药物化学(第七版)第二章中枢神经系统药物

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1、药物化学教研室重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬

2、萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C第二章中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗

3、精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6o催眠药催眠药引起类似正常的睡眠引起类似正常的睡眠o镇静药镇静药使处于安静或思睡状态使处于安静或思睡状态o两者无明显的区别两者无明显的区别: 小剂量小剂量镇静镇静 较大剂量较大剂量催眠催眠 大剂量大剂量麻醉、抗惊厥麻醉、抗惊厥1. 镇静催眠药镇静催眠药sedative-hypnoticssedative-hypnotics镇静催眠药的结构类型镇静催眠药的结构类型:o苯二氮卓类苯二氮卓类o巴比妥类巴比妥类o酰胺及其他类酰胺及其他类一一. . 苯二氮卓类苯二氮卓类: :结构特点：结构特点：苯二氮卓卓体

4、系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：作用机制：当苯二氮卓卓类药物占据苯二氮卓卓受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。o地西泮地西泮 Diazepamo化学名化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-o 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 发现和结构改造发现和结构改造:苯并庚氧二嗪化合物目标化合物氯氮卓反应的副产物 较巴比妥安全 但苦地西泮o非活性必需1. 理化性质理化性质(1) 水溶性、稳定性水溶性、稳定性微微溶于水溶于水(1:400)，遇酸或碱液，受热

5、易水解，遇酸或碱液，受热易水解酸性酸性中性中性水溶性增大水溶性增大1,2位开环位开环4,5位开环位开环7位位, 1,2位有吸电子基位有吸电子基有利于有利于4,5位开环位开环(2) 鉴定方法鉴定方法本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生橘红色橘红色沉淀，放置颜色加深。沉淀，放置颜色加深。2. 药理活性药理活性(1) 作用机制作用机制本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强 -氨基丁酸氨基丁酸神经传递功能和突触抑制效应。神经传递功能和突触抑制效应。(2)

6、 吸收与代谢途径吸收与代谢途径本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物3. 构效关系构效关系用长链烃用长链烃取代基，取代基，可延长作用可延长作用七员亚胺七员亚胺内酰胺环内酰胺环是活性必需的是活性必需的引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性4, 5-位双键被饱和并位双键被饱和并入四氢恶唑环增加镇入四氢恶唑环增加镇静，抗抑郁作用静，抗抑郁作用引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性合成合成氯氮卓氯氮卓(Chlordiazepoxide):硝西泮硝西泮(Nitrazepam)

7、:奥沙西泮奥沙西泮(Oxazepam):阿普唑仑阿普唑仑三唑仑三唑仑(Triazolam)氯噁唑仑氯噁唑仑( (CloxazolamCloxazolam) )巴比妥酸巴比妥酸: (环丙二酰脲环丙二酰脲)5-位双取代位双取代: 显活性显活性二二. 巴比妥类巴比妥类化学名化学名: 5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧嘧啶三酮啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione异戊巴比妥异戊巴比妥(Amobarbital)理化性质理化性质（1 1）弱酸性）弱酸性）弱酸性）弱酸性:(:(互

8、变异构互变异构互变异构互变异构) ) 内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺- -内酰亚胺醇内酰亚胺醇内酰亚胺醇内酰亚胺醇( (烯醇烯醇烯醇烯醇) : ) : 溶于强碱溶于强碱溶于强碱溶于强碱本品为白色结晶性粉末本品为白色结晶性粉末本品为白色结晶性粉末本品为白色结晶性粉末, , 无臭、味苦无臭、味苦无臭、味苦无臭、味苦. .在乙醚和乙醇中易溶在乙醚和乙醇中易溶在乙醚和乙醇中易溶在乙醚和乙醇中易溶, ,在氯仿中可溶在氯仿中可溶在氯仿中可溶在氯仿中可溶. .(2)水解性水解性(3)鉴别反应鉴别反应:(丙二酰脲丙二酰脲)o机理机理: :与与CuCu2+2+发生络合反应发生络合反应双缩脲双缩脲o NaNa2 2CO

9、CO3 3 过量的过量的AgNOAgNO3 3 白色沉淀白色沉淀o AgNOAgNO3 3o o体内代谢体内代谢o在肝脏代谢在肝脏代谢 水解、氧化水解、氧化oAmobarbitalAmobarbital 侧链易氧化侧链易氧化羟基化合物羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄肾脏排泄中等时效药物中等时效药物临床用途临床用途 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程, ,阻断脑干的网状结构阻断脑干的网状结构上行激活系统上行激活系统, ,使大脑皮层兴奋性下降使大脑皮层兴奋性下降. .AmobarbitalAmobarbital 用于镇静、催

10、眠、用于镇静、催眠、抗惊厥抗惊厥. .久用成瘾久用成瘾 长效长效3.3.苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital):(Phenobarbital):2. 2. 巴比妥巴比妥 (Barbital):(Barbital):o4.4.司可巴比妥司可巴比妥( (SecobarbitalSecobarbital):):o短时短时o5. 5. 硫喷妥钠硫喷妥钠(Thiopental Sodium):(Thiopental Sodium):o超短时超短时巴比妥类药物为结构非特异性药物巴比妥类药物为结构非特异性药物o作用强弱和起效时间作用强弱和起效时间 与与pKapKa及及lgPlgP密切相关密切相关药物

11、通常以分子形式透过生物膜药物通常以分子形式透过生物膜, ,以离子的形式发生作以离子的形式发生作用用. .pKapKa: :药物的解离度不同药物的解离度不同, ,通过细胞膜和透过血脑屏障的通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异药物量有差异. .lgPlgP: : 药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运, ,具有亲酯性才能透过血脑屏障具有亲酯性才能透过血脑屏障具有亲酯性才能透过血脑屏障具有亲酯性才能

12、透过血脑屏障, ,达到作用部位达到作用部位达到作用部位达到作用部位. .o作用时间作用时间与药物的体内代谢难易相关与药物的体内代谢难易相关: :o 5- 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径位取代基的氧化是代谢的主要途径o当当5-5-位取代基位取代基: :饱和直链烷烃或苯环饱和直链烷烃或苯环, ,不易氧化代谢不易氧化代谢长效长效 支链烷烃或不饱和烷烃支链烷烃或不饱和烷烃, ,易氧化代谢易氧化代谢短效短效构效关系构效关系若若R(R1)=H则无活性，则无活性，为为2-5 碳链的取代基或碳链的取代基或有一苯基有活性，有一苯基有活性， R、 R1的总碳数为的总碳数为4-8最好最好R2为为甲基起效快甲基起

13、效快氧改为硫起效快氧改为硫起效快（1）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大，药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大，药物的起效越快。药物的起效越快。（2）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则长。长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除；位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除；为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂u第

14、一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐常用酒石酸盐u选择性地与苯二氮选择性地与苯二氮 1 1受体亚型结合受体亚型结合 与与 2 2 、 3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类：酒石酸唑吡坦：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrateN,N,6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基)-咪唑并咪唑并1,2-a吡啶吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐乙酰胺酒石酸盐N,N,

15、6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo1,2-apyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate 体内代谢体内代谢合成路线咪唑并吡啶类：扎来普隆咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 zopicloneu苯二氮苯二氮 1受体选择性激动剂受体选择性激动剂u无成瘾性和耐受性无成瘾性和

16、耐受性u“第三代催眠药第三代催眠药”u1987年上市年上市(法法)Rhone-Poulenc Phar-ma） u1998年起，年起，Sepracor公司研究发现：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于公司研究发现：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（其（+）异构体所致，开始开发右旋佐匹克隆。）异构体所致，开始开发右旋佐匹克隆。u2007年年07月月23日，该公司向欧盟药品管理局提出上市申请日，该公司向欧盟药品管理局提出上市申请u2009年被撤回年被撤回 2. 抗癫痫药物抗癫痫药物Antiepilepticso癫痫癫痫 大脑局部神经元过度兴奋大脑局部神经元过度兴奋, ,产生阵产生阵发性放电发性放

17、电, ,导致慢性、反复性、突发性的大导致慢性、反复性、突发性的大脑功能失调脑功能失调o抗癫痫药物抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性可抑制大脑神经的兴奋性, ,用于控制和防止癫痫发作用于控制和防止癫痫发作常用药物常用药物o巴比妥类：巴比妥类： Phenobarbital 乙内酰胺类：苯妥英钠乙内酰胺类：苯妥英钠 苯二氮卓类：苯二氮卓类： Diazepam Clonazepam二苯并氮杂卓类：卡马西平二苯并氮杂卓类：卡马西平GABA衍生物（酰胺类）：普罗加比衍生物（酰胺类）：普罗加比 脂肪羧酸类及其他：丙戊酸钠脂肪羧酸类及其他：丙戊酸钠 托吡酯（磺酰托吡酯（磺酰胺类）胺类） 拉莫三嗪（苯基三嗪类）

18、拉莫三嗪（苯基三嗪类）由由Phenobarbital研究出的研究出的抗癫痫药抗癫痫药 失去失去3，4位酰位酰胺基加胺基加3位氧位氧失去失去2位氧位氧失去失去6位羟羰基位羟羰基失去失去3，4位位酰胺基加酰胺基加3位位亚甲基亚甲基扑米扑米酮酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因苯妥因R1= -C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮三甲双酮R1= -CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺苯琥胺R1= -HR2=-C6H5R3=-CH31. 苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin Sodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium理化性质理化性质

19、1、性状：性状：白色粉末白色粉末, ,无臭，味苦无臭，味苦, ,微有引湿性。微有引湿性。2 2、水溶液呈碱性反应、水溶液呈碱性反应, , 在空气中渐渐吸收在空气中渐渐吸收COCO2 2 , ,分解为苯妥英分解为苯妥英, , 水溶液变混浊水溶液变混浊, , 要密闭保要密闭保存。存。o3. 3. 鉴别反应鉴别反应: :o 碱水解反应碱水解反应: :o 与碱加热与碱加热 分解分解 释放释放NHNH3 3 汞盐反应汞盐反应: : 水溶液与二氯化汞水溶液与二氯化汞白色沉淀白色沉淀 NHNH3 3中不溶中不溶 ( (巴比妥类药物发生的汞盐反应巴比妥类药物发生的汞盐反应, ,产生的沉淀可溶于氨水产生的沉淀可

20、溶于氨水) ) 络合反应络合反应: : 水溶液与吡啶水溶液与吡啶/ /硫酸铜硫酸铜 蓝色蓝色 巴比妥类巴比妥类蓝紫色蓝紫色 硫喷妥钠硫喷妥钠绿色绿色 体内代谢体内代谢: : 苯妥英钠的口服吸收较慢苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低治疗指数较低,易产生毒性反应易产生毒性反应,个体差异大个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量 在肝脏被肝微粒体酶代谢在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是氧化代谢物是:肝微粒体酶肝微粒体酶o苯妥英钠为肝酶的强诱导剂苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应可使合

21、并应用的药物用的药物(如如 氯霉素、青霉素、异烟肼氯霉素、青霉素、异烟肼)代代谢加快谢加快,血药浓度降低血药浓度降低. 而本身氧化代谢而本身氧化代谢却受到抑制却受到抑制,血药浓度增加血药浓度增加. o具具“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”特点特点, 在短期内反在短期内反复使用或用量过大复使用或用量过大,可使代谢酶饱和可使代谢酶饱和,代谢代谢速度将显著减慢速度将显著减慢,易产生毒性反应易产生毒性反应.临床作用临床作用o作用机制尚未明确作用机制尚未明确:o抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关o能增加大脑中能增加大脑中GABA（抑制神经递质）的抑制神经递质）的含量，可能

22、与其抗癫痫作用有关。含量，可能与其抗癫痫作用有关。o癫痫大发作和局限性发作的首选药癫痫大发作和局限性发作的首选药o对小发作无效对小发作无效二、二苯并氮杂卓类：二、二苯并氮杂卓类：o卡马西平卡马西平(Carbamazepine):化学名化学名:5H-二苯并二苯并 b, f 氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide结构特点结构特点结构特点结构特点: :酰胺结酰胺结酰胺结酰胺结构、构、构、构、 脲结构脲结构脲结构脲结构, ,共轭共轭共轭共轭体系体系体系体系o理化性质理化性质性状性状: :白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末, , 具

23、多晶型具多晶型. .易溶于二氯甲烷易溶于二氯甲烷, ,略溶于乙略溶于乙醇醇, ,几乎不溶于水几乎不溶于水. .稳定性稳定性: :干燥和室温下稳定干燥和室温下稳定. .片剂在潮湿中片剂在潮湿中, ,药效降低药效降低 ( (生成二水合表面硬生成二水合表面硬化化, ,溶解和吸收困难溶解和吸收困难).).长时间光照长时间光照, ,固体表面变橙色固体表面变橙色, ,部分生成二聚部分生成二聚体和体和10,11-10,11-环氧化物环氧化物. .o结构呈一个大共轭体系结构呈一个大共轭体系, ,乙醇溶液乙醇溶液235nm235nm和和285nm285nm处有最大吸收处有最大吸收. .鉴别鉴别:体内代谢体内代谢

24、o水溶性差水溶性差, ,口服吸收慢口服吸收慢, ,不规则不规则. .o在肝脏代谢在肝脏代谢, , 代谢物代谢物10,11-10,11-环氧卡马西平仍环氧卡马西平仍具活性具活性. .普罗加比普罗加比(Progabide):卤加比卤加比o前药前药:3. 抗精神病药抗精神病药 Antipsychoticso抗精神失常药：一类治疗精神疾病的药物抗精神失常药：一类治疗精神疾病的药物o根据药物的主要适应症根据药物的主要适应症,可分为可分为: * 抗精神病药抗精神病药(抗精神分裂症抗精神分裂症) * 抗抑郁药抗抑郁药 * 抗焦虑药（催眠镇静药）抗焦虑药（催眠镇静药） * 抗躁狂药抗躁狂药 o抗精神病药的作用

25、机制抗精神病药的作用机制o经典的抗精神病药经典的抗精神病药 DA DA受体阻断剂受体阻断剂: :o 阻断中脑阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮质通路的皮质通路的DADA受体受体 降降低低DADA功能功能o 但有锥体外系副作用但有锥体外系副作用. .o非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药: :o 锥体外系副作用锥体外系副作用少少抗精神病药的结构类型抗精神病药的结构类型o吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪：o噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨三环类噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨三环类o二苯二苯(并并)二氮卓类：氯氮平二氮卓类：氯氮平o丁酰苯类及苯酰胺类：氟哌啶醇、舒必利丁酰苯类及苯酰胺

26、类：氟哌啶醇、舒必利o其他类其他类一一. . 吩噻嗪类吩噻嗪类: :o盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochlorideo结构特点结构特点o化学名化学名o 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochlorideo又名：冬眠灵又名：冬眠灵o发现发现o临床临床 抗组胺药物抗组胺药物. .o观察到有较强镇静催眠作用观察到有较强镇静催眠作用. .o经构效关系研究经构效关系研究o开发出第一个典型的开发出第一个典型的o抗精神病药抗精神病药氯丙嗪氯丙嗪发现和发展发现和发展盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（

27、非那根）异丙嗪（非那根）1. 理化性质理化性质(1) 水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品极本品极易易溶于水，有吸潮性。溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起变质，注射液在日光作用下引起变质，pHpH值下降；部分病值下降；部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。日光日光-e+eH2Oh h +2过敏反应过敏反应蛋白质蛋白质H2O(2) 鉴定方法鉴定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显而显红色红色。与三氯化铁试液作用显稳定的。与三氯化铁试液作用显稳定的红色红色。2. 药理活性药理活性(

28、1)(1)作用机制作用机制本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结合，从而发挥药效。合，从而发挥药效。(2) (2) 吸收与代谢途径吸收与代谢途径本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代谢极为复杂。谢极为复杂。合成合成3. 构效关系构效关系吩噻嗪类药物分子的结构吩噻嗪类药物分子的结构 氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺氯丙嗪氯丙嗪顺式构顺式构象与多象与多巴胺巴胺氯丙氯丙嗪反嗪反式构式构象与象与多巴多巴胺胺2. 奋乃静奋乃静(Perphenazine):3.氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine):4.氟奋乃静庚酸

29、酯氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate):二二. 噻吨类及二苯氮卓类噻吨类及二苯氮卓类:o吩噻嗪环的吩噻嗪环的10位位 NC = 侧链相连侧链相连o吩噻嗪环的吩噻嗪环的5位位 S C = N1. 氯普噻吨氯普噻吨(Chlorprothixene):治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症性神经官能症性神经官能症性神经官能症. .侧链双键顺式作用侧链双键顺式作用侧链双键顺式作用侧链双键顺式作用 反式反式

30、反式反式o2. 氯氮平氯氮平(Clozapine):o临床用途临床用途o非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药. .o阻断阻断DADA受体的作用较经典的抗精神病药弱受体的作用较经典的抗精神病药弱. .o锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻. .o用于治疗多种类型的精神分裂症用于治疗多种类型的精神分裂症.o三三. .丁酰苯类及苯酰胺类丁酰苯类及苯酰胺类: :o1. 氟哌啶醇氟哌啶醇(Haloperidol):1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)4-羟基-1-1-哌啶基-1-丁酮理化性质体内代谢氧化与甘氨酸结合临床用途临床用途o丁酰苯类药物丁酰苯类药物. 由哌替

31、啶结构改造得到由哌替啶结构改造得到.o临床用于治疗精神分裂症、躁狂症临床用于治疗精神分裂症、躁狂症.o有锥体外系副作用有锥体外系副作用.o2. 舒必利舒必利(Sulpiride):o苯甲酰胺类苯甲酰胺类.由普鲁卡因胺结构改造由普鲁卡因胺结构改造. 作用于作用于DA受体受体 抗精神病、止吐作用抗精神病、止吐作用.o无镇静、少锥体外系副作用无镇静、少锥体外系副作用.o 4. 抗抑郁药抗抑郁药Antidepressantso抑郁症抑郁症情绪异常低落情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向,并有并有自主神经或躯体性伴随症状自主神经或躯体性伴随症状.o可能与脑内可能与脑内NE和和5-HT的浓度

32、降低有关的浓度降低有关.o药物分类药物分类 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)(NE)重摄取抑制剂重摄取抑制剂( (三环类三环类) )丙咪嗪丙咪嗪 单胺氧化酶单胺氧化酶(MAO)(MAO)抑制剂抑制剂 异烟肼异烟肼 苯乙肼苯乙肼 吗氯贝胺吗氯贝胺 选择性选择性5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)再摄取抑制剂再摄取抑制剂 氟西丁氟西丁 曲舍林曲舍林o1. 盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪(Imipramine Hydrochloride):吩噻嗪吩噻嗪5位位 S C-C (乙撑基乙撑基)N, N-二甲基二甲基-10,11-二氢二氢-5H-二苯并二苯并b,f氮杂卓氮杂卓-5-丙胺盐酸丙胺盐酸盐盐 5H-

33、Dibenzb,fazepine-5-propanamine,10,11-dihydro-N,N-dimethyl-, hydrochloride 理化性质o1.降解（p56图2-24）o2.鉴别：加硝酸显深蓝色体内代谢临床用途临床用途o三环类三环类o抑制抑制NE重摄取重摄取.o用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期及更年期抑郁症、抑郁症、 小儿遗尿小儿遗尿.o2. 盐酸阿米替林盐酸阿米替林(Aamitryline Hydrochloride):o吩噻嗪环的吩噻嗪环的10位位 N C = 侧链相连侧链相连o临床用途临床用途o用于治疗内源性抑郁症用于治疗内源

34、性抑郁症.o3. 盐酸氟西汀盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride):o临床用途临床用途o选择性选择性5-羟色胺羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂再摄取抑制剂o提高突触间隙中提高突触间隙中5-羟色胺的浓度羟色胺的浓度,改善病人的情绪改善病人的情绪.o用于抑郁症用于抑郁症.5. 镇痛药镇痛药Analgesics疼痛疼痛o作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映o保护性警觉机能保护性警觉机能o许多疾病的常见症状许多疾病的常见症状o剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。低，呼

35、吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。镇痛药：镇痛药：o对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物。除的一类药物。o不影响意识、触觉、听觉不影响意识、触觉、听觉o不干扰神经冲动的传导。不干扰神经冲动的传导。镇痛药镇痛药o吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物药品管理局列为管制药物o药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）触等幻觉（易被滥用）o用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒瘾毒瘾”（成瘾性）（成瘾性）o大剂量使用则可刺激脊髓，造

36、成惊厥乃至整大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）吸抑制）按作用机制分类按作用机制分类o吗啡类镇痛药与阿片受体作用吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 吗啡吗啡 美沙酮美沙酮 * 阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 纳洛酮纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 纳洛啡纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂阿片受体部分拮抗剂 镇痛药按来源分类镇痛药按来源分类o吗啡生物碱吗啡生物碱o吗啡结构改造药物吗啡结构改造药物o合成镇痛药合成镇痛药一一. 吗啡生物碱吗啡生物碱:o阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果

37、实的浆汁阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。o阿片中含生物碱至少阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含种，其中吗啡的含量最高量最高(20%)，为主要镇痛成分。，为主要镇痛成分。o吗啡在吗啡在1804年提前得到纯品，年提前得到纯品，1847年确年确定分子式，定分子式，1927年阐明化学结构，年阐明化学结构，1952年完全全合成，年完全全合成， 1968年完成绝对年完成绝对构型的研究，构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作年后，逐渐揭示出作用机制。用机制。盐酸吗啡盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)o

38、化学名化学名：17-甲基甲基-3-羟基羟基-4,5-环氧环氧-7,8-二二脱氢吗啡喃脱氢吗啡喃- 6-醇醇 盐酸盐三水合物盐酸盐三水合物Morphine的结构特点的结构特点:o五环并合五环并合, 含部分氢化的菲环含部分氢化的菲环（A、B、C环）环）, 哌哌啶环（啶环（D），），呋喃环（呋喃环（E），），有固定的编号有固定的编号.o有有5个手性碳个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。有旋光性。o天然天然Morphine为左旋体，为左旋体， Morphine右旋体无镇痛右旋体无镇痛作用。作用。o5, 6, 14位的位的H与与9, 13 位的乙胺链呈顺式位的乙胺链呈顺式, 4, 5

39、位的氧桥与乙胺链呈反式位的氧桥与乙胺链呈反式理化性质理化性质o1、性状、性状:Morphine Hydrocloride为白色、为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。在氯仿或乙醚中几乎不溶。2、酸碱性、酸碱性oMorphine为两性化合物为两性化合物: o 酚羟基酚羟基(酸性酸性) 叔胺基叔胺基(碱性碱性)o 药用盐酸盐药用盐酸盐3、还原性、还原性:oMorphine Hydrochloride的水溶液在中性和的水溶液在中性和碱性下易被氧化碱性下易被氧化.

40、o配制注射剂应注意配制注射剂应注意: :最适最适pH 35, , 充入充入N N2 2 , , 加加抗氧剂抗氧剂吗啡吗啡伪吗啡伪吗啡N-氧化吗啡氧化吗啡4、脱水重排脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡阿扑吗啡(Apomorphine):阿扑吗啡阿扑吗啡邻醌邻醌化合物化合物（红色）（红色）阿扑吗啡（阿扑吗啡（Apomorphine)o多巴胺多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。上用作催吐剂。5、颜色鉴别反应、颜色鉴别反应oMorphine Hydrochloride的颜色鉴别反的颜色鉴别反应应:

41、 与中性与中性FeCl3试液反应试液反应蓝色蓝色 与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸试液反应蓝紫色蓝紫色 (Marquis反应反应) 与钼硫酸试液反应与钼硫酸试液反应紫色紫色蓝色蓝色绿色绿色 (Frohde反应反应)6、限量检查、限量检查: o原料中产生原料中产生: 可待因可待因 蒂巴因蒂巴因 罌粟酸罌粟酸 储存中产生储存中产生: 伪吗啡伪吗啡 N-氧化吗啡氧化吗啡可待因可待因蒂巴因蒂巴因罌粟酸罌粟酸体内代谢体内代谢o口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。物利用度低，常皮下注射。o肝脏代谢肝脏代谢:葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合排排出出

42、游离体排出游离体排出去甲基吗啡，去甲基吗啡，活性低，活性低，毒性大毒性大二二. 吗啡结构改造药物吗啡结构改造药物o3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基甲基可待因可待因(Codeine)o镇痛药和镇咳药镇痛药和镇咳药o临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。o适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。氢吗啡酮氢吗啡酮(Hydromorphone)o吗啡结构吗啡结构C环改造，往往可增强活性。环改造，往往可增强活性。o7、8位双键氢化，位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作

43、用为吗啡的镇痛作用为吗啡的35倍。更易成瘾被定为禁用的毒倍。更易成瘾被定为禁用的毒品品。埃托啡埃托啡(Etorphine)o6位位甲基化，甲基化，7,8 位双键还原，位双键还原，6,14位引位引入双键，入双键，7位引入烷基侧链。位引入烷基侧链。o高效镇痛药用于野生动物的捕捉。高效镇痛药用于野生动物的捕捉。盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride)o6位位氧化成酮，氧化成酮，14位羟基，位羟基，7,8 还原，还原，17位引入位引入烯丙基。烯丙基。o吗啡受体的纯的拮抗剂（吗啡受体的纯的拮抗剂（17位引入烯丙基或小环位引入烯丙基或小环甲基）。甲基）。o研究阿片受体功能的重要

44、工具药，吗啡类药物中毒研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒的解毒剂。的解毒剂。吗啡的构效关系吗啡的构效关系三三. 合成镇痛药合成镇痛药:o结构类型结构类型: * 开链氨基酮类开链氨基酮类: 美沙酮美沙酮 * 苯基哌啶类苯基哌啶类: 哌替啶哌替啶 芬太尼安那度尔芬太尼安那度尔 * 苯吗喃类苯吗喃类: 喷他佐辛喷他佐辛 * 吗啡喃类吗啡喃类: 左啡诺左啡诺 * 其他类其他类: 奈福泮奈福泮合成镇痛药的分类合成镇痛药的分类开链开链氨基酮类氨基酮类苯基哌啶类苯基哌啶类吗啡烃类吗啡烃类苯吗喃类苯吗喃类4,5-氧桥除去氧桥除去“保留保留”A,D环环保留保留A,D环环除去除去E,C环环开链氨基酮类开

45、链氨基酮类: 美沙酮美沙酮 (Methadone Hydrochloride)化学名化学名：4,4-二苯基二苯基-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-庚酮盐酸庚酮盐酸盐（盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)药用外消旋体药用外消旋体 (左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体)理化性质理化性质o1. 无色结晶或白色结晶性粉末无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭无臭,味苦味苦.易溶于醇和氯易溶于醇和氯仿仿,溶于水溶于水,不溶于醚和甘油不溶于醚和甘油. 2. 药用外消旋体药用外消旋体 (左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体).o3. Meth

46、adone Hydrochloride 水溶液光照易氧化水溶液光照易氧化: 溶液溶液变成棕色变成棕色, pH改变改变, 旋光率降低旋光率降低.4. 鉴别反应鉴别反应:羰基位阻大羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉但叔胺可与生物碱沉 淀反应淀反应:水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀体内代谢体内代谢o主要代谢途径主要代谢途径: N-氧化、氧化、N-去甲基、苯环羟化、去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、羰基氧化、 羰基还原。羰基还原。临床用途临床用途oMethadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与

47、氮原子上未共用电子对有亲核性，可形正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与成与Morphine 的哌啶环相似的构象。的哌啶环相似的构象。o为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂o 镇痛镇痛 吗啡、哌替啶，可吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛，用于各种疼痛， 镇咳。镇咳。o成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。全度小，很少用于疼痛。o 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。合成合成苯基哌啶类苯基哌啶类:盐酸哌替啶盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁又名：度冷丁酯

48、键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易临床用途临床用途o阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的1/10。o成瘾性成瘾性 吗啡吗啡o常用于分娩痛常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）生儿的呼吸抑制小）芬太尼芬太尼(Fentanyl)o本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药镇痛，亦用于麻醉给药。苯吗喃类苯吗喃类: 喷他佐辛喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新又

49、名：镇痛新() - 1,2,3,4,5,6 -六氢六氢 - 6,11 - 二甲基二甲基 - 3 - (3 - 甲基甲基 -2 - 丁丁烯烯基基) - 2,6 - 甲撑甲撑 - 3 - 苯并吖辛因苯并吖辛因 - 8 - 醇醇 理化性质o1.硫酸溶液遇三氯化铁显色o2.盐酸溶液使高锰酸钾褪色体内代谢CH2OHCOOH临床用途临床用途o苯吗喃类三环化合物苯吗喃类三环化合物o第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药药o阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用吗啡作用o主要用于镇痛主要用于镇痛, 为吗啡的为吗啡的1/3镇痛药的

50、结构特征镇痛药的结构特征o平坦的芳环结构平坦的芳环结构o有一个碱性中心有一个碱性中心o能在生理能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，条件下大部分电离为阳离子，o碱性中心和平坦结构在同一平面碱性中心和平坦结构在同一平面o含有哌啶或类似哌啶的空间结构含有哌啶或类似哌啶的空间结构o而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方吗啡及其类似物的结构特征吗啡及其类似物的结构特征三点结合受体图象三点结合受体图象平坦的芳环结构平坦的芳环结构 有一个碱性中心有一个碱性中心含有哌啶或类似哌含有哌啶或类似哌啶的空间结构啶的空间结构阴离子结合部位阴离子结合部位相适应的平坦区相适

51、应的平坦区与哌啶环相适应的空穴与哌啶环相适应的空穴设想中的吗啡受体的模式图象设想中的吗啡受体的模式图象:三点结合三点结合 阴离子结合部位阴离子结合部位 X与芳香环相适应的平坦区与芳香环相适应的平坦区与哌啶环相适应的空穴与哌啶环相适应的空穴电荷中心电荷中心o三点结合受体图象三点结合受体图象四点结合、五点结合四点结合、五点结合.o激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂:纳洛啡纳洛啡纳洛酮纳洛酮内源性镇痛物质内源性镇痛物质:脑啡肽脑啡肽o在脑内在脑内分布与阿片受体分布相似分布与阿片受体分布相似o与阿片受体结合后产生吗啡样作用与阿片受体结合后产生吗啡样作用o现已发现与吗啡相似的肽类物质有现已发现与吗啡相似的肽类物质

52、有20多种，多种，统称为内啡肽。统称为内啡肽。第六节第六节 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物drugs for neurodegeneration disease分类分类一、抗帕金森病药物一、抗帕金森病药物 拟多巴胺药（左旋多巴）拟多巴胺药（左旋多巴） 外周外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴 苄丝肼）苄丝肼） 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂（溴隐亭（溴隐亭 罗匹尼罗）罗匹尼罗） 多巴胺加强剂及其他药物（雷沙吉多巴胺加强剂及其他药物（雷沙吉兰）兰）二、抗阿尔斯海默病药物二、抗阿尔斯海默病药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂（多乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐奈哌齐 塔克林）塔克林）

53、其他药物（吡拉西坦）其他药物（吡拉西坦）一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agentso又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。o破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。抗帕金森病药物分类o根据作用机制：拟多巴胺药（dopamine analogs）外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受体激动剂（

54、dopamine receptor agonists）多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）和其他药物1.拟多巴胺药左旋多巴 levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）1.拟多巴胺药大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素。1.拟多巴胺药作用和副作用：作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。2.外周脱羧酶抑制

55、剂o外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加510倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。卡比多巴 苄丝肼benserazidecarbidopa 3.多巴胺受体激动剂o多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。溴隐亭 培高利特 阿扑吗啡apomorphinebromocriptine pergolide罗匹尼罗 普拉克素 吡贝地尔piribedil ropinirole

56、 pramipexole4.多巴胺加强剂及其他药物oDA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。o目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。司来吉林 雷沙吉兰selegiline rasagiline 恩他卡朋 托卡朋entacapone tolcapone二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agentso原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer

57、 disease，AD），占老年痴呆症患者总数的70%左右。oAD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。o表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂。 他克林 多奈哌齐 卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加兰他敏 （）石杉碱甲 美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonate2.其他药物种类多样、作用机制各有不同，目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中。左旋多巴儿茶酚胺类儿茶酚胺类罗匹尼罗体内代谢盐酸多奈哌齐六氢哌啶衍生物六氢哌啶衍生物 叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂体内代谢oN-脱烃基 N-氧化 6-O-去甲基 5-O-去甲基