第二章-药效学课件

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1、药物作用的性质药物作用的性质（Nature of Drug action)药药物物作作用用(action)是是指指药药物物与与生生物物体体作作用用部部位位(靶靶位位)反反应应的的过过程程，如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素与与血血管管平平滑滑肌肌受受体结合。体结合。药药物物效效应应(effect)则则是是指指这这种种反反应应过过程程的的结结果果，如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素与与血血管管平平滑滑肌肌受受体体结结合合后后所所引引起起的的血管收缩，血压升高。血管收缩，血压升高。在在药药理理学学实实际际应应用用中中两两者者常常常常相相互互通通用用，二二者者既既有区别又有联系。有区别又有联系。一、药物的基本作

2、用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）1药物作用的性质药物作用的性质（Nature of Drug action)兴兴奋奋(excitation)指指能能提提高高机机体体器器官官组组织织功功能能的的效效应。如心率增加、血压上升、酶活性增强等。应。如心率增加、血压上升、酶活性增强等。抑抑制制(inhibition) 指指能能降降低低机机体体器器官官组组织织功功能能的的效效应。如心率减慢、血压下降、酶活性减弱等。应。如心率减慢、血压下降、酶活性减弱等。兴兴奋奋和和抑抑制制在在一一定定条条件件下下可可以以相相互互转转化化，过过度度

3、兴兴奋，如持续惊厥，则可导致中枢衰竭甚至死亡。奋，如持续惊厥，则可导致中枢衰竭甚至死亡。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）2兴奋和抑制的转化兴奋和抑制的转化镇静（镇静（sedation）安定（安定（stability）催眠（催眠（hypnosis）麻醉（麻醉（anesthesia）麻痹（麻痹（paralysis）死亡（死亡（death）死亡（死亡（death）惊厥（惊厥（convulsion）痉挛（痉挛（spasm）亢进（亢进（excessive）激动（激动（agitation）提神提神（refreshm

4、ent）正常正常水平水平3药药 物物 作作 用用 的的 方方 式式（ Fashion of Drug Action）局局部部作作用用(local action)指指药药物物在在用用药药部部位位产产生生的的作作用。用。全全身身作作用用(general action)指指药药物物自自用用药药部部位位吸吸收收入入血血后后分分布布到到全全身身而而产产生生的的作作用用，也也称称吸吸收收作作用用（ absorptive action） 或或 系系 统统 作作 用用 （ systemic action）。）。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Eff

5、ect of Drug）4药物作用的选择性药物作用的选择性（Selectivity of Drug Action）选选择择性性(selectivity)指指在在治治疗疗剂剂量量时时，药药物物吸吸收收入入血血后后常常只只选选择择性性地地作作用用于于某某一一个个或或几几个个器器官官组组织织的的靶靶位位，而对其它器官组织的靶位不发生作用。而对其它器官组织的靶位不发生作用。特点：特点：有高低之分；有高低之分；有相对性有相对性;产产生生机机制制：药药物物的的化化学学结结构构与与机机体体靶靶位位结结构构的的吻吻合程度；合程度；药物在靶位的浓度和靶位的数量。药物在靶位的浓度和靶位的数量。药物的选择性可作为药

6、物分类和临床用药的依据。药物的选择性可作为药物分类和临床用药的依据。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）5药物作用的两重性药物作用的两重性（Bifarious of Drug Action）治治疗疗作作用用(therapeutic action)指指能能改改善善患患者者异异常常的的生生理理、生生化化功功能能或或病病理理过过程程，使使身身体体状状况况恢恢复复正正常的作用。它又分为常的作用。它又分为对因治疗对因治疗和和对症治疗对症治疗。不不良良反反应应(adverse reaction)凡凡是是不不符符合合用用

7、药药目目的的并并给给病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的有有害害反反应应，统统称称为为不不良良反应。反应。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）6药物作用的两重性药物作用的两重性（Bifarious of Drug Action）对对因因治治疗疗(etiological treatment) 指指应应用用药药物物消消除除致致病病因因子子，以以彻彻底底治治愈愈疾疾病病，亦亦称称治治本本。如如化化学学治治疗疗（ chemotherapeutic therapy） 、 替替 代代 疗疗 法法(replaceme

8、nt therapy)， 亦亦 称称 补补 充充 疗疗 法法(supplementary therapy)即属对因治疗。即属对因治疗。对对症症治治疗疗(symptomatic treatment) 指指应应用用药药物物改改善善症状，亦称治标。如退热、止痛、平喘、解痉等。症状，亦称治标。如退热、止痛、平喘、解痉等。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）7药物作用的两重性药物作用的两重性（Bifarious of Drug Action）不良反应不良反应(adverse reaction) 的特点：的特点：任何药

9、物都有一定的不良反应。任何药物都有一定的不良反应。多多数数不不良良反反应应是是可可预预知知的的，也也有有些些不不良良反反应应是是预预先不知道的。先不知道的。某某些些药药物物产产生生的的不不良良反反应应是是难难以以恢恢复复的的，由由此此造造成的疾病称为药源性疾病成的疾病称为药源性疾病(drug induced disease)。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）8不良反应不良反应(adverse reaction) 的严重表现：的严重表现：神经系统：耳聋、周围神经炎、锥外反应等。神经系统：耳聋、周围神经炎、

10、锥外反应等。心血管系统：心律失常、阿斯综合征。心血管系统：心律失常、阿斯综合征。消化系统：消化道溃疡或出血、穿孔、肝损害。消化系统：消化道溃疡或出血、穿孔、肝损害。泌尿系统：肾损害、结石。泌尿系统：肾损害、结石。血液系统：血细胞减少、造血功能障碍。血液系统：血细胞减少、造血功能障碍。呼吸系统：支气管哮喘。呼吸系统：支气管哮喘。运动系统：骨质疏松、股骨头坏死。运动系统：骨质疏松、股骨头坏死。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）9药药物物作作用用的的两两重重性性（ Bifarious of Drug Actio

11、n）不良反应不良反应(adverse reaction)按性质分为：按性质分为：副作用副作用(side reaction)毒性反应毒性反应(toxic reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)继发反应继发反应(secondary reaction)后遗效应后遗效应(residual effect)三致反应三致反应一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）10副作用副作用(side reaction)指药物在指药物在治疗量治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。时出现的与治疗目的无关的作

12、用。副副作作用用和和治治疗疗作作用用不不是是固固定定不不变变的的，常常随随着着治治疗疗目的改变而发生转换。目的改变而发生转换。副副作作用用一一般般症症状状较较轻轻，对对机机体体危危害害不不大大，病病人人尚尚可耐受，且采取一定措施是可以减轻或避免的。可耐受，且采取一定措施是可以减轻或避免的。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）11毒性反应毒性反应(toxic reaction)指指对对机机体体器器官官组组织织产产生生功功能能或或器器质质性性的的损损害害，一一般比较严重，有的尚可危及生命。般比较严重，有的尚可危

13、及生命。大大多多是是因因用用量量过过大大、用用药药时时间间过过长长、个个别别敏敏感感性性过高或有肝肾疾患者。过高或有肝肾疾患者。根根据据出出现现的的快快慢慢，毒毒性性反反应应可可有有急急性性（acute toxicity）和）和慢性慢性（chronic toxicity）之分。）之分。应采取必要的措施防止或减轻发生。应采取必要的措施防止或减轻发生。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）12变态反应变态反应(allergic reaction)指指某某些些药药物物引引起起少少数数过过敏敏体体质质者者所所产产生生

14、的的免免疫疫反应，也称过敏反应反应，也称过敏反应(anaphylactic reaction)。反应的严重程度差异很大，重者丧命。反应的严重程度差异很大，重者丧命。与毒性反应不同，其发生和用药剂量无关。与毒性反应不同，其发生和用药剂量无关。不可预知。不可预知。事先做过敏试验，阳性者应严禁使用。事先做过敏试验，阳性者应严禁使用。有用药过敏史者慎用。有用药过敏史者慎用。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）13继发反应继发反应(secondary reaction) 指指药药物物治治疗疗作作用用之之后后所所产产生

15、生的的不不良良后后果果，又又称称为治疗矛盾。为治疗矛盾。后遗效应后遗效应(residual effect) 停停药药后后血血药药浓浓度度降降到到阈阈值值以以下下时时所所残残存存的的药药理理效应。效应。一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）14三致反应三致反应致畸胎（致畸胎（teratogenesis），发生在器官水平。），发生在器官水平。致癌（致癌（carcinogenesis），发生在细胞水平。），发生在细胞水平。致突变（致突变（mutagenesis），发生在染色体水平。），发生在染色体水平。三致反应属慢

16、性毒性三致反应属慢性毒性一、药物的基本作用和效应一、药物的基本作用和效应 （Essential Action and Effect of Drug）15概念（概念（Conception）在在一一定定范范围围内内，随随着着药药物物剂剂量量增增加加，药药物物效效应应也也相相应应增增加加，这这种种关关系系称称为为量量效效关关系系(dose-effect relationship)。超超出出这这一一范范围围就就会会引引起起质质的的变变化化，如如产产生生中中毒毒反应。反应。由由于于药药物物剂剂量量的的大大小小与与血血药药浓浓度度成成比比例例，故故在在药理研究中，也常用浓度药理研究中，也常用浓度-效应关系

17、。效应关系。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）16剂量剂量 （Dose） 即即临临床床所所用用药药物物的的分分量量，按按所所用用剂剂量量与与药药效效的的关关系系可可将剂量分为下列几种：将剂量分为下列几种：无效量无效量(ineffective dose)：不出现药效的过小剂量；不出现药效的过小剂量；阈阈剂剂量量(threshold dose)：刚刚刚刚能能引引起起药药效效的的剂剂量量，亦亦称最小有效量称最小有效量(minimal effective dose)；治治疗疗量量(therapeutic dose)：大大于于阈阈剂

18、剂量量能能产产生生治治疗疗效效果而又不致引起毒性反应的剂量，亦称常用量；果而又不致引起毒性反应的剂量，亦称常用量；二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）17剂量剂量 （Dose）极极量量(maximal dose)：较较治治疗疗量量大大，比比最最小小中中毒毒量小，是国家药典规定允许使用的最大剂量；量小，是国家药典规定允许使用的最大剂量；中中毒毒量量(toxic dose)：超超过过极极量量而而引引起起毒毒性性反反应应的的剂剂量量。其其中中引引起起中中毒毒的的最最小小剂剂量量称称之之为为最最小小中中毒毒量量(minimal to

19、xic dose)；致死量致死量(lethal dose)：导致中毒而致死的剂量。导致中毒而致死的剂量。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）18量效曲线（量效曲线（Dose Effect Curve）是是以以药药物物的的剂剂量量或或浓浓度度为为横横坐坐标标，药药物物的的效效应应为为纵纵坐坐标标作作图图, 表表示示剂剂量量与与效效应应之之间间关关系系 的的 曲曲 线线 ， 亦亦 称称 剂剂 量量 -反反 应应 曲曲 线线 (dose-response curve)。包包括括有有两两种种反反应应曲曲线线，量量反反应应曲曲线线和和

20、质质反反应曲线应曲线。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）19量效曲线（量效曲线（Dose Effect Curve） 量量反反应应曲曲线线(graded response curve) ：凡凡能能用用数数量量分分级级或或最最大大反反应应百百分分率率表表示示的的药药物物效效应应曲曲线线称称量反应曲线。量反应曲线。在普通坐标中量反应曲线为不对称曲线。在普通坐标中量反应曲线为不对称曲线。若若横横坐坐标标改改用用对对数数剂剂量量表表示示，该该曲曲线线则则呈呈对对称称的的S型型.二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Ef

21、fect Relationship of Drug）20二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）EDABEmaxEmaxEmaxEmaxE%ABEmaxEmaxEmaxlogD图图 量反应的量效曲线量反应的量效曲线21量效曲线（量效曲线（Dose Effect Curve）从量反应曲线上，可得到：从量反应曲线上，可得到：最最大大效效应应(maximal effect, Emax)：指指量量反反应应当当中中的的最最大大效效应应，即即使使继继续续增增加加剂剂量量(或或浓浓度度)，药药效效也也不不再提高，又称再提高，又称效能效能(ef

22、ficacy)；效效价价强强度度(potency)：引引起起同同等等效效应应(50%最最大大效效应应)的的剂剂量量或或浓浓度度，其其数数值值越越小小，强强度度越越大大，又又称称等等效效剂量剂量(equivalent dose)。比比较较两两药药的的效效应应大大小小，可可通通过过效效价价强强度度和和效效能能两两方方面进行。面进行。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）22量效曲线（量效曲线（Dose Effect Curve） 质质反反应应曲曲线线(quantal response curve)：凡凡用用阳阳性性或或阴阴性性、全

23、全或或无无出出现现频频数数的的百百分分率率表表示示的的药药物物效效应称为质反应曲线。应称为质反应曲线。在普通坐标中，曲线为常态分布曲线。在普通坐标中，曲线为常态分布曲线。若以累加阳性反应率作图，曲线则呈对称的若以累加阳性反应率作图，曲线则呈对称的S型。型。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）23二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）RDR%ED50EmaxD图图 质反应的量效曲线质反应的量效曲线常态分布曲线常态分布曲线累加分累加分布曲线布曲线24量效曲线（量

24、效曲线（Dose Effect Curve）从质反应曲线上，可得到：从质反应曲线上，可得到：半半数数有有效效量量(median effective dose, ED50)，使使半数群体产生药效或某一反应的剂量称之；半数群体产生药效或某一反应的剂量称之；由此得到其他参数。由此得到其他参数。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）25量效曲线（量效曲线（Dose Effect Curve）半半数数致致死死量量(median lethal dose, LD50)，使使半半数数群群体体死亡的剂量。死亡的剂量。治治疗疗指指数数(thera

25、peutic index, TI)，即即TI = LD50/ ED50，安全指数安全指数(safety index)= LD5/ ED95安全界限安全界限(safety margin)= (LD1-ED99) / ED99100%安安全全范范围围(range of safety)：最最小小有有效效量量与与最最小小中中毒毒量之间的距离。量之间的距离。4种表示药物安全性的参数，其数值越大越安全。种表示药物安全性的参数，其数值越大越安全。二、药物的量效关系二、药物的量效关系 （Dose-Effect Relationship of Drug）26概念（概念（Conception）一一般般来来说说，给

26、给药药后后药药物物的的效效应应可可随随时时间间推推移移，要要经经历历一一个个从从无无到到有有，又又从从有有到到无无的的动态变化过程，称为动态变化过程，称为时效关系时效关系。若若以以时时间间为为横横坐坐标标，药药物物效效应应为为纵纵坐坐标标作作图，即可得到图，即可得到时效曲线时效曲线(time-effect curve)。三、药物的时效关系三、药物的时效关系 （Time-Effect Relationship of Drug）27三、药物的时效关系三、药物的时效关系 （Time-Effect Relationship of Drug）ET起效起效时间时间疗效维持时间疗效维持时间作用残作用残留时间

27、留时间中毒效应中毒效应有效效应有效效应最大效最大效应时间应时间图图 一次用药后的药效时间曲线一次用药后的药效时间曲线28概念（概念（Conception）由时间效应曲线上可知：由时间效应曲线上可知：潜伏期：潜伏期：从给药开始至起效；从给药开始至起效；持持续续期期：从从起起效效至至最最大大效效应应，又又从从最最大大效效应应到到效应消失；效应消失；残留期：残留期：从效应消失至药物在体内完全消除。从效应消失至药物在体内完全消除。不能代替血药浓度曲线。不能代替血药浓度曲线。三、药物的时效关系三、药物的时效关系 （Time-Effect Relationship of Drug）29药物效应的时间过程药

28、物效应的时间过程 (Time Course of Drug effect)即即刻刻效效应应(immediate effects)：给给药药后后药药物物较较快快生效。大多数药物属于此类。生效。大多数药物属于此类。延延迟迟效效应应(delayed effects)：给给药药后后需需经经数数日日才才生效。如口服抗凝血药。生效。如口服抗凝血药。累累积积效效应应(cumulative effects)：连连续续用用药药后后药药物物在在体体内内蓄蓄积积而而产产生生的的效效应应，多多数数是是毒毒性性效效应应。如氨基糖苷类的耳、肾毒性。如氨基糖苷类的耳、肾毒性。三、药物的时效关系三、药物的时效关系 （Time

29、-Effect Relationship of Drug）30概念（概念（Conception）药药物物结结构构与与药药物物活活性性（效效应应和和毒毒性性）之之间间的的关关系系，称为称为构效关系构效关系。化化学学结结构构相相似似的的药药物物可可通通过过同同一一作作用用机机制制产产生生相相似的作用（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。似的作用（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。改改变变药药物物化化学学结结构构（基基本本骨骨架架、侧侧链链长长短短、立立体体异异构构、几几何何异异构构）可可改改变变药药物物的的理理化化特特性性、体体内内过程、效应性质、作用强度、毒性等。过程、效应性质、作用强度、毒性等。四、

30、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relationship of Drug）31基基 本本 结结 构构 改改 变变（ Changes of Basic Structure）四、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relationship of Drug）乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholineH3C-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3O氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱carbacholineH2N-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3OH3C-CH CH-CH2-N+CH3CH3CH3CH2-CH2毒蕈碱

31、毒蕈碱muscarineO32基基 本本 结结 构构 改改 变变（ Changes of Basic Structure）四、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relationship of Drug）乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholineH3C-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3O丙胺太林丙胺太林probanthineH C-O-CH2-CH2-N+C3H7CH3C3H7OO33侧链长短改变侧链长短改变（Changes of Side-chain）四、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relati

32、onship of Drug）猫颈上交感神经节阻断猫颈前肌神经肌肉接头阻断34光学异构体（光学异构体（optical isomer）四、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relationship of Drug）CH3C-COOHHCH3OHC-COOHCH3CH3OR-萘普生萘普生（R-naproxen）S-萘普生萘普生（S-naproxen）活性强活性强活性弱活性弱35几何异构体（几何异构体（geometric isomer）四、药物的构效关系四、药物的构效关系 （Structure-Activity Relationship of Drug）C=C

33、HOE -己烯雌酚己烯雌酚（trans-diethylstilbestrol）H5C2C2H5OHZ -己烯雌酚己烯雌酚（cis-diethylstilbestrol）C=CHOH5C2C2H5OH无活性无活性有活性有活性36概念（概念（Conception）研研究究药药物物效效应应是是如如何何产产生生的的称称为为药药物物作作用用机制。机制。分分为为非非特特异异性性药药物物（specific drug）作作用用机机制制和和特特异异性性药药物物（nonspecific drug）作作用用机制。机制。五、药物的作用机制五、药物的作用机制 （Mechanism of Drug Action）37非特

34、异性药物作用机制非特异性药物作用机制 （Mechanism of Nonspecific Drug Action） 主要借助于药物的理化特性发挥药效主要借助于药物的理化特性发挥药效脂溶性脂溶性液体石蜡（润便）液体石蜡（润便）渗透压渗透压甘露醇（脱水、导泻）甘露醇（脱水、导泻）酸碱中和酸碱中和抗酸药（中和胃酸）抗酸药（中和胃酸）络和反应络和反应二巯基丁二酸钠（络和重金属）二巯基丁二酸钠（络和重金属）烷化反应烷化反应烷化剂（烷化剂（DNA，RNA链断裂）链断裂）五、药物的作用机制五、药物的作用机制 （Mechanism of Drug Action）38特异性药物作用机制特异性药物作用机制（Mec

35、hanism of Specific Drug Action）与与机机体体生生物物大大分分子子的的活活性性基基团团（靶靶点点 target）结结合合，产产生生药药物物效效应应。绝绝大大多多数数药药物属于此类。物属于此类。机机体体内内的的靶靶点点大大致致分分布布在在受受体体、离离子子通通道道、酶、载体、酶、载体、G蛋白、基因等。蛋白、基因等。五、药物的作用机制五、药物的作用机制 （Mechanism of Drug Action）39特异性药物作用机制特异性药物作用机制（Mechanism of Specific Drug Action）受体：受体：Ach, NA, DA, His, Opi 受

36、体等。受体等。离子通道：离子通道：Na+、 K+、Ca+、Cl- 通道等。通道等。酶：酶：CYP、ACE、PDE、PKC、AChE等。等。载体：质子泵、载体：质子泵、 Na+/ K+泵等。泵等。G蛋白：是受体和效应蛋白之间的转导蛋白。蛋白：是受体和效应蛋白之间的转导蛋白。基因：基因药物。基因：基因药物。五、药物的作用机制五、药物的作用机制 （Mechanism of Drug Action）40概念（概念（Conception）受受体体(receptor)是是位位于于生生物物膜膜上上具具有有识识别别、结结合合特特异异生生物物活活性性分分子子（内内源源性性和和外外源源性性），介介导导细细胞胞信信

37、号号转转导导，产产生生后后续续生生物物效效应应的蛋白分子。的蛋白分子。能与受体结合的物质称为能与受体结合的物质称为配体配体（ligand）。）。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）41受体的发现（受体的发现（Discovery of Receptor）1878年年Langley在在研研究究阿阿托托品品与与毛毛果果芸芸香香碱碱、烟烟碱碱与与箭箭毒毒的的拮拮抗抗作作用用时时提提出出药药物物可可直直接接作作用用于于细细胞胞上上某某些些成成份份，这这些些成成份份为为“接接受受物物质质”（ receptive substance）1913年年Ehrlich在在研研究究抗抗锥

38、锥虫虫药药作作用用时时，提提出出锥锥虫虫体内存在着特异的受体（体内存在着特异的受体（receptor）。）。1914年年Dale将将Ach受体分为受体分为M和和N两大类。两大类。1948年年Ahlquist将将NA受体分为受体分为和和两大类。两大类。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）42受体的特性受体的特性（Characteristics of Receptor）六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）敏感性敏感性 (sensitivity)：亲和性亲和性 (affinity)立体特异性立体特异性 (specificity)：竞争性竞争

39、性 (competitivity)：饱和性饱和性 (saturability)：可逆性可逆性 (reversibility)：多样性多样性 (multiple variation)调节性调节性 (regulativity)：43受受 体体 的的 特特 性性 （ Characteristics of Receptor）敏敏感感性性(sensitivity)：受受体体分分子子在在细细胞胞中中的的含含量量甚甚微微，1mg组组织织中中只只含含110-14mol左左右右。多多数数配配体体在在极极低低的的浓浓度度(110-12mol110-9mol)下下即即可可产产生药理效应。生药理效应。亲亲和和性性(a

40、ffinity)：受受体体对对配配体体的的亲亲和和力力相相当当强强，其表观解离常数其表观解离常数Kd一般在一般在nmol/L水平。水平。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）44受体的特性（受体的特性（Characteristics of Receptor）立体特异性立体特异性(specificity)：受体的立体构型对相同配：受体的立体构型对相同配体的不同光学异构体的反应不同。体的不同光学异构体的反应不同。竞竞争争性性(competitivity)：不不同同的的配配体体可可以以与与同同一一受受体体发生竞争性结合。发生竞争性结合。饱饱和和性性(saturabilit

41、y)：受受体体数数目目有有限限，与与高高浓浓度度配配体的结合具有饱和性。体的结合具有饱和性。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）45受受 体体 的的 特特 性性 （ Characteristics of Receptor）可可逆逆性性(reversibility)：配配体体可可与与所所结结合合的的受受体体解解离。离。多多样样性性(multiple variation)：分分布布于于不不同同细细胞胞的的同一类型受体可以有多种亚型。同一类型受体可以有多种亚型。调调节节性性(regulativity)：受受体体的的数数量量或或反反应应性性常常常常受配体的影响出现数量和亲

42、和力的变化。受配体的影响出现数量和亲和力的变化。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）46受体与配体的结合受体与配体的结合 （Binding of Receptor and Ligand）共有种作用力共有种作用力共价键共价键 不可逆结合不可逆结合离子离子键离子离子键 可逆结合可逆结合离子偶极键离子偶极键 可逆结合可逆结合偶极偶极键偶极偶极键 可逆结合可逆结合氢键氢键 可逆结合可逆结合电荷转移电荷转移 可逆结合可逆结合范德华引力范德华引力 可逆结合可逆结合疏水键疏水键 可逆结合可逆结合六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）47受体的类型（受

43、体的类型（Type of Receptor）根据受体存在根据受体存在部位部位分类：分类：细胞膜受体：细胞膜受体：Ach, NA, DA, Opi, His, Ins等。等。细胞浆受体：细胞浆受体：ACH, SH等。等。细胞核受体：细胞核受体：TH。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）48受体的类型受体的类型（Type of Receptor）根据根据信息转导信息转导过程分为过程分为4类：类：G蛋蛋白白偶偶联联受受体体(G-protein coupled receptor)：属属于于此此类类的的受受体体最最多多，数数十十种种神神经经递递质质及及多多肽肽激激素素类，如

44、类，如Ach, NA, DA, 5-HT, Opi, PG等。等。离离子子通通道道型型受受体体(Channel-linked receptor)：如如 N-Ach-Na+, GABA-Cl-等。等。酪酪氨氨酸酸激激酶酶受受体体(Tyrosine kinase-linked receptor)：如如Ins，GF等。等。调调节节基基因因表表达达受受体体(Regulate gene transcription receptor)：如如ACH, TH等。等。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）49受体后的信息转导受体后的信息转导 （Signal Transduction

45、of Post-receptor）环环磷磷腺腺苷苷(cAMP)：促促进进ATP水水解解而而使使胞胞内内cAMP增增加；使细胞功能增强。加；使细胞功能增强。环环磷磷鸟鸟苷苷(cGMP)：促促进进GTP水水解解而而使使胞胞内内cGMP增增加；使细胞功能减弱。加；使细胞功能减弱。肌肌醇醇磷磷脂脂(phosphatidylinositol)：激激活活PKC，使使许许多多靶靶蛋蛋白白磷磷酸酸化化而而产产生生诸诸如如腺腺体体分分泌泌、血血小小板板聚聚集集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢和分化等效应。中性粒细胞活化及细胞生长、代谢和分化等效应。钙钙离离子子(Calcium ions)：促促进进其其他他信信息

46、息传传递递蛋蛋白白及及效效应应蛋蛋白白活活化化。许许多多药药物物通通过过影影响响胞胞内内Ca2+而而发发挥挥其其药理效应。药理效应。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）50受体的调节受体的调节（Regulation of Receptor）向向上上调调节节(Up-regulation)：长长期期使使用用阻阻断断剂剂受受体体数目可增加，敏感性增强。数目可增加，敏感性增强。向向下下调调节节(Down-regulation)：长长期期使使用用激激动动剂剂受受体数目可减少，敏感性减弱。体数目可减少，敏感性减弱。同同种种调调节节(Homospecific regulatio

47、n)：配配体体作作用用于于受体，使自身受体发生调节。多数受体可发生。受体，使自身受体发生调节。多数受体可发生。异异种种调调节节(Heterospecific regulation)：配配体体作作用用于于受受体体，使使其其他他受受体体发发生生调调节节。如如TH, ACH, SH可调节可调节受体，受体，GABA可调节可调节BDZ受体等。受体等。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）51药物与受体反应动力学药物与受体反应动力学 （Dynamics of Drug and Receptor Reaction）药物与受体的结合按质量作用定律有如下反应式：药物与受体的结合按质量

48、作用定律有如下反应式： K1 D + R DR E (1) K2式式中中D为为药药物物，R为为游游离离受受体体，DR为为药药物物受受体体复复合物，合物，E为效应，为效应， 为内在活性为内在活性(intrinsic activity)。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）52药物与受体反应动力学药物与受体反应动力学 （ Dynamics of Drug and Receptor Reaction）反应平衡时，解离常数反应平衡时，解离常数Kd等于：等于： K2 DR Kd = = (2) K1 DR六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）53

49、药物与受体反应动力学药物与受体反应动力学 （ Dynamics of Drug and Receptor Reaction）设设受受体体总总数数为为RT, 应应为为游游离离受受体体R和和结结合合受受体体DR之之和和，即即RT=R+DR。因因为为只只有有全全部部受受体体被被结结合合时时，即即DR=RT，才才能能产产生生最最大大效效应应(Emax)。代入。代入(2)式后再整理，得：式后再整理，得： E DR D = = (3) Emax RT Kd+D此此为为药药物物与与受受体体反反应应的的基基本本公公式式Langmuir公式。公式。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor

50、）54药物与受体反应动力学药物与受体反应动力学 （ Dynamics of Drug and Receptor Reaction）设设DR/RT=r （r为药物受体结合百分率）为药物受体结合百分率）, 得：得： r D= Kd (4) 1r若若50%受受体体被被结结合合时时，(3)式式变变成成Kd=D。Kd就就表表示示为为药药物物与与受受体体的的亲亲和和力力(affinity)，单单位位为为mol。 Kd越越大大，表表示示药药物物浓浓度度越越大大，说说明明亲亲和和力力越越小小，二二者者呈呈反反比比。由由于于药药物物浓浓度度多多为为110-n mol，可可改改用用亲亲和和力力指指数数表表示示，即

51、即pD2= -log Kd ，单单位位省省略略，pD2越大，说明亲和力越大，二者呈正比。越大，说明亲和力越大，二者呈正比。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）55药物与受体反应动力学药物与受体反应动力学 （ Dynamics of Drug and Receptor Reaction）药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生效效应应的的另另一一参参数数是是内内在在活活性，以性，以表示，通常为表示，通常为01。 E DR = (5) Emax RT 比比较较两两药药效效应应强强弱弱时时，若若相相同同，则则取取决决于于亲亲和和力大小；若亲和力相同，则取决于力大小；若亲

52、和力相同，则取决于大小。大小。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）56六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）pD2-logCE(%) 10050图图 药物与受体的亲和力及内在活性比较药物与受体的亲和力及内在活性比较ABC亲和力：亲和力：A=B=C内在活性：内在活性：ABC57六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）pD2Z-logCE(%) 10050图图 药物与受体的亲和力及内在活性比较药物与受体的亲和力及内在活性比较XZ亲和力：亲和力：XYZ内在活性：内在活性：X=Y=ZYpD2YpD2X58作用于受体的药

53、物分类作用于受体的药物分类 （ Classification of Drug Action on Receptor）根据亲和力和内在活性的不同，将药物划分为：根据亲和力和内在活性的不同，将药物划分为： 类类 别别 亲和力亲和力 激动药激动药(agonist) 1部分激动药部分激动药(partial agonist) 0六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）59作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 （Classification of Drug Action on Receptor）根据药物受体结合可逆性不同，将药物划分为：竞争性拮抗药 (competitive

54、antagonist)：能和受体产生可逆性结合，与激动药竞争同种受体，谁的浓度大谁占优势，量效关系曲线平行右移。如阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗药。非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)：能与受体产生相对不可逆结合，与激动药不竞争相同受体，拮抗药与受体结合后妨碍激动药与受体的结合，使最大效应降低，量效曲线下移。如受体拮抗药酚苄明为此类药。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）60六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）图图 竞争性、非竞争性、激动、部分激动药相互作用关系图竞争性、非竞争性、激动、部分激动药相互作用

55、关系图E-logCE-logCE-logCE-logC竞竞争争性性拮拮抗抗非非竞竞争争性性拮拮抗抗激激动动对对部部分分激激动动部部分分激激动动对对激激动动部分激动药部分激动药激动药激动药激动药激动药激激动动药药61受体的学说（受体的学说（Theory of Receptor）占占领领学学说说(occupation theory)：该该学学说说认认为为受受体体必必须须与与药药物物结结合合才才能能被被激激活活而而产产生生效效应应，且且效效应应强强度度与与药药物物所所占占领领的的受受体体数数量量成成正正比比，若若受受体体全全部部被被占占领领则则可可产产生生最最大大效效应应。但但此此学学说说不不能能解

56、解释释药药物物占占领领了了受受体体却却不不产产生生激激动动效效应应的的现现象象，以以及及不同激动药的最大效应不同。不同激动药的最大效应不同。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）62受体的学说（受体的学说（Theory of Receptor）速速率率学学说说(rate theory)：认认为为决决定定药药效效强强弱弱的的因因素素不不在在药药物物占占领领受受体体的的多多少少，而而是是取取决决于于药药物物-受受体体复复合合物物的的解解离离速速度度。产产生生激激动动效效应应的的药药物物解解离离速速率率大大，产产生生部部分分激激动动效效应应的的药药物物较较小小，产产生生拮

57、抗效应的药物最小。拮抗效应的药物最小。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）63 受体的学说（受体的学说（Theory of Receptor）变变构构学学说说(allostearic (allostearic theory)theory)：认认为为受受体体具具有有两两种种构构象象，活化态活化态(R*)(R*)和失活态和失活态(R), (R), 可互相转化。可互相转化。激激动动药药与与R*R*有有亲亲和和力力，结结合合后后可可产产生生效效应应; ; 拮拮抗抗药药则则与与R R有有较大亲和力，结合后不产生效应。较大亲和力，结合后不产生效应。当当激激动动药药和和拮拮抗抗药药共共存存时时，二二者者竞竞争争受受体体，取取决决于于激激动动药药- -R*R*复复合合物物和和拮拮抗抗药药-R-R复复合合物物的的比比例例。若若后后者者较较多多时时，则则可可削削弱激动药的作用。弱激动药的作用。部部分分激激动动药药与与R*R*和和R R有有不不同同程程度度的的亲亲和和力力，故故可可引引起起较较弱弱的的生理效应，也能拮抗激动药的部分效应。生理效应，也能拮抗激动药的部分效应。六、受体理论（六、受体理论（Theory of Receptor）64