11例占占27.5 %（HBeAg阳性3例均在此组，最高3.11103拷贝/mL）103拷贝/mL的患者29例占占72.5
5、 %（其中7例标本低于检测值100IU/mL）组织病理结果组织病理结果G1S4：8例；G2S4：27例；G3S4：5例G2(N,%)32(80.0%)G2(N,%)8(20.0%)40U/LALT80U/LALT80U/L100%(13/13)ALT40U/L88.9%(8/9)61.1%(11/18)肝组织学炎症分级G2的比例(%)32.5%67.5%100%70.4%29.6%血清血清ALT水平水平肝组织学肝组织学炎症分级炎症分级ALT80U/LALT80U/L肝组织学炎症分级G2肝组织学炎症分级G2 根据血清根据血清ALT是否大于是否大于80U/L对所有入组患者肝组织炎症程度进行对所有入
6、组患者肝组织炎症程度进行统计，我们发现统计，我们发现70.4%ALT80U/L的患者存在活动性肝内炎症反应；的患者存在活动性肝内炎症反应； 进一步分层分析后，仍有进一步分层分析后，仍有61.1%ALT40U/L的患者肝内炎症的患者肝内炎症程度达程度达G2以上。以上。对对2727例例HBV DNAHBV DNA检测不到患者根据转氨酶水平进一步分析检测不到患者根据转氨酶水平进一步分析血清血清HBV DNA检测检测不到、肝功正常的代不到、肝功正常的代偿期肝硬化患者存在偿期肝硬化患者存在活动性肝内炎症的比活动性肝内炎症的比例为例为61.5%，与总体，与总体相当（总体肝功正常相当（总体肝功正常患者肝内炎
7、症活动的患者肝内炎症活动的比例为比例为61.1%）。）。肝内肝内cccDNA、血清、血清HBsAg低于肝功异常低于肝功异常者，而肝内者，而肝内HBV tDNA水平与肝功异水平与肝功异常者无差别。常者无差别。肝组织肝组织HBVcccDNAHBVcccDNA定量定量与与HBVtDNAHBVtDNA定量呈正相关关系定量呈正相关关系（r=0.461，P0.05）肝组织肝组织HBVtDNAHBVtDNA定量、定量、HBVcccDNAHBVcccDNA定量分层构成比图定量分层构成比图 05101520253035构成比345678肝组织HBVtDNA定量对数值区间分层106拷贝/106细胞占90%0510
8、1520253035构成比34567肝组织HBVcccDNA定量对数值区间分层106拷贝/106细胞占55%肝内肝内HBV tDNAHBV tDNA、cccDNAcccDNA与血清与血清HBV DNAHBV DNA无相关性无相关性r=-0.263,P=0.100r=-0.008,P=0.962乙肝肝硬化患者血清HBsAg定量：538.85259.98IU/mL肝组织HBVcccDNA定量与血清HBsAg定量的相关性肝组织HBVtDNA定量与血清HBsAg定量的相关性肝组织肝组织HBVcccDNAHBVcccDNA定量、定量、 HBVtDNA HBVtDNA定量定量与血清与血清HBsAgHBsA
9、g定量呈正相关定量呈正相关（r=0.548，P0.05）（r=0.501，P0.05）血清血清 HBV DNA HBV DNA 100-1,000IU/mL100-1,000IU/mL(N = 13)(N = 13)血清血清 HBV DNAHBV DNA阴性阴性(N = 27)(N = 27)t, z t, z or or 2 2P P valuevalue* *肝内肝内tHBV DNAtHBV DNA(Log10copies/106cells)7.45(6.73 - 8.69)7.90(6.80 - 8.56)-0.5350.5930.593* *肝内肝内HBV cccDNAHBV cccD
10、NA(Log10copies/106cells)5.0(4.0 - 6.0)6.1(4.75 - 7.0)-1.9430.0520.052肝组织学炎症分级肝组织学炎症分级 G2 (N, %) G2 (N, %) 11 (84.6%)2 (15.4%)21 (77.8%)6 (22.2%) 0.0070.9330.933血清血清HBsAgHBsAg(IU/mL, Mean SD)454.77 220.34 579.33 271.56 -1.4390.1580.158血清血清ALT水平 80U/L (N, %) 80U/L (N, %)6 (46.2%)7 (53.8%)7 (25.9%)20 (
11、74.1%) 0.8440.3580.358代偿期肝硬化患者血清代偿期肝硬化患者血清HBV DNAHBV DNA低水平与检测不到低水平与检测不到者肝内病毒复制及肝内炎症程度无统计学差异者肝内病毒复制及肝内炎症程度无统计学差异*：中位数（四分位数间距）血清HBVDNA阴性：HBVDNA100IU/mL血清血清HBVDNAHBVDNA定量检测不能完全真实的评估定量检测不能完全真实的评估患者肝组织的病毒复制状态患者肝组织的病毒复制状态乙肝代偿期肝硬化患者，肝脏体积缩小，肝细胞数量不同程度的减少，即使单个肝细胞处于病毒活跃复制状态，释放入血清的HBVDNA总量却没有成比例升高。肝组织中HBVcccDN
12、A定量和HBVtDNA定量与血清HBsAg定量相关性较强，血清HBsAg定量在一定程度上可反映肝组织中HBVcccDNA定量与HBVtDNA定量的情况。乙肝代偿期肝硬化患者血清转氨酶及HBVDNA定量均不能完全反应肝细胞炎症损伤程度。61.1%ALT40U/L的患者肝内炎症程度达的患者肝内炎症程度达G2以上。以上。通过“血清HBVDNA低水平、ALT正常”判断“疾病稳定”，从而未积极进行抗病毒治疗，有待我们进一步反思。一项韩国的回顾性研一项韩国的回顾性研究究385例未治疗过的HBV相关的代偿期肝硬化患者血清HBVDNA2,000IU/mL（COBASTaqManHBVDNATest，检测下限1
13、2IU/mL）中位随访期5.6年总的HCC发生率9.6%（37/385）5 5年累积年累积HCCHCC发生率发生率P PHBV DNA HBV DNA 12IU/mL12IU/mL2.2%0.011HBV DNA 12-2,000IU/mLHBV DNA 12-2,000IU/mL，ALTALT正常正常8.0%8.0%HBV DNA 12-2,000IU/mLHBV DNA 12-2,000IU/mL，ALTALT异常异常14.0%SinnDH,LeeJ,GooJ,KimK,GwakGY,etal.(2015)Hepatocellularcarcinomariskinchronichepati
14、tisBvirus-infectedcompensatedcirrhosispatientswithlowviralload.Hepatology.可检测到的血清低水平可检测到的血清低水平HBV DNA及及ALT异常可增加异常可增加HCC发生率发生率。随访中随访中126126例例HBV DNA HBV DNA 波动，波动，2,000IU/mL2,000IU/mL有有7777例接受抗病毒治疗例接受抗病毒治疗5 5年累积年累积HCCHCC发生率发生率HBV DNA HBV DNA 升高超过升高超过2,000IU/mL2,000IU/mL，未抗病毒治疗未抗病毒治疗13.3%HBV DNA HBV D
15、NA 始终维持始终维持12-2,000IU/mL12-2,000IU/mL8.8%HBV DNA HBV DNA 升高超过升高超过2,000IU/mL2,000IU/mL，抗病毒治疗后抗病毒治疗后HBV DNAHBV DNA12IU/mL12IU/mL1.4%SinnDH,LeeJ,GooJ,KimK,GwakGY,etal.(Hepatology.2015May11)HepatocellularcarcinomariskinchronichepatitisBvirus-infectedcompensatedcirrhosispatientswithlowviralload.积极抗病毒治疗可降
16、低积极抗病毒治疗可降低HCC发生率。发生率。小小 结结2.乙肝代偿期肝硬化血清低病毒载量人群中，血清转氨酶及HBVDNA定量均不能完全反应肝细胞炎症损伤程度，肝功正常、HBVDNA定量阴性也不能排除肝细胞炎症损伤的可能，是否行抗病毒治疗，需多因素综合分析。1.乙肝代偿期肝硬化血清低病毒载量人群中，血清病毒载量不能完全反映肝细胞内的病毒复制情况，即使血清HBVDNA定量低或小于检测值下限，单个肝细胞内仍有可能呈病毒高复制状态。患者ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标，不一定能反映真实的肝组织炎症、坏死及纤维化程度新指南明确了决定治疗的三方面因素：HBVDNA水平、ALT水平和纤维化评估。如果患者
17、的ALT升高需要治疗，而如果ALT正常或者介于正常上限12倍之间，并且HBVDNA水平较低的患者，就需要先评估肝纤维化。肝纤维化评估的方法包括肝活检或者非侵入性检查。ETV专家共识推荐意见专家共识推荐意见-2015年更新年更新ETVETV治疗治疗CHBCHB初治患者的共识推荐意见初治患者的共识推荐意见CHBCHB患者应用患者应用ETVETV初始治疗停药指征初始治疗停药指征指南指南HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者EASL 2012EASL 2012达到达到HBeAgHBeAg血清转换后，延长血清转换后，延长治疗治疗6-126-12个月个月长期治疗长期治疗A
18、ASLD 2009AASLD 2009达到达到HBeAgHBeAg血清转换且血清转换且HBV DNAHBV DNA检测不到后，巩固治疗检测不到后，巩固治疗6 6个月个月以上以上达到达到HBsAgHBsAg清除清除中国中国 2010 2010发生发生HBeAgHBeAg血清转换后，再巩血清转换后，再巩固治疗固治疗1 1年仍保持不变、且总年仍保持不变、且总疗程至少已达疗程至少已达2 2年，但延长疗年，但延长疗程可减少复发程可减少复发在达到在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT正常后，至少巩固正常后，至少巩固1 1年半仍年半仍保持不变、且总疗程至少已达保持不变、且
19、总疗程至少已达2 2年半。由于停药后复发率较年半。由于停药后复发率较高，可以延长疗程高，可以延长疗程LAMLAM治疗失败患者应用治疗失败患者应用ETVETV共识推荐意见共识推荐意见乙型肝炎肝硬化患者应用乙型肝炎肝硬化患者应用ETVETV的共识推荐意见的共识推荐意见ETVETV治疗治疗HBVHBV相关相关HCCHCC患者的共识推荐意见患者的共识推荐意见ETVETV治疗治疗HBVHBV相关肝衰竭的共识推荐意见相关肝衰竭的共识推荐意见免疫抑制等治疗患者应用免疫抑制等治疗患者应用ETVETV的推荐意见的推荐意见西安交通大学第一附属医院感染科西北地区唯一国家卫计委感染病国家临床重点专科获卫生部重点学科建设项目连续滚动资助项目陕西省卫生厅首批确定的优势学科陕西省感染病学会主委单位陕西省疑难感染发热待查、疑难肝病诊疗中心乙肝母婴传播阻断诊疗中心国家“十一五”、“十二五”重大专项的资助学科SFDA批准的药物研究资深机构谢谢聆听！谢谢聆听！
