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1、全国届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛心血管疾病药物疗效差异与评价全国届个体化医学培训班，长沙，全国届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论个体化医学长沙论p我国每年有我国每年有300300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的的4040，是我国的头号杀手，是我国的头号杀手p降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施预防心脑血管事件发生的主要措施p 药物疗效只有药物疗效只有70%-80%70%-80%，毒副反应发生率达，毒副反应发生
2、率达15%-20%15%-20%，存，存在明显的个体差异在明显的个体差异心血管疾病现状心血管疾病现状我国每年有我国每年有300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40不同类型降压药物单药治疗总有效率比较不同类型降压药物单药治疗总有效率比较Barry J. Materson, Domenic JBarry J. Materson, Domenic J，et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men A
3、Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placebo. N Engl J Med, 1993, 328:914-921A Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placebo. N Engl J Med, 1993, 328:914-921地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔可乐定可乐定可乐定可乐定氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪N=1292N=1292P 0.05 among groups不同不同类
4、类型降型降压药压药物物单药单药治治疗总疗总有效率比有效率比较较Barry J. M 药药 物物 剂量范围（剂量范围（mg） 速尿速尿 20 - 250 利尿酸利尿酸 50 - 400 氨体喋啶氨体喋啶 25 - 200 普萘洛尔普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利卡托普利 6.25 - 25 异喹胍异喹胍 20 - 400 缬沙坦缬沙坦 80 - 320 维拉帕米维拉帕米 80 - 480 利血平利血平 0.125 -1 抗高血压药物个体差异抗高血压药物个体差异个个体体间间差差异异? ? 药药 物物 剂剂量范量范围围（mv多项大型临床研究结果显示，利尿剂
5、、受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB等各种药物将舒张压控制在C），在中国人发生率约70，突变杂合子（Gly389Arg）和突变纯合子（Arg389Arg）对1受体阻断药较为敏感，而野生纯合子（Gly389Gly）对药物不敏感。CYP2D6*10为东为东方人最常方人最常见见的突的突变变之一，在之一，在东东方人群中的方人群中的发发0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差：浓度相差： 60 倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托
6、洛尔血浆药物浓度与CYP2D6CYP2D6多态性的关系多态性的关系0102030405060708090100UMEMEM/h美托洛尔对心血管系统的影响与美托洛尔对心血管系统的影响与 1-1-受体的基因型相受体的基因型相关关08010020406002468101214Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in HR (b.p.m.) r=0.620 P0.01 r=0.718 P0.05Reductoin in HR (b.p.m.)Plasma metoprolol (ng/mL)100080204060051015202530354045RestingEx
7、ercise r=0.585 P0.01 r=0.455 P0.01Reducti0n in systolic Pressure (mmHg) r=0.585 P0.01 r=0.746 P0.01Plasma metoprolol (ng/mL)0802040600246810121416 r=0.807 P0.01 r=0.663 P0.01Plasma metoprolol (ng/mL)08020406002468101214Reducti0n in diastolic Pressure (mmHg)D D Arg389 Arg389 Gly389 Gly389美托洛美托洛尔尔对对心血
8、管系心血管系统统的影响与的影响与 1-受体的基因型相关受体的基因型相关0801%Change of RHR%Change of EHR%Change of SBP%Change of DBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛尔不同剂量在美托洛尔不同剂量在1-1-受体不同基因型中的心血
9、管效应受体不同基因型中的心血管效应GlyGly的的RHR, HER, SBP, DBP变化值明显强于变化值明显强于Arg/Arg%Change of RHR%Change of EHR根据根据1-1-受体单倍型组合（受体单倍型组合（diplotypesdiplotypes）分组的高血压病人经美）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同 Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-
10、16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血压降低百分率（血压降低百分率（%）ANOVA P0.001ANOVA P=0.001ANOVA P DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II DD卡托普利 肾血流量增加和肾血管阻力降低II DD咪达普利 DBP降低II DD福辛普利 SBP和DBP降低II DDACEACE抑制药的效应在抑制药的效应在ACEACE的的IIII基因型中较基因型中较DDDD强强ACEIs临临床床药药理学效理学效应应II vs DD依那普利依那普利ACE活性降活性降筛选原发性高血压患者筛选原发性高血压患者筛选原发性高血压患者筛选原发性高血压患者180
11、180180180例例例例ACE I/DACE I/DACE I/DACE I/D基因型、基因型、基因型、基因型、BDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/C基因型鉴定基因型鉴定基因型鉴定基因型鉴定ACE I/DACE I/DACE I/DACE I/D基因型分组基因型分组基因型分组基因型分组BDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/C基因型分组基因型分组基因型分组基因型分组卡托普利治疗卡托普利治疗卡托普利治疗卡托普利治疗2 2 2 2月，前瞻性观察降压疗效和月，前瞻性观察降
12、压疗效和月，前瞻性观察降压疗效和月，前瞻性观察降压疗效和咳嗽不良反应发生情况咳嗽不良反应发生情况咳嗽不良反应发生情况咳嗽不良反应发生情况上述两基因型多态性能否作为上述两基因型多态性能否作为上述两基因型多态性能否作为上述两基因型多态性能否作为ACEIACEIACEIACEI降压疗效降压疗效降压疗效降压疗效和咳嗽发生的预测因素？和咳嗽发生的预测因素？和咳嗽发生的预测因素？和咳嗽发生的预测因素？ACEACE和和BDKRB2BDKRB2基因多态性与基因多态性与ACEIACEI筛选筛选原原发发性高血性高血压压患者患者180例例ACE I/D基因型、基因型、BDKRB结果：咳嗽不良反应结果：咳嗽不良反应I
13、IIIIDIDDDDDCCCCCTCTTTTTACE I/DACE I/D多态性多态性多态性多态性BDKRB2-58C/TBDKRB2-58C/T多态性多态性多态性多态性与与与与IIII型比较，均型比较，均型比较，均型比较，均P 0.05 P 0.05 among groups; P 0.05 among groups; CC vs TT, P0.05CC vs TT, P0.05n=56n=56n=74n=74n=36n=36n=42n=42n=90n=90n=34n=34N=166N=166结结果：咳嗽不良反果：咳嗽不良反应应IIIDDDCCCTTTACE I/D多多态态依那普利在不同依那
14、普利在不同ACEACE基因型高血压患者中的疗效分析基因型高血压患者中的疗效分析( (怀化第三人民医院怀化第三人民医院) )ACE genotypesHigh efficacyefficacyinefficacyTotal efficacy rateDD (n=23）156291.30%*ID (n=21)711385.71%*II (n=24)514579.16%唐强等，中国临床药理学与治疗学，唐强等，中国临床药理学与治疗学，2009依那普利在不同依那普利在不同ACE基因型高血基因型高血压压患者中的患者中的疗疗效分析效分析ACE ge检测内容：血管紧张素转化酶（检测内容：血管紧张素转化酶（AC
15、EACE）检测方法：全血检测方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸测序抽提焦磷酸测序检测结果：检测结果： 检测位点检测位点分型结果分型结果ACE_I/DACE_I/D野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 检测检测内容：血管内容：血管紧张紧张素素转转化化酶酶（ACE）检测检测位点分型位点分型结结果果ACE_用药建议：用药建议：ACE I/IACE I/I型纯合子基因携带患者对依那普利、咪达型纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利先使用依那普利和咪达普利I/
16、DI/D型杂合子基因携带患者对各种型杂合子基因携带患者对各种ACEACE抑制剂的敏抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加以选择感性相差不大，根据临床具体情况加以选择D/DD/D纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利贝那普利和福辛普利I/II/I型纯合子基因携带患者还对型纯合子基因携带患者还对AT1AT1受体阻断药依受体阻断药依贝沙坦敏感，建议使用贝沙坦敏感，建议使用用用药药建建议议：ACE I/I型型纯纯合子基因携合子基因携带带患者患者对对依那普利
17、、咪达依那普利、咪达临床用药存在问题：临床用药存在问题：AT1AT1受体阻断药（包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）在人体受体阻断药（包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）在人体内均经过药物代谢酶内均经过药物代谢酶CYP2C9CYP2C9代谢代谢洛沙坦代谢为活性产物洛沙坦代谢为活性产物E3174E3174后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活贝沙坦经代谢后失活CYP2C9*3CYP2C9*3是东方人中的常见突变，该突变导致是东方人中的常见突变，该突变导致CYP2C9CYP2C9的代谢的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应能力显著降低并呈基因剂量效应临床研究表明，临床研究表
18、明，CYP2C9*3CYP2C9*3突变降低突变降低E3174E3174的血药浓度，而增加的血药浓度，而增加缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度，因此与上述缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度，因此与上述AT1AT1受体阻断药的受体阻断药的临床疗效密切相关临床疗效密切相关AT1AT1受体阻断药疗效与剂量预测受体阻断药疗效与剂量预测临临床用床用药药存在存在问题问题：AT1受体阻断受体阻断药药（包括洛沙坦、（包括洛沙坦、缬缬沙坦、厄沙坦、厄贝贝o中中 国国 高高 血血 压压 人人 群群 中中 ， 发发 现现 洛洛 沙沙 坦坦 的的 AUCAUC在在CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*3突突变变个个体体组组显显著
19、著高高于于CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*1野生型正常个体组野生型正常个体组o单单 剂剂 量量 口口 服服 50mg50mg的的 洛洛 沙沙 坦坦 （ 前前 药药 ） 后后 ，CYP2C9*3/*3CYP2C9*3/*3突突变变个个体体其其AUC AUC (losartan) (losartan) /AUC /AUC (E- (E- 3174)3174)比比值值是是野野生生型型个个体体的的3030倍倍，说说明明突突变变个个体体活活性性产产物物E E31743174的的生生成成少少 ，降降压压效效果果非非常差常差中国高血中国高血压压人群中，人群中，发现发现洛沙坦的洛沙坦的AUC在在CY
20、P2C9*1/*3不同不同CYP2C9CYP2C9基因型个体中基因型个体中losartanlosartan和和E-3174E-3174的药代动力学变化的药代动力学变化Plasma concentration (nM)Time (h)0510CYP2C9*2/*20510CYP2C9*3/*31000CYP2C9*1/*11015202550110100losartanE-3174不同不同CYP2C9基因型个体中基因型个体中losartan和和E-3174的的 024681012Mean Change (mmHg)Time (h)Systolic Blood Pressure0246810121
21、51050-5-10-15-20-25-30Time (h)Mean Change (mmHg)Diastolic Blood Pressure CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01洛沙坦对不同洛沙坦对不同CYP2C9CYP2C9基因型个体的降压作用基因型个体的降压作用151050-5-10-15-20-25-300246810All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks. Group 1: CYP2C9*1/
22、*3, AT1(AA)Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA)Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)123DBP (mmHg)051015200510152025SBP (mmHg)123P0.01P0,01收缩压收缩压舒张压舒张压All 18 patients were taken 50 pA1166 CA1166 C突变突变p三种基因型：三种基因型：AAAA， AC AC，CCCCp与与AGT1RAGT1R拮抗剂降压作用相关拮抗剂降压作用相关血管紧张素血管紧张素 I I 受体（受体（AGT1RAGT1R）A1166 C突突变变血管血管紧张紧张素素 I
23、受体（受体（AGT1R）*+ 2h3h MAP, mmHgAAAC/CCA1166C AC/CC基因型的氯沙坦基因型的氯沙坦 (Losartan) 的降压的降压作用明显强于作用明显强于AA基因型基因型*+ 2h3h MAP, mmHgAAAC/CCA1166肾小球滤过率（肾小球滤过率（ml/min/1.73m2） 113 4 105 3 *肾血浆流量（肾血浆流量（ml/min/1.73m2） 6 42 26 535 28 *肾血流量（肾血流量（ml/min/1.73m2） 1103 37 924 39 *滤过分数滤过分数 0.20 0.01 0.17 0.01*肾血管阻力（肾血管阻力（mmHg
24、/L/min） 78 3 90 5 *尿钠排泄（尿钠排泄（mmol/min） 383 1 346 44 AA AC/CC (n = 30) (n = 36)基基 因因 型型生生 理理 参参 数数AGT1R A1166AGT1R A1166C C基因型对肾血液动力学基因型对肾血液动力学肾肾小球小球滤过滤过率（率（ml/min/1.73m2） 110.00.10.20.30.4AACCAC* P 0.05nmol/L*血浆醛固酮水平与血浆醛固酮水平与A1166CA1166C基因型相关基因型相关0.00.10.20.30.4AACCAC* P A突变，导致对药物敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应华
25、华法令在体内法令在体内经经CYP2C9代代谢谢成无活性成无活性产产物，物，CYP2C9*3Median: 3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/dPopulation differences in warfarin dosePopulation differences in warfarin doseUnpublished data from IWPC analysis 2007N = 5700Median:Population differences WARFARIN MAINTENANCE DOSEN 127 28 4 18 3 5mg warfarin/dayHigashi
26、et al., JAMA 2002 Effect of CYP2C9 GenotypeEffect of CYP2C9 GenotypeWARFARIN MAINTENANCE DOSEN VKORC1 ExpressionExpression in human liver tissue (n = 53) shows a graded change in expression.M.J. Rieder et al. N Engl J Med 2005 Effect of VKORC1 Genotype Effect of VKORC1 Genotype VKORC1 ExpressionExpr
27、ession i5.4 1.5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day0.09 0.03 vs 0.07 0.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/dayp 0.001weight adjustedp A-1639GA突变具突变具有相关性。提示有相关性。提示VKORC1VKORC1的变异可解释的变异可解释31%31%的维持剂的维持剂量差异量差异CYP2C9*3纯纯合子病人每天只需合子病人每天只需 0.5mg 消旋消旋华华法林，法林，检测内容检测内容: CYP2C9维生素维生素K环氧化环氧化 物还原酶亚基物还原酶亚基1（VKORC1）检测方法检测方法: 全血全血gDNA抽
28、提焦磷酸测序抽提焦磷酸测序检测结果检测结果:检测位点检测位点分型结果分型结果CYP2C9*3野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 VKORC11639GA野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 检测检测内容内容: CYP2C9维维生素生素K环环氧化氧化检测检测位点分型位点分型结结果果CY病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效预防出血并取得疗效CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GG
29、GGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始推荐起始剂量剂量（mg/天）天）53.753.753.752.52.52.51.251.25用药建议：用药建议：病人病人须须按照以下基因型按照以下基因型组组合合给给予起始予起始剂剂量，可量，可预预防出血并取得防出血并取得疗疗效效*五、氯吡格雷抵抗预测 临床用药存在问题：临床用药存在问题：氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床研究表明氯吡氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床研究表明氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，格雷疗效存在明显的个体差异，430430的患者服用常的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应CY
30、P2C19CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物而发挥效应。活性代谢产物而发挥效应。CYP2C19CYP2C19的变异是目前发现的变异是目前发现的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因CYP2C19*2CYP2C19*2和和*3*3突变导致酶活性丧失，造成活性代谢产突变导致酶活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗物不能生成，导致氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗预测氯吡格雷抵抗预测五、五、氯氯吡格雷抵抗吡格雷抵抗预测预测 临临床用床用药药存在存在问题问题：氯氯吡格雷是新型的抗血吡格雷是新型的抗血oC
31、YP2C19突变频率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%23%（我国约1.7-3亿人）oCYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3o临床上许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型CYP2C19突突变频变频率存在率存在显显著差异。白种人群中著差异。白种人群中 PM 的的发发生生Alan JAMA 2009Clopidogrel maintenance dose related with CYP
32、2C19 genotypeAlan JAMA 2009Clopidogrel main检测内容：检测内容：CYP2C19CYP2C19检测方法：全血检测方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸测序抽提焦磷酸测序检测结果：检测结果： 检测位点检测位点分型结果分型结果CYP2C19*2野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 CYP2C19*3野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 检测检测内容：内容：CYP2C19检测检测位点分型位点分型结结果果CYP2C19*2野野CYP2C19*1/*1野生型纯合子基因携带者建议使用常规剂
33、量治疗CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3突变型杂合子基因携带者建议适当增加剂量CYP2C19*2/*3突变型纯合子基因携带者需进一步增加剂量，或添加其他药物协同抗凝以获得满意疗效用药建议：用药建议：CYP2C19*1/*1野生型野生型纯纯合子基因携合子基因携带带者建者建议议使用常使用常规剂规剂临床用药存在问题：临床用药存在问题：用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭对心绞痛患者的遗传学研究发现，线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）的酶活性，能够对人体内乙醛的氧化起主要作用,其酯酶活性在硝酸甘油的体内生物转化过程中起主要作用，能够代谢硝酸甘油硝酸甘油疗效预测
34、硝酸甘油疗效预测临临床用床用药药存在存在问题问题：用于冠心病心：用于冠心病心绞绞痛的治痛的治疗疗及及预预防，也可用于降低防，也可用于降低p乙醇脱氢酶基因多态性能够影响硝酸甘油的生物转化，进而导致部分患者对硝酸甘油治疗无效，这有助于解释为何在临床上心绞痛患者舌下含服硝酸甘油后，药物反应的个体差异大p研究发现如ALDH2基因中携带Lys-504位点，患者就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用乙醇脱乙醇脱氢氢酶酶基因多基因多态态性能性能够够影响硝酸甘油的生物影响硝酸甘油的生物转转化，化，进进而而导导致部分致部分o值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人都携有Lys-504基因突变，远远高于欧美人群o国内研究还发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达25%以上，基因多态性起到了非常重要的作用值值得注意的是，在得注意的是，在亚亚洲人群中，洲人群中，30%-50%的人都携有的人都携有Lys-展展 望望o个体化治疗将会为病人带来更多的便利o个体化治疗将会为医生提供准确的信息o个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势展展 望个体化治望个体化治疗疗将会将会为为病人病人带带来更多的便利来更多的便利
