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1、药物临床试验质量管理规药物临床试验质量管理规范（范（GCP）发展史）发展史1GCP的发展史定义（定义（Good Clinical PracticeGood Clinical Practice）：）： 药物临床试验全过程的标准规定，药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、稽查、检包括方案设计、组织、实施、稽查、检查、记录、分析总结和报告。查、记录、分析总结和报告。 GCP是新药研发过程中所推行的标是新药研发过程中所推行的标准化规范之一。准化规范之一。GCP的概念的概念2GCP的发展史GCP的核心宗旨的核心宗旨n n保护受试者的权益并保障其安全保护受试者的权益并保障其安全（伦理性）
2、（伦理性）n n保证药物临床试验过程规范，结果保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠科学可靠（科学性）（科学性）3GCP的发展史GCP产生的背景产生的背景n n世世世世界界界界各各各各国国国国对对对对药药药药物物物物临临临临床床床床试试试试验验验验的的的的规规规规范范范范化化化化管管管管理理理理，是是是是伴伴伴伴随随随随着着着着医医医医学学学学研研研研究究究究和和和和制制制制药药药药工工工工业业业业的的的的发发发发展展展展而而而而逐逐逐逐步步步步形形形形成成成成并并并并日日日日臻臻臻臻完善的。完善的。完善的。完善的。n n20202020世世世世纪纪纪纪初初初初，青青青青霉霉霉霉素素素素、天天
3、天天花花花花疫疫疫疫苗苗苗苗、维维维维生生生生素素素素等等等等新新新新药药药药的的的的发发发发现现现现，拯拯拯拯救救救救生生生生命命命命的的的的同同同同时时时时因因因因对对对对有有有有些些些些药药药药物物物物的的的的安安安安全全全全性性性性和和和和有有有有效效效效性性性性认认认认识识识识不不不不够够够够，而而而而致致致致使使使使许许许许多多多多人人人人受受受受到到到到了了了了无无无无法法法法挽挽挽挽回回回回的损害乃至失去了生命。的损害乃至失去了生命。的损害乃至失去了生命。的损害乃至失去了生命。4GCP的发展史世界药物临床试验管理发展史世界药物临床试验管理发展史大致分为大致分为三个时期三个时期：
4、n n第一个时期：第一个时期：20世纪初至世纪初至60年代，是药物年代，是药物从无管理状态到药物临床试验管理体系逐从无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期；步形成的时期；n n第二个时期：第二个时期：20世纪世纪70年代至年代至80年代，是年代，是各国药物临床试验规范化和法制化管理逐各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期；步形成的时期；n n第三个时期：第三个时期：20世纪世纪90年代至今，是药物年代至今，是药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期期5GCP的发展史从无到有从无到有-第一个时期第一个时期（2020世纪初到世纪初到6060年
5、代）年代） 美国美国“磺胺醑剂磺胺醑剂”事件：事件：uu19351935年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、胶囊相继问世。胶囊相继问世。胶囊相继问世。胶囊相继问世。uu19371937年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称水作溶媒，配制色、香、味
6、俱全的口服液体制剂，称水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为为为为磺胺醑剂磺胺醑剂磺胺醑剂磺胺醑剂，未作动物试验，全部投入市场。，未作动物试验，全部投入市场。，未作动物试验，全部投入市场。，未作动物试验，全部投入市场。uu19371937年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。死亡。死亡。死亡。FDAFDA未强制停止生产，未强制停止生产，未强制停止生产，未强制停止生产，导致导致导致导致107107人死亡人死亡人死亡人死亡。uu19381938年美国国会
7、通过了药品及化妆品的有关方案，由年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDAFDA强制实施。其中规定药品上市前强制实施。其中规定药品上市前强制实施。其中规定药品上市前强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性必须进行安全性必须进行安全性必须进行安全性临床试验临床试验临床试验临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。的结果证明。的结果证明。的结果证明。 6GCP的发展史1947年纽
8、伦堡宣判年纽伦堡宣判n n犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验n n对对对对2323名纳粹医生进行审判名纳粹医生进行审判名纳粹医生进行审判名纳粹医生进行审判n n纳粹医生声称以科学的名义进行试验纳粹医生声称以科学的名义进行试验纳粹医生声称以科学的名义进行试验纳粹医生声称以科学的名义进行试验 19481948年颁布纽
9、伦堡法典年颁布纽伦堡法典年颁布纽伦堡法典年颁布纽伦堡法典 1.1.受试者的参加必须出于自愿；受试者的参加必须出于自愿；受试者的参加必须出于自愿；受试者的参加必须出于自愿；2.2.在参加任何临床试验前，必须知情同意；在参加任何临床试验前，必须知情同意；在参加任何临床试验前，必须知情同意；在参加任何临床试验前，必须知情同意；3.3.必须有实验研究提供科学的依据；必须有实验研究提供科学的依据；必须有实验研究提供科学的依据；必须有实验研究提供科学的依据；4.4.不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；不允许对受试者造成肉体或精神
10、上的伤害；5.5.在试验进行中任何时间受试者有权退出。在试验进行中任何时间受试者有权退出。在试验进行中任何时间受试者有权退出。在试验进行中任何时间受试者有权退出。7GCP的发展史1961年国际著名药灾年国际著名药灾反应停事件反应停事件n n19571957年年年年首首首首先先先先在在在在德德德德国国国国作作作作为为为为镇镇镇镇静静静静安安安安眠眠眠眠剂剂剂剂应应应应用用用用于于于于妇妇妇妇女女女女妊妊妊妊娠娠娠娠呕呕呕呕吐吐吐吐的的的的治治治治疗疗疗疗，先先先先后后后后在在在在加加加加拿拿拿拿大大大大、日日日日本本本本、欧欧欧欧洲洲洲洲、澳澳澳澳洲洲洲洲、南美洲及非洲等南美洲及非洲等南美洲及非
11、洲等南美洲及非洲等1717个国家上市使用个国家上市使用个国家上市使用个国家上市使用。n n19611961年年年年，澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚医医医医生生生生最最最最先先先先提提提提出出出出一一一一些些些些胎胎胎胎儿儿儿儿出出出出生生生生畸畸畸畸形形形形，怀疑可能与妇女妊娠期间服用怀疑可能与妇女妊娠期间服用怀疑可能与妇女妊娠期间服用怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺有关。有关。有关。有关。n n19611961年年年年1010月月月月，三三三三位位位位德德德德国国国国医医医医生生生生同同同同时时时时在在在在妇妇妇妇科科科科学学学学家家家家会会会会议议议议上上上上报
12、报报报告告告告了了了了他他他他们们们们发发发发现现现现的的的的畸畸畸畸形形形形婴婴婴婴儿儿儿儿，全全全全部部部部长长长长骨骨骨骨缺缺缺缺如如如如，无无无无臂臂臂臂和和和和腿腿腿腿，手手手手和和和和脚脚脚脚直直直直接接接接与与与与躯躯躯躯体体体体相相相相连连连连，形形形形同同同同海海海海豹豹豹豹，故故故故称称称称“ “海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形” ”。8GCP的发展史国际著名药灾国际著名药灾-反应停事件反应停事件n n之之之之后后后后，其其其其它它它它国国国国家家家家和和和和地地地地区区区区也也也也有有有有类类类类似似似似报报报报道道道道。据据据据统统统统计计计计1956-1963
13、1956-1963年年年年在在在在1717个个个个国国国国家家家家中中中中发发发发现现现现海海海海豹豹豹豹肢肢肢肢畸畸畸畸形形形形儿儿儿儿有有有有1 1万万万万余余余余例例例例，其其其其中中中中德德德德国国国国60006000多多多多例例例例，日日日日本本本本10001000多多多多例例例例，畸畸畸畸形形形形儿儿儿儿半半半半数数数数死死死死亡亡亡亡，生生生生存存存存下下下下来来来来的智力正常的智力正常的智力正常的智力正常。9GCP的发展史n n鲜明对照：在美国，鲜明对照：在美国，鲜明对照：在美国，鲜明对照：在美国，该药在该药在该药在该药在FDAFDAFDAFDA监督管理下监督管理下监督管理下监
14、督管理下进行了临床试验。进行了临床试验。进行了临床试验。进行了临床试验。有有有有5000500050005000名仍存活着名仍存活着名仍存活着名仍存活着，1600160016001600人需要安装人需要安装人需要安装人需要安装人工肢体。人工肢体。人工肢体。人工肢体。10GCP的发展史药灾事件各国政府采取的措施药灾事件各国政府采取的措施n n英国于英国于英国于英国于19631963年设立了年设立了年设立了年设立了药物安全委员会药物安全委员会药物安全委员会药物安全委员会，19681968年年年年建立了建立了建立了建立了医学安全委员会医学安全委员会医学安全委员会医学安全委员会；从；从；从；从1963
15、1963年起英国政府年起英国政府年起英国政府年起英国政府规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前均需得到官方批准。均需得到官方批准。均需得到官方批准。均需得到官方批准。n n19621962年美国对其年美国对其年美国对其年美国对其食品、药品及化妆品法食品、药品及化妆品法食品、药品及化妆品法食品、药品及化妆品法进进进进行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验方
16、案必须经方案必须经方案必须经方案必须经FDAFDA的审查。自的审查。自的审查。自的审查。自19691969年起为使新药年起为使新药年起为使新药年起为使新药得到得到得到得到 FDAFDA的批准，必须提供随机对照临床研究的批准，必须提供随机对照临床研究的批准，必须提供随机对照临床研究的批准，必须提供随机对照临床研究的结果。的结果。的结果。的结果。 11GCP的发展史药灾事件各国政府采取的措施药灾事件各国政府采取的措施n n1963年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓变性、视神经炎，导致失明，受害人达变性、视神经炎，导致失明，受害人达7856人，人，5%死亡。死亡。n n
17、1967年日本厚生省采取了严格审批新药，年日本厚生省采取了严格审批新药，实行药品再评议以及制药企业有义务向国实行药品再评议以及制药企业有义务向国家报告药品副作用情况等措施。家报告药品副作用情况等措施。12GCP的发展史时间时间时间时间 药物药物药物药物 不良反应不良反应不良反应不良反应 受害人数受害人数受害人数受害人数1953 1953 1953 1953 非那西丁非那西丁非那西丁非那西丁 肾损害、溶血肾损害、溶血肾损害、溶血肾损害、溶血 2000 2000 2000 2000人，死亡人，死亡人，死亡人，死亡500500500500人人人人1956 1956 1956 1956 三苯乙醇三苯乙
18、醇三苯乙醇三苯乙醇 白内障、阳痿、白内障、阳痿、白内障、阳痿、白内障、阳痿、 1000 1000 1000 1000人，人，人，人，1957 1957 1957 1957 反应停反应停反应停反应停 海豹样畸胎海豹样畸胎海豹样畸胎海豹样畸胎 1 1 1 1万人，死亡万人，死亡万人，死亡万人，死亡5 5 5 5千人千人千人千人1960 1960 1960 1960 异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂 心律失常、心衰心律失常、心衰心律失常、心衰心律失常、心衰 死亡死亡死亡死亡3500350035003500人人人人1963 1963 1963 1963 氯碘喹啉氯碘喹啉氯碘喹啉氯碘喹啉
19、 脊髓变性、失明脊髓变性、失明脊髓变性、失明脊髓变性、失明 7856 7856 7856 7856人，死亡人，死亡人，死亡人，死亡5%5%5%5%1966 1966 1966 1966 已烯雌酚已烯雌酚已烯雌酚已烯雌酚 下一代阴道腺癌下一代阴道腺癌下一代阴道腺癌下一代阴道腺癌 300 300 300 300人人人人1968 1968 1968 1968 心得宁心得宁心得宁心得宁 角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害 2257225722572257人人人人5060年代国外发生的重大不良反应事件年代国外发生的重大不良反应事件13GCP的发展史第二个时期
20、：第二个时期：药物临床试验规范化药物临床试验规范化和法制化管理形成时期（和法制化管理形成时期（70-80年代）年代）vv赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。vv药药药药物物物物临临临临床床床床试试试试验验验验中中中中方方方方法法法法的的的的科科科科学学学学性性性性、数数数数据据据据可可可可靠靠靠靠性性性性以以以以及及及及伦理道德等方面存在问题。伦理道德等方面存在问题。伦理道德等方面存在问题。伦理道德等方面存在问题。vv1964.7. 1964.7. 1964.7. 196
21、4.7. 第第第第18181818届届届届世世世世界界界界医医医医学学学学大大大大会会会会上上上上通通通通过过过过赫赫赫赫尔尔尔尔辛辛辛辛基基基基宣言宣言宣言宣言。详细规定了人体试验必须遵循的原则。详细规定了人体试验必须遵循的原则。详细规定了人体试验必须遵循的原则。详细规定了人体试验必须遵循的原则。 14GCP的发展史1964年：第年：第18届世界医学大会，届世界医学大会，赫尔辛基，芬兰。赫尔辛基，芬兰。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言-人体医学研究的人体医学研究的伦理准则伦理准则 构成了药物临床试验管理规范的核构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。心内容的基础。第二个时期第二个时期15GCP的
22、发展史宣言的修订宣言的修订 第第第第2929届世界医学大会，东京，日本，届世界医学大会，东京，日本，届世界医学大会，东京，日本，届世界医学大会，东京，日本，19751975年年年年1010月（第一次修订）月（第一次修订）月（第一次修订）月（第一次修订）第第第第3535届世界医学大会，威尼斯，意大利，届世界医学大会，威尼斯，意大利，届世界医学大会，威尼斯，意大利，届世界医学大会，威尼斯，意大利，19831983年年年年1010月（第二次修订）月（第二次修订）月（第二次修订）月（第二次修订）第第第第4141届世界医学大会，香港，届世界医学大会，香港，届世界医学大会，香港，届世界医学大会，香港，19
23、891989年年年年9 9月（第三次修订）月（第三次修订）月（第三次修订）月（第三次修订）第第第第4848届世界医学大会，届世界医学大会，届世界医学大会，届世界医学大会，南非，南非，南非，南非，19961996年年年年1010月（第四次修订）月（第四次修订）月（第四次修订）月（第四次修订）第第第第5252届世界医学大会，爱丁堡，届世界医学大会，爱丁堡，届世界医学大会，爱丁堡，届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，苏格兰，苏格兰，苏格兰，20002000年年年年1010月（第五次修订）月（第五次修订）月（第五次修订）月（第五次修订）16GCP的发展史第六次修订第六次修订n n20082008年年年年1
24、010月，第月，第月，第月，第5959届世界医学大会，韩国，首尔，届世界医学大会，韩国，首尔，届世界医学大会，韩国，首尔，届世界医学大会，韩国，首尔，通过赫尔辛基宣言修正案通过赫尔辛基宣言修正案通过赫尔辛基宣言修正案通过赫尔辛基宣言修正案n n20082008修正案是由世界医学大会伦理委员会主席修正案是由世界医学大会伦理委员会主席修正案是由世界医学大会伦理委员会主席修正案是由世界医学大会伦理委员会主席EvaBgenholmEvaBgenholm博士领导，巴西、德国、日本、博士领导，巴西、德国、日本、博士领导，巴西、德国、日本、博士领导，巴西、德国、日本、南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起
25、草，南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草，南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草，南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草，经过各成员国内的医学经过各成员国内的医学经过各成员国内的医学经过各成员国内的医学专业人员及公众的广泛讨专业人员及公众的广泛讨专业人员及公众的广泛讨专业人员及公众的广泛讨论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通过。和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通过。和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通
26、过。和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通过。17GCP的发展史第六次主要修订内容第六次主要修订内容(1) 1.扩展了宣言的适用对象：其他研究参与者扩展了宣言的适用对象：其他研究参与者2.重申并进一步澄清基本原则及内容重申并进一步澄清基本原则及内容uu重申受试者个人利益优先原则重申受试者个人利益优先原则重申受试者个人利益优先原则重申受试者个人利益优先原则uu进一步澄清人体医学研究的目的进一步澄清人体医学研究的目的进一步澄清人体医学研究的目的进一步澄清人体医学研究的目的3.加强对研究受试者的保护加强对研究受试者的保护uu增加受试者权利保护内容增加受试者权利保护内容增加受试者权利保护内容增加受试
27、者权利保护内容 uu要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中注册注册注册注册uu加强对弱势群体的特殊保护加强对弱势群体的特殊保护加强对弱势群体的特殊保护加强对弱势群体的特殊保护18GCP的发展史第六次主要修订内容第六次主要修订内容(2) 4.增加的新内容增加的新内容 uu 对研究方案的内容进行了补充，研
28、究方案应包含对因参对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，以及研究后的安排说明。以及研究后的安排说明。以及研究后的安排说明。以及研究后的安排说明。uu首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，首次
29、对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，“ “为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器官组织和官组织和官组织和官组织和DNADNA）或人体数据，医师通常应获得收集、分）或人体数据，医师通常应获得收集、分）或人体数据，医师通常应获得收集、分）或人体数据，医师通常应获得收集、分析、储存和（或）重新使用的同意析、储存和（或）重新使用的同意析、储存和（或）重新使用的同意析、储存和（或）重新使用的同意” ”。uu对安慰剂（对安慰剂（对安慰剂（对安慰剂（pl
30、acebosplacebos）的使用情形作了更具体的规定，安）的使用情形作了更具体的规定，安）的使用情形作了更具体的规定，安）的使用情形作了更具体的规定，安慰剂只能在慰剂只能在慰剂只能在慰剂只能在极有限极有限极有限极有限的情况下使用，即接受安慰剂的患者的情况下使用，即接受安慰剂的患者的情况下使用，即接受安慰剂的患者的情况下使用，即接受安慰剂的患者不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。19GCP的发展史6070年代美国三大科学研究年代美国三大科学研究不当行为不当行为n n州立州立州立州立Wi
31、llowbrookWillowbrook学校事件：学校事件：学校事件：学校事件： 智力发育迟缓的儿智力发育迟缓的儿智力发育迟缓的儿智力发育迟缓的儿童被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种童被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种童被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种童被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法保护人类免患疾病方法保护人类免患疾病方法保护人类免患疾病方法保护人类免患疾病n n犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播观察癌
32、症能否以这种方式传播观察癌症能否以这种方式传播观察癌症能否以这种方式传播n nTuskegeeTuskegee实验：实验：实验：实验：1930197019301970年阿拉巴马的一组黑人年阿拉巴马的一组黑人年阿拉巴马的一组黑人年阿拉巴马的一组黑人患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程仅有仅有赫尔辛基宣言是不够的，赫尔辛基宣言是不够的，19771977年年FDAFDA颁布联邦管理法典颁布联邦管理法典 GCP GCP概念提出概念提出20GCP的发展史贝尔蒙报告贝尔蒙报告
33、(BelmontReport)1979年提出，提出医学研究中保护人类受试年提出，提出医学研究中保护人类受试者的三条基本的伦理学原则：者的三条基本的伦理学原则：n n尊重人的原则尊重人的原则：把人看成独立自主的个体，：把人看成独立自主的个体，尊重人的自主性，有权选择是否参加试验；尊重人的自主性，有权选择是否参加试验；对弱势群体要给予保护。对弱势群体要给予保护。n n受益的原则受益的原则：研究者要尽量减少受试者的伤：研究者要尽量减少受试者的伤害，让受试者或害，让受试者或/和公众获益。和公众获益。n n公正的原则公正的原则：公平待人，研究方案要使每个：公平待人，研究方案要使每个参加者承受的风险和受益
34、得以公平的分配。参加者承受的风险和受益得以公平的分配。21GCP的发展史第二个时期：各国药物临床试验规范化第二个时期：各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期和法制化管理逐步形成的时期vvWHOWHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以与各国卫生行政领导部门开始加强了对以与各国卫生行政领导部门开始加强了对以与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。验的管理与监督。验的管理与监督。验的管理与监督。 vv1981.1981
35、.美国美国美国美国FDAFDA在在在在食品、药品、化妆品管理法食品、药品、化妆品管理法食品、药品、化妆品管理法食品、药品、化妆品管理法中明确规定了有关中明确规定了有关中明确规定了有关中明确规定了有关保护受试者权益保护受试者权益保护受试者权益保护受试者权益；研究者研究者研究者研究者与申办者的职责与申办者的职责与申办者的职责与申办者的职责；研究方案需经研究方案需经研究方案需经研究方案需经IECIEC审批审批审批审批等。等。等。等。vv1987198719931993年间，法国、日本、加拿大、欧共年间，法国、日本、加拿大、欧共年间，法国、日本、加拿大、欧共年间，法国、日本、加拿大、欧共体、澳大利亚、
36、新西兰等相继颁布进行生物医体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则。学研究的指导原则。学研究的指导原则。学研究的指导原则。22GCP的发展史第二个时期第二个时期vv1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的区域性的GCP，即，即北欧北欧CCP指导原则指导原则。vv1991年年7月颁布了月颁布了欧共体国家药品临床试欧共体国家药品临床试验规范验规范，并于，并于1992年年1月生效。月生效。该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同实
37、施至实施至1997年前，大多数的欧洲国家已经年前，大多数的欧洲国家已经在按照该原则进行临床试验。在按照该原则进行临床试验。23GCP的发展史第二个时期第二个时期n n美国美国美国美国(1988)(1988)、日本、日本、日本、日本(1990)(1990)、澳大利亚、澳大利亚、澳大利亚、澳大利亚(1991)(1991)、加、加、加、加拿大拿大拿大拿大(1989)(1989)、法国、法国、法国、法国(1995)(1995)、德国、德国、德国、德国(1994)(1994)、意大利、意大利、意大利、意大利(1992)(1992)、西班牙、西班牙、西班牙、西班牙(1993)(1993)、比利时、比利时、
38、比利时、比利时(1994)(1994)、奥地利、奥地利、奥地利、奥地利(1994)(1994)、荷兰、荷兰、荷兰、荷兰(1993)(1993)、瑞士、瑞士、瑞士、瑞士(1995)(1995)等，均先后制等，均先后制等，均先后制等，均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范 。n n19931993年年年年WHOWHO也颁布了也颁布了也颁布了也颁布了GCPGCP指南指南指南指南，希望能够成为其，希望能够成为其，希望能够成为其，希望能够成为其所有成员国都能够遵守的共同标准。所有成员
39、国都能够遵守的共同标准。所有成员国都能够遵守的共同标准。所有成员国都能够遵守的共同标准。n n19931993年，年，年，年，WHOWHO发表发表发表发表人用药物评价指导原则人用药物评价指导原则人用药物评价指导原则人用药物评价指导原则24GCP的发展史第三个时期（第三个时期（90年代）：药物临床试年代）：药物临床试验管理规范验管理规范-国际统一标准逐步形成国际统一标准逐步形成时期时期vv1990年年，人人用用药药物物注注册册技技术术要要求求国国际际协协调调会议（会议（ICH）指导委员会成立指导委员会成立InternationalConferenceonHarmonizationofTechni
40、calRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)（简称：国际协调会议）（简称：国际协调会议）25GCP的发展史ICH-GCP确立的两个主题确立的两个主题n n使全球任何地方进行的临床研究都遵守使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能同样的规则成为可能n n涵盖了临床研究中关注的三个主要问题涵盖了临床研究中关注的三个主要问题1.保护受试者；保护受试者；2.试验的科学性；试验的科学性；3.完整真实性。完整真实性。26GCP的发展史ICH组成组成vv三方创始成员：三方创始成员：欧盟欧盟(EU)、美国、日本、美国
41、、日本vv6个机构：个机构：美国美国美国美国FDAFDA、美国制药工业协会、美国制药工业协会、美国制药工业协会、美国制药工业协会( (PhRMAPhRMA) ) 欧盟委员会欧盟委员会欧盟委员会欧盟委员会(EMEA)(EMEA)、欧洲制药工业协会、欧洲制药工业协会、欧洲制药工业协会、欧洲制药工业协会(EFPIA)(EFPIA) 日本厚生省卫生福利部日本厚生省卫生福利部日本厚生省卫生福利部日本厚生省卫生福利部(MHW)(MHW)、日本制药工业协、日本制药工业协、日本制药工业协、日本制药工业协会（会（会（会（JPMAJPMA）27GCP的发展史ICH-ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议人用药物
42、注册技术要求国际协调会议vv19911991年，（年，（年，（年，（ICHICH）人用药物注册技术要求国际协）人用药物注册技术要求国际协）人用药物注册技术要求国际协）人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则。术各个方面的标准和指导原则。术各个方面的标准
43、和指导原则。术各个方面的标准和指导原则。vvICHICH鼓励非鼓励非鼓励非鼓励非ICHICH成员国接受并合理采用这些原则。成员国接受并合理采用这些原则。成员国接受并合理采用这些原则。成员国接受并合理采用这些原则。vv19961996年年年年5 5月，月，月，月，ICH-GCPICH-GCP指导原则指导原则指导原则指导原则()()定稿。定稿。定稿。定稿。28GCP的发展史ICH-GCP的实施的实施n n1997年，年，ICH-CCP被加入到美国的联邦注被加入到美国的联邦注册法册法FDA希望所有在美国之外进行的，用于支希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请持药品上市许可申请(NDA)的
44、临床试验，均的临床试验，均须按照须按照ICH-GCP原则进行原则进行。n n日本于日本于1997年年4月施行了月施行了ICH-CCP。29GCP的发展史ICH-GCP的实施的实施n n欧洲药品注册机构欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自要求，自1997年年1月月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导指导原则进行原则进行n n该原则已替代了欧洲的该原则已替代了欧洲的CCP指导原则指导原则n n2001年欧盟颁发法令年欧盟颁发法令2001/20/EC，对，对GCP在各成员国的实施做出了进一步的规定在各
45、成员国的实施做出了进一步的规定 药品临床试验管理国际统一标准逐步形成药品临床试验管理国际统一标准逐步形成30GCP的发展史涉及人类受试者生物医学研究的涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则国际伦理准则n n国际医学科学组织理事会（国际医学科学组织理事会（CIOMS），于），于1993年在年在WHO的协助下完成，的协助下完成，2002年修订年修订后发布了新版本；后发布了新版本；n n比赫尔辛基宣言，对人类生物医学研比赫尔辛基宣言，对人类生物医学研究做了更为明确的规定；究做了更为明确的规定；n n涉及人类受试者生物医学研究的国际伦涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则包括理准则包括21条准则。
46、条准则。31GCP的发展史加强新药临床试验监管加强新药临床试验监管n n新药新药新药新药“TGN1412”“TGN1412”试验中试验中试验中试验中严重不良事件：严重不良事件：严重不良事件：严重不良事件：88名英国男性健康志愿者名英国男性健康志愿者名英国男性健康志愿者名英国男性健康志愿者参加一种治疗白血病和多参加一种治疗白血病和多参加一种治疗白血病和多参加一种治疗白血病和多种硬化症的新药种硬化症的新药种硬化症的新药种硬化症的新药“TGN1412”“TGN1412”的人体实验，的人体实验，的人体实验，的人体实验，其中其中其中其中6 6名受试者接受药物注名受试者接受药物注名受试者接受药物注名受试者
47、接受药物注射后不久，就出现了严重射后不久，就出现了严重射后不久，就出现了严重射后不久，就出现了严重的过敏反应，多个器官发的过敏反应，多个器官发的过敏反应，多个器官发的过敏反应，多个器官发生严重衰竭，其中两人出生严重衰竭，其中两人出生严重衰竭，其中两人出生严重衰竭，其中两人出现生命危险。现生命危险。现生命危险。现生命危险。2 2名安慰剂受名安慰剂受名安慰剂受名安慰剂受试者正常。试者正常。试者正常。试者正常。 32GCP的发展史加强新药临床试验监管加强新药临床试验监管n n英国药品和保健品管理局已勒令停止试验英国药品和保健品管理局已勒令停止试验n n此前的动物试验有动物死亡此前的动物试验有动物死亡
48、n nTeGenero制药公司和制药公司和Parexel药物试验公司药物试验公司因这次事故受到指责，他们被批评没有严因这次事故受到指责，他们被批评没有严格按照安全步骤实施试验。格按照安全步骤实施试验。TeGenero公司公司目前已向目前已向6名病人的家属道歉，并支付赔偿。名病人的家属道歉，并支付赔偿。新药的人体试验存在各种未知的风险新药的人体试验存在各种未知的风险33GCP的发展史中国中国GCPGCP的发展的发展 改革开放后药品监管步入快速的规范化发展改革开放后药品监管步入快速的规范化发展新阶段新阶段n n1978年，卫生部药政局重建药品管理体系，年，卫生部药政局重建药品管理体系，执行药政管理
49、条例；执行药政管理条例；n n1985年年7月月1日执行中华人民共和国药品日执行中华人民共和国药品管理法；管理法；n n1985年年10月，卫生部颁布新药审批办法月，卫生部颁布新药审批办法和新生物制品审批办法；和新生物制品审批办法；34GCP的发展史中国中国GCPGCP的发展的发展n n1986年起就开始了解国际上年起就开始了解国际上GCP发展的信发展的信息；息；n n1992年派员参加了年派员参加了WHO的的GCP指南的定稿指南的定稿会议；会议；n n1993年收集了各国的年收集了各国的GCP指导原则并邀请指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；的情况；n
50、 n1994年举办年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我研讨会并开始酝酿起草我国的国的GCP规范；规范；35GCP的发展史中国中国GCPGCP的发展的发展n n19951995年，我国成立年，我国成立年，我国成立年，我国成立5 5位临床药理专家（李家泰、桑位临床药理专家（李家泰、桑位临床药理专家（李家泰、桑位临床药理专家（李家泰、桑国卫、诸骏仁、汪复、游凯）组成的国卫、诸骏仁、汪复、游凯）组成的国卫、诸骏仁、汪复、游凯）组成的国卫、诸骏仁、汪复、游凯）组成的GCPGCP起草小组，起草小组，起草小组，起草小组，起草了我国药品临床试验管理规范（送审稿），起草了我国药品临床试验管理规范（送审稿），起草了
51、我国药品临床试验管理规范（送审稿），起草了我国药品临床试验管理规范（送审稿），并开始在全国范围内组织并开始在全国范围内组织并开始在全国范围内组织并开始在全国范围内组织GCPGCP知识的培训；知识的培训；知识的培训；知识的培训；n n19981998年年年年3 3月月月月2 2日，卫生部发布药品临床试验管理规日，卫生部发布药品临床试验管理规日，卫生部发布药品临床试验管理规日，卫生部发布药品临床试验管理规范（试行）；范（试行）；范（试行）；范（试行）；n n19991999年年年年9 9月月月月1 1日，国家药品监督管理局发布药品临日，国家药品监督管理局发布药品临日，国家药品监督管理局发布药品临日
52、，国家药品监督管理局发布药品临床试验管理规范；床试验管理规范；床试验管理规范；床试验管理规范；n n20032003年年年年9 9月月月月1 1日起日起日起日起施行国家食品药品监督管理局施行国家食品药品监督管理局施行国家食品药品监督管理局施行国家食品药品监督管理局药药药药物临床试验质量管理规范。物临床试验质量管理规范。物临床试验质量管理规范。物临床试验质量管理规范。36GCP的发展史中国中国GCP制定制定n n中国中国GCP是以是以WHO和和ICH-GCP规范为蓝规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟定的本，结合我国的实际情况而拟定的n n在文字形式上与中国的法规及在文字形式上与中国的法规及GMP
53、和和GLP保持一致保持一致n n制订中国制订中国GCP的指导思想是既符合国际的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法的基本精神又符合中国的药政管理法规规n n中国中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基的要求是基本与国际接轨，又基本可行本可行37GCP的发展史中国实施中国实施GCPn n保护受试者的安全和权益保护受试者的安全和权益n n保证临床试验的资料和结果的科学和质量保证临床试验的资料和结果的科学和质量n n提高新药注册资料的质量提高新药注册资料的质量n n促进新药走向国际市场促进新药走向国际市场n n开展多中心国际临床试验开展多中心国际临床试验n n提高我国临床研究和用
54、药水平提高我国临床研究和用药水平38GCP的发展史临床试验机构资格的认定临床试验机构资格的认定n n2004年年2月月19日日，SFDA与卫生部办法药物与卫生部办法药物临床试验机构资格认定办法；临床试验机构资格认定办法；n n2004年年3月月1日起日起，受理对新申请成为药物临，受理对新申请成为药物临床试验机构的医疗机构或新专业的资格认定；床试验机构的医疗机构或新专业的资格认定；n n2004年年8月月1日起日起，受理对原国家药品研究基，受理对原国家药品研究基地的复查和认定；地的复查和认定；n n2005年年3月月1日起日起，未通过资格认定的医疗机，未通过资格认定的医疗机构或专业及原国家药品临
55、床研究基地或专业构或专业及原国家药品临床研究基地或专业不得承担药物临床试验。不得承担药物临床试验。39GCP的发展史临床试验机构的建立临床试验机构的建立n n临床药理基地临床药理基地：卫生部卫生部1982，1985，1990三批三批160余家余家n n药品临床研究基地药品临床研究基地：药监局药监局1998，121家家n n药物临床试验机构药物临床试验机构：2004年开始，截年开始，截至至2011年年5月月25日已批准日已批准321家。家。40GCP的发展史实施实施GCP面临的挑战与对策面临的挑战与对策n n相关人员观念要转变：受试者、研究者、相关人员观念要转变：受试者、研究者、申办者申办者n n临床试验经费应提高临床试验经费应提高n n有关人员的培训需要加强：研究人员、有关人员的培训需要加强：研究人员、管理人员管理人员n n监管机制需创新监管机制需创新41GCP的发展史42GCP的发展史
