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1、第八章第八章 细胞信号传导细胞信号传导n生命与非生命物质最显著的区别在于生命是生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；内外部环境的变化，维持个体的生存；n另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。实质
2、上就是信息系统的进化。n单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，如：号传导，以协调不同细胞的行为，如：调节调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；胞的物质和能量代谢； n实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；分泌物的释放； 调节细胞周期，使调节细胞周期，
3、使DNA复复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段； 控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞； 影响细胞的存活影响细胞的存活 .本章主要内容本章主要内容n细胞信号传导概述细胞信号传导概述n细胞内受体介导的信号传导细胞内受体介导的信号传导nG蛋白耦联受体介导的信号传导蛋白耦联受体介导的信号传导n酶联受体介导的信号传导酶联受体介导的信号传导n信号的整合与控制信号的整合与控制第一节第一节 细胞信号传导概述细胞信号传导概述一、细胞通讯一、细胞通讯
4、是指一个细胞发出的信息通过介质传递到是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞间的通讯对另一个细胞产生相应的反应。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。亡是必须的。（一）细胞通讯的方式（一）细胞通讯的方式分泌化学信号进行通讯分泌化学信号进行通讯 : : 内分泌（内分泌（endocrineendocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrineparacrine） 自分泌（自分泌（autocrineautocrine） 化学突
5、触（化学突触（chemical synapsechemical synapse）接接触触性性依依赖赖的的通通讯讯: : 细细胞胞间间直直接接接接触触，信信号号分分子与受体都是细胞的跨膜蛋白子与受体都是细胞的跨膜蛋白. . 间隙连接或胞间连丝实现代谢偶联或电偶联间隙连接或胞间连丝实现代谢偶联或电偶联A:内分泌, 由内分泌腺产生的激素,分泌进入血液循环,作用于相应的靶器官; B:旁分泌, 信号细胞分泌局部化学介质释放到细胞外液中,作用于邻近的靶细胞; C: 自分泌, 细胞对其自身分泌的信号分子起反应; D: 化学突触, 神经信号(神经递质或神经肽)通过突触传递影响靶细胞; E: 接触依赖性通讯,
6、细胞间接触性依赖的信号传递需要细胞膜与细胞膜之间彼此直接接触.（二）信号分子与受体（二）信号分子与受体1、信信号号分分子子（signal molecule）：指指能能与与膜膜受受体体或或胞胞浆浆受受体体结结合合，相相互互作作用用并并产产生生特特定定生生物物学学效应的物质，可分为亲水和亲脂两类。效应的物质，可分为亲水和亲脂两类。1).亲脂性信号分子亲脂性信号分子：甾类激素，甲状腺素：甾类激素，甲状腺素.2).亲亲水水性性信信号号分分子子：神神经经递递质质，生生长长因因子子，局局部部化学递质，大多数激素化学递质，大多数激素.3). 气体性信号分子气体性信号分子：NO, CO.特点：特点：特异性；特
7、异性；高效性；高效性；可被灭活。可被灭活。2 2、受体受体（receptorreceptor） 多多为为糖糖蛋蛋白白，指指任任何何能能够够同同激激素素、神神经经递递质质、药药物物或或细细胞胞内内的的信信号号分分子子结结合合并能引起细胞功能变化的生物大分子。并能引起细胞功能变化的生物大分子。 特特征征：特特异异性性；饱饱和和性性；高高度度的的亲亲和力。和力。细胞内受体细胞内受体: : 为为胞胞外外亲亲脂脂性性信信号号分分子子所所激激活活激激素素激激活活的的基因调控蛋白（胞内受体超家族）。基因调控蛋白（胞内受体超家族）。受体的类型：受体的类型：细细胞胞表表面面受受体体: 为为胞胞外外亲亲水水性性信
8、信号号分分子子所所激激活，活， 细胞细胞表面受体表面受体分属三大家族：分属三大家族： 离子通道耦联的受体离子通道耦联的受体 （ion-channel-linked receptor） G-蛋白耦联的受体蛋白耦联的受体 （G-protein-linked receptor） 酶耦连的受体酶耦连的受体 （enzyme-linked receptor）A: 离子通道耦联受体离子通道耦联受体B：G蛋白耦联受体蛋白耦联受体C：酶联受体：酶联受体3种类型的细胞表面受体种类型的细胞表面受体 细胞表面受体细胞表面受体 细胞内受体细胞内受体受体的功能：受体的功能： 介导物质跨膜运输介导物质跨膜运输 (受体介导的
9、内吞作用受体介导的内吞作用) 信号传导信号传导3、第二信使与分子开关第二信使与分子开关n靶细胞：靶细胞：是信号分子作用的效应细胞，它通过是信号分子作用的效应细胞，它通过受体对信号结合的特异性（专一识别信号）及受体对信号结合的特异性（专一识别信号）及其本身固有的特征对外界信号进行反应（反应其本身固有的特征对外界信号进行反应（反应差异）。差异）。n第二信使（第二信使（second messenger）: 第一信使与受第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子。体作用后在胞内最早产生的信号分子。 主要有：主要有： cAMP， cGMP， IP3（肌醇三磷（肌醇三磷酸），酸）， DAG或或DG（二酰
10、基甘油或称二酰甘油）（二酰基甘油或称二酰甘油） 水水溶溶性性信信号号分分子子（如如神神经经递递质质）不不能能穿穿过过靶靶细细胞胞膜膜，只只能能经经膜膜上上的的信信号号转转换换机机制制实实现现信信号号传传递递，所所以以这这类类信信号号分分子子又又称称为为第第一一信信使使（primary messenger） 作用：作用：信号转换、信号放大。信号转换、信号放大。n分子开关蛋白分子开关蛋白是细胞内信号传递时作为分子开是细胞内信号传递时作为分子开关的蛋白质。含有正关的蛋白质。含有正/负两种相辅相成的反馈负两种相辅相成的反馈机制，可分为两类机制，可分为两类: 一类开关蛋白一类开关蛋白的的活性由蛋活性由蛋
11、白激酶使之磷酸化而启开，由蛋白磷酸酶使之白激酶使之磷酸化而启开，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭去磷酸化而关闭。许多由可逆磷酸化控制的开。许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应。递的磷酸化级联反应。n另一类主要开关蛋白另一类主要开关蛋白由由GTP结合蛋白组成，结结合蛋白组成，结合合GTP而活化，结合而活化，结合GDP而失活。而失活。二、信号转导系统及基特性二、信号转导系统及基特性n几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念 细胞信号发放（细胞信号发放（cell signaling）： 细胞释放信号分子，将信息传递给其它
12、细胞。细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞通讯（细胞通讯（cell communication）：）： 细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。产生相应反应的过程。 细胞识别（细胞识别（cell recognition）：）： 细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。用，引起细胞反应的现象。 信号转导（信号转导（signal transduction）：）： 指外界信号（如光、电、化学分子）作用指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，于细
13、胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。进而导致细胞应答反应的一系列过程。1、细胞信号途径的组成、细胞信号途径的组成 通过细胞表面受体介导的信号途径由下通过细胞表面受体介导的信号途径由下4个个步骤组成：步骤组成：第一步：第一步：细胞通过特异性受体识别胞外信号分细胞通过特异性受体识别胞外信号分 子；子；第二步：第二步：信号跨膜转导；信号跨膜转导；第三步：第三步：通过胞内级联反应实现信号放大作用，通过胞内级联反应实现信号放大作用， 并终致细胞活性改变；并终致细胞活性改变；第四步：第四步：由于信号分子失活，细胞反应终止或下由于信号分子失活，细胞反应终止或下 调。调。n从
14、细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成的信号传递链，这条信种不同的信号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述号蛋白链负责实现上述4个信号传递的主要步个信号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋白骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋白质：质：n转承蛋转承蛋(relay protein): 负责简单地将信息传给信息链的下一个组负责简单地将信息传给信息链的下一个组分。分。n信使蛋白信使蛋白(messenger protein): 携带信号从一部分传递到另一部分，如从携带信号从一部分传递到另一部分，如从细胞质传递到细胞
15、核。细胞质传递到细胞核。n接头蛋白接头蛋白(adaptor protein): 起连接信号蛋白的作用。起连接信号蛋白的作用。n放大和转导蛋放大和转导蛋(amplifier and transducer protein): 通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生信号级联反应（信号级联反应（cascade）n传感蛋白传感蛋白(transducer protein): 负责信号不同形式的转换。负责信号不同形式的转换。n分歧蛋白分歧蛋白(bifurcation protein): 将信号从一条途径传播到另外途径。将信号从一条途径传播到另外途径。n整合蛋白整合蛋白(in
16、tegrator protein): 从从2条或多条信号途径接受信号，并在向条或多条信号途径接受信号，并在向下传递之前进行整合。下传递之前进行整合。n潜在基因调控蛋白潜在基因调控蛋白(latent gene regulator protein): 这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。后迁移到细胞核刺激基因转录。（二）细胞内信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白的相互作用n受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，这必然涉及信号蛋白的信号通路而传播信号，这必然涉及信号蛋白之
17、间靠何种机制保障彼此的精确联系。之间靠何种机制保障彼此的精确联系。n细胞内蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结细胞内蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域的特异性介导的。合域的特异性介导的。（三）信号转导系统的主要特性（三）信号转导系统的主要特性n特异性特异性n放大作用放大作用n信号终止或下调信号终止或下调n细胞对信号的整合作用细胞对信号的整合作用第二节第二节 细胞内受体介导的信号传导细胞内受体介导的信号传导 甾类激素介导的信号通路甾类激素介导的信号通路 两步反应阶段两步反应阶段：初级反应阶段：初级反应阶段： 直直接接活活化化少少数数特特殊殊基基因因转转录录的的初初级级反反应应阶阶段，发生迅速；
18、段，发生迅速；次级反应：次级反应： 初初级级反反应应产产物物再再活活化化其其它它基基因因，产产生生延延迟迟的放大作用。的放大作用。（A）细胞内受体蛋白作用模型；）细胞内受体蛋白作用模型；（B）几种胞内受体蛋白超家族成员）几种胞内受体蛋白超家族成员: 皮质醇受体，雌激素皮质醇受体，雌激素受体，孕酮受体，受体，孕酮受体， 维生素维生素D受体，甲状腺素受体，视黄酸受体，甲状腺素受体，视黄酸受体。受体。胞内受体介导的信号传导胞内受体介导的信号传导1. 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。2. 细细胞胞内内受受体体与与抑抑制制性性蛋蛋白白（如如Hsp90）
19、结结合合形形成成复复合合物物，处处于于非非活活化化状状态态。配配体体（如如皮皮质质醇醇）与与受受体体结结合合，导导致致抑抑制制性性蛋蛋白白从从复复合合物物上上解解离离下下来来，从而受体通过暴露它的从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。结合位点而被激活。 3. 受体结合的受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子序列是受体依赖的转录增强子。甾类激素甾类激素1. 甾类激素分子相对质量为甾类激素分子相对质量为300Da左右，左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。期的生物学效应。2. 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：甾类激素诱导的基因活化分
20、为两个阶段：直直接接活活化化少少数数基基因因转转录录的的初初级级反反应应阶阶段段，发发生生迅速。迅速。初初级级反反应应的的基基因因产产物物再再活活化化其其他他基基因因，产产生生延延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。迟的次级反应，对初级反应起放大作用。3. 个个别别的的亲亲脂脂性性小小分分子子，如如前前列列腺腺素素，其其受受体体在在细胞膜上。细胞膜上。直接活化少数基因转直接活化少数基因转录的录的初级反应阶段初级反应阶段，发生迅速发生迅速.次级反应阶段：次级反应阶段：初级反应的基因初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟产物再活化其他基因，产生延迟的放大作用。的放大作用。NO1. NO可快速扩
21、散透过细胞膜，作用于邻近细胞。可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。2. 血血管管内内皮皮细细胞胞和和神神经经细细胞胞是是NO的的生生成成细细胞胞，NO的的 生生 成成 由由 一一 氧氧 化化 氮氮 合合 酶酶 （ nitric oxide synthase，NOS）催催化化，以以L精精氨氨酸酸为为底底物物，以以NADPH作为电子供体，生成作为电子供体，生成NO和和L瓜氨酸。瓜氨酸。3. NO没没有有专专门门的的储储存存及及释释放放调调节节机机制制，靶靶细细胞胞上上NO的多少直接与的多少直接与NO的合成有关。的合成有关。NO的作用机理：的作用机理：1. 乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮血管内皮Ca2+
22、浓度升高浓度升高NO合合酶酶NO平滑肌细胞平滑肌细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下离子浓度下降降平滑肌舒张平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流通畅。2. 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。脏负荷和心肌的需氧量。Guanylate cyclase（cGMPase） (鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶)Regulation of contractility of arterial smooth mus
23、cle by NO and cGMP第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的信号传导蛋白耦联受体介导的信号传导一、一、G蛋白耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活nG蛋蛋 白白 ： 即即 ： trimeric GTP-binding regulatory protein （三聚体（三聚体 GTP 结合调节蛋白）结合调节蛋白） 。n组成：组成： 三个亚基，三个亚基， 和和亚基属于脂锚定蛋白。亚基属于脂锚定蛋白。n作用：作用： 分分子子开开关关，亚亚基基结结合合GDP处处于于关关闭闭状状态态，结结合合GTP处处于于开开启启状状态态。亚亚基基具具有有GTP酶酶活活性性，能能催催化化所所结结合合的的G
24、TP水水解解，恢恢复复无无活活性性的的三三聚聚体体状状态，其态，其GTP酶的活性能被酶的活性能被GTP增强。增强。nG蛋白耦联型受体：蛋白耦联型受体： 是指配体是指配体-受体复合物与靶蛋白（效应酶或受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与通道蛋白）的作用要通过与G蛋白的耦联，在蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。递到胞内影响细胞的行为。n特点：特点： 7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细蛋白耦联，调节相关酶活
25、性，在细胞内产生第二信使。胞内产生第二信使。类型：类型： 多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体； 味觉、视觉和嗅觉感受器。味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号通路：相关信号通路： cAMP信号通路、磷脂酰肌醇双信使信号通路、信号通路、磷脂酰肌醇双信使信号通路、G蛋白耦联离子通道的信号通路。蛋白耦联离子通道的信号通路。 GTP-binding regulatory protein二、 G-蛋白偶联受体所介导的细胞信号通蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路路（一）（一） cAMP信号通路信号通路反应链反应链 激素激素 G- G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G- G-
26、蛋白蛋白 腺苷腺苷酸环化酶酸环化酶 cAMP cAMP cAMP cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A A 基因调控蛋白基因调控蛋白 基因转录基因转录1、 cAMP信号通路的特点：信号通路的特点： 通过调节通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。细胞内信号。n主要组分：主要组分：（1）G蛋白：蛋白：活化型活化型G蛋白复合物（蛋白复合物（Gs）、抑制型）、抑制型G蛋白复合物（蛋白复合物（Gi）。）。（2）受体：）受体：激活型受体（激活型受体（Rs）、抑制型受体（）、抑制型受体（Ri）。）。配体（即激素）的类型：配体（即激素）的类型：n激活性激素：激活性激
27、素： 肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素等。素等。n抑制性激素：抑制性激素： 前列腺素前列腺素E1、腺苷等。、腺苷等。（3）腺苷酸环）腺苷酸环化酶：化酶：跨膜跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下催化的存在下催化ATP生成生成cAMP。（4）环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：）：作用：作用：作用：作用：降解降解降解降解cAMPcAMP生成生成生成生成5-AMP5-AMP，起，起，起，起终止信号的作用。终止信号的作用。终止信号的作用。终止信号的作用。Degredation of cAM
28、P（5）蛋白激酶）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。的活性。Gs(活化型活化型G蛋白蛋白)调节模型调节模型n1. 激激素素与与Rs(激激活活型型激激素素受受体体)结结合合，Rs构构象象改改变变，与与Gs结结合合，Gs的的亚亚基基排排斥斥GDP，结结合合GTP而活化，而活化，Gs解离出解离出和和。n亚亚基基活活化化腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶，将将AT
29、P转转化化为为cAMP。n亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。n2. 霍乱毒素能催化霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到核糖基共价结合到Gs的的亚基上，使亚基上，使亚基丧失亚基丧失GTP酶的活性，处于酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。水持续外流，产生严重腹泻而脱水。ncAMP信号途径可表示为：信号途径可表示为： 激素激素 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体G蛋白蛋白腺腺苷酸环化酶苷酸环化酶cAMP依赖依赖cAMP的蛋的蛋白激酶白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因调控蛋白磷酸化基因
30、基因转录。转录。 不同细胞对不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不信号途径的反应速度不同：同：1). 在肌肉细胞，在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡秒钟内可启动糖原降解为葡糖糖1-磷酸，而抑制糖原合成。磷酸，而抑制糖原合成。2). 在某些分泌细胞，需要几个小时，在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的激活的PKA 进入细胞核，将进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是）是DNA上的调节区域。上的调节区域。Glycogen breakdown in skeletal musclecAMP
31、 activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.Gi(抑制型抑制型G蛋白蛋白)调节模型调节模型n 通过通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；酶的活性；n 通过通过亚基复合物与游离亚基复合物与游离Gs的的亚基结合，亚基结合，阻断阻断Gs的的亚基对腺苷酸环化酶的活化。亚基对腺苷酸环化酶的活化。 百日咳毒素抑制百
32、日咳毒素抑制Gi的活性。的活性。1. 配体结合改变受体构象,暴露出与Gs结合位点; 通过扩散作用,导致配体-受体复合物与Gs结合,从而大大降低了Gs对GDP的亲和性.GDP解离,GTP取代GDP与G蛋白结合,从而导致亚基从Gs复合物上解离.2. 亚基结合并活化腺苷酸环化酶产生cAMP,3. 配体与受体解离,受体恢复原来构象. 同时, GTP水解导致亚基脱离腺苷酸环化酶并与复合物结合形成Gs蛋白4. 受体, G蛋白,腺苷酸环化酶恢复原来构象. 亚基亚基-被异戊酰化（被异戊酰化（isoprenylated）修饰连在膜上；）修饰连在膜上； 亚基亚基-被豆蔻酸化（被豆蔻酸化（myristoylated
33、）修饰连在膜上。）修饰连在膜上。GPLR的失敏的失敏：例：例： 肾上腺素受体被激活后，肾上腺素受体被激活后，10-15秒秒cAMP骤增，然后在不到骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。内反应速降，以至消失。受体活性快速丧失（速发相），即失敏受体活性快速丧失（速发相），即失敏 机制：受体磷酸化机制：受体磷酸化 受体与受体与Gs解偶联，解偶联，cAMP反应停止并被反应停止并被PDE降解。降解。 两种两种Ser/Thr磷酸化激酶：磷酸化激酶： PKA 和和肾上腺素受体激酶（肾上腺素受体激酶（ ARK）, 负责负责受体磷酸化；受体磷酸化； 胞内协作因子胞内协作因子扑获蛋白（扑获蛋白（ arre
34、stin）, 结合结合磷酸化的受体，抑制其功能活性（磷酸化的受体，抑制其功能活性（ arrestin 已克隆和定位已克隆和定位)。反应减弱（迟发相），即减量调节（反应减弱（迟发相），即减量调节（down-regulation） 机制：受体机制：受体-配体复合物内吞，导致表面受体配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，发现数量减少，发现 arrestin可直接与网格蛋白可直接与网格蛋白(Clathrin)结合，在内吞中起连接物作用；结合，在内吞中起连接物作用； 受体减量调节与内吞后受体的分选有关。受体减量调节与内吞后受体的分选有关。（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路 “双
35、双信信使使系系统统”反反应应链链：胞胞外外信信号号分分子子G-G-蛋蛋白白偶联受体偶联受体 IP IP3 3( (三磷酸肌醇三磷酸肌醇)胞内胞内CaCa2+2+浓度升浓度升 高高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白(CaM)(CaM)细胞反应细胞反应. .磷脂酶磷脂酶C(PLC) C(PLC) DG( DG(二酰基甘油二酰基甘油)激活激活PKCPKC蛋白磷蛋白磷 酸化或促酸化或促NaNa+ +/H/H+ +交换使胞内交换使胞内pHpHG-蛋白蛋白磷脂酰肌醇途径的特点磷脂酰肌醇途径的特点n胞胞外外信信号号分分子子与与细细胞胞表表面面G蛋蛋白白耦耦联联受受体体结结合合，激激活活质质膜膜上上的的磷磷脂脂
36、酶酶C（PLC-），使使质质膜膜上上4，5-二二磷磷酸酸磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇（PIP2）水水解解成成1，4，5-三三 磷磷 酸酸 肌肌 醇醇 （ IP3） 和和 二二 酰酰 基基 甘甘 油油（diacylglycerol, DAG）。）。nDG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C（PKC）：）：nIP3开开启启胞胞内内IP3门门控控钙钙通通道道，Ca2+浓浓度度升升高高，激活钙调蛋白。激活钙调蛋白。n钙钙调调蛋蛋白白（calmodulin，CaM）可可结结合合钙钙离离子将靶蛋白（如：子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。）活化。n蛋蛋白白激激酶酶C位位于于细细胞胞质质，Ca2+浓浓度度升升高高时时
37、，PKC转转位位到到质质膜膜内内表表面面，被被DG活活化化，PKC属属蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 nIP3信信号号的的终终止止是是通通过过去去磷磷酸酸化化形形成成IP2、或或磷磷酸酸化化为为IP4 。Ca2+被被质质膜膜上上的的钙钙泵泵和和Na+- Ca2+交交换换器器抽抽出出细细胞胞，或或被被内内质质网网膜膜上上的的钙钙泵泵抽抽回回内质网。内质网。nDAG通通过过两两种种途途径径终终止止其其信信使使作作用用：一一是是被被DG激激酶酶磷磷酸酸化化成成为为磷磷脂脂酸酸，进进入入磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇循循环；二是被环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。酯酶水解成单酯酰甘油。（三）（
38、三）G G蛋白耦联受体介导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控n离子通道偶联受体及其信号转导离子通道偶联受体及其信号转导 受体本身为离子通道，即配体门通道受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。烟碱型乙酰胆碱受体（烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR（260KD） 由由5个亚基组个亚基组成的五聚体成的五聚体（ 2），），各亚基呈环行排各亚基呈环行排列，中间为列，中间为Na+通道区。通道区。 调节主要为调节主要为 亚亚基变化。基变化。 通道开
39、启：通道开启：Na+ 内流内流K+外外流，膜去极化。流，膜去极化。信号途径信号途径 烟碱型乙酰胆烟碱型乙酰胆碱受体碱受体（nAchR） （260KD）特点：特点：受体受体/离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤主主要要存存在在于于神神经经细细胞胞或或其其他他可可兴兴奋奋细细胞胞间间的的突触信号传递突触信号传递有有选选择择性性：配配体体的的特特异异性性选选择择和和运运输输离离子子的的选择性选择性 分分为为：阳阳离离子子通通道道(如如乙乙酰酰胆胆碱碱、谷谷氨氨酸酸和和五五羟羟色色胺胺的的受受体体)和和阴阴离离子子通通道道(
40、如如甘甘氨氨酸酸和和氨基丁酸的受体氨基丁酸的受体)。nG蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控nG蛋白耦联的光受体的活化诱发蛋白耦联的光受体的活化诱发GMP-门控阳门控阳离子通道的关闭离子通道的关闭第四节第四节 酶联受体介导的信号传导酶联受体介导的信号传导n受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）包括）包括6个亚族个亚族 EGF：表皮生长因子，：表皮生长因子， IGF-1：胰岛素样生长因子：胰岛素样生长因子-1，NGF：神经生长因子，：神经生
41、长因子， PDGF：血小板衍生生长因子，：血小板衍生生长因子，M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子，：巨噬细胞集落刺激因子，FGF：成纤维细胞生长因子，：成纤维细胞生长因子，VEGF：血管内皮生长因子：血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶、酪氨酸激酶胞质酪氨酸激酶：胞质酪氨酸激酶：如如Src、Tec、ZAP70、JAK；核内酪氨酸激酶核内酪氨酸激酶 ：如：如：Abl、Wee；受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶（RPTKs） ：为为单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白，配配体体（如如EGF） 与与受受体体结结合合。导导致致二二聚聚化化，二二聚聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。体内彼此相互磷酸
42、化胞内段酪氨酸残基。Receptor tyrosine kinases2、信号分子间的识别结构域、信号分子间的识别结构域（1）SH2结结构构域域（Src Homology 2 结结构构域域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。（2） SH3结结构构域域（Src Homology 3 结结构构域域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。（3） PH结结构构域域（Pleckstrin Homology 结结构构域域）：与磷脂类分子：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。等结合。(Pleckst
43、rin Homology : 血血小小板板-白白细细胞胞C激激酶酶底底物同源结构域物同源结构域)（4） 受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶介介导导的的信信号号途途径径主主要要有有RAS途径、途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径、磷脂酰肌醇途径等。途径等。3、RAS信号途径信号途径n1) RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的自磷酸化，活化的RTK激活激活RAS，RAS引起蛋引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂有丝分裂原活化蛋白激酶（原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，
44、MAPK），），活化的活化的MAPK进入细胞核，进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸苏氨酸残基磷酸化，如将化，如将Elk-1激活，促进激活，促进c-fos，c-jun的表达。的表达。2) RAS蛋白是一种由蛋白是一种由190个氨基酸组成的小的个氨基酸组成的小的GTP结合蛋白结合蛋白, 具有具有GTPase活性活性, 分布于质膜分布于质膜胞质一侧胞质一侧,结合结合GTP时为活化态时为活化态, 结合结合GDP时时为失活态为失活态.nRTK-Ras信号途径可概括如下：信号途径可概括如下：n配配 体体 RTKadaptorGRFRasRaf RTKadaptor
45、GRFRasRaf (MAPKKK (MAPKKK ) )MAPKKMAPKMAPKKMAPK进进入入细细胞胞核核转录因子转录因子基因表达。基因表达。活化的活化的PKC和和Ras蛋白激活的激酶磷酸化级蛋白激活的激酶磷酸化级联反应联反应n激活的激活的Ras蛋白扳动三种蛋白激酶的磷酸化级蛋白扳动三种蛋白激酶的磷酸化级联反应，增强和放大信号，级联反应的最后，联反应，增强和放大信号，级联反应的最后，才能磷酸化一些基因调控蛋白，改变基因表达才能磷酸化一些基因调控蛋白，改变基因表达模式模式,这是细胞终致行为这是细胞终致行为(包括细胞增殖或分化，包括细胞增殖或分化，细胞存活或凋亡细胞存活或凋亡)改变的关键，
46、改变的关键， 通过通过PKC激活激活的靶酶可能是的靶酶可能是Raf，也可能是其他丝氨酸，也可能是其他丝氨酸/苏氨苏氨酸蛋白激酶。酸蛋白激酶。活化的活化的PKC和和Ras蛋白激活的蛋白激活的MAPK磷酸化级磷酸化级联反应联反应nRaf 是是丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸(Ser/Thr)蛋蛋白白激激酶酶, 又又称称MAPKKK (有有丝丝分分裂裂原原活活化化蛋蛋白白激激酶酶激激酶酶的的激酶激酶). Ras释释放放GDP需需要要鸟鸟苷苷酸酸释释放放因因子子（GRF，如如Sos）参参与与； Sos有有SH3结结构构域域，但但没没有有SH2结结构构域域，不不能能直直接接和和受受体体结结合合，需需要要接接头
47、头蛋白（如蛋白（如Grb2）的连接。）的连接。nRas的的GTP酶活性不强，需要酶活性不强，需要ATP的参与。的参与。RPTK-Ras PathwayRaf is a PK that triggers MAP-K pathwayRas-GEFc-fos, c-junCell proliferationThe Jak-STAT signaling pathway avtivated by -interferon. Providing a fast track to the nucleus.G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的MAPK的激活的激活MAPK（Mitogen-activated pr
48、otein kinase）又）又称称ERK（extracelular signal-regulated kinase）-真核细胞广泛存在的真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白蛋白激酶。激酶。 MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录调控因子调控因子-在细胞增殖和分化中具有重要调在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。控作用。 PKC和和PLC 参与参与G蛋白偶联受体激活蛋白偶联受体激活MAPK ： G蛋白偶联受体激活蛋白偶联受体激活G蛋白；蛋白； G蛋白蛋白 亚基或亚基或 亚基亚基激
49、活激活PLC，促进膜，促进膜磷脂代谢；磷脂代谢； 磷脂代磷脂代谢产物（谢产物（ DAG + IP3 ）激活）激活PKC； PKC 通过通过Ras 或或 Raf 激活激活MAPK ；由于由于PKC对钙的依赖性不同，所以对钙的依赖性不同，所以G蛋白偶联蛋白偶联受体受体 MAPK途径对钙要途径对钙要 求不同；求不同； PKA对对G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 MAPK途径的途径的负调控负调控迄今未发现和制备出迄今未发现和制备出MAPK组成型突变，提示组成型突变，提示细胞难于忍受细胞难于忍受MAPK的持续激活（的持续激活（MAPK的去的去活是细胞维持正常生长代谢所必须）。活是细胞维持正常生长代谢所必须）。
50、 主要机制：主要机制：特异性的特异性的Tyr/Thr磷脂酶可选择性地磷脂酶可选择性地使使MAPK去磷酸化，关闭去磷酸化，关闭MAPK信号。信号。 cAMP ， MAPK ；cAMP直接激活直接激活cAMP依赖的依赖的PKA；PKA可能通过可能通过RTK或通过抑制或通过抑制Raf-Ras相互作用起相互作用起负调控作负调控作用。用。RTKs的失敏的失敏 催化性受体的效应器位于受体本身，因此催化性受体的效应器位于受体本身，因此失敏即酶活性速发抑制。失敏即酶活性速发抑制。机制：受体的磷酸化修饰。表皮生长因子机制：受体的磷酸化修饰。表皮生长因子(EGF)受体受体Thr654的磷酸化导致的磷酸化导致RTK
51、活性的活性的 抑抑制，如果该位点产生制，如果该位点产生Ala突变，则阻止活性抑突变，则阻止活性抑制。磷酸化位点所在的制。磷酸化位点所在的C端恰好是端恰好是SH2蛋白的蛋白的结合部位。结合部位。引起受体磷酸化的激酶：引起受体磷酸化的激酶： PKC-作用于作用于Thr654； CaMK2（Ca2+和和CaM依赖的激酶依赖的激酶2）-作用于作用于Ser1046/7 RTK晶体结构研究表明，晶体结构研究表明， RTK激活后形成稳激活后形成稳定的非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制定的非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制性构象，引起失敏。性构象，引起失敏。 RTK失敏对细胞正常功能所必须，失敏对细胞正常
52、功能所必须， RTK 的持的持续激活将导致细胞生长失控。续激活将导致细胞生长失控。二、细胞表面其他酶连受体二、细胞表面其他酶连受体受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体1、受体丝氨酸、受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶n配配 体体 是是 转转 化化 生生 长长 因因 子子 -s。 （ transforming growth factor-s，TGF-s。）家家族族成成员员。包包括括TGF-1-5。n依依细细胞胞类类型型不不同同，可可抑抑制制细细胞胞增增殖殖、刺刺激激胞胞外
53、外基基质质合合成成、刺刺激激骨骨骼骼的的形形成成、通通过过趋趋化化性性吸吸引引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。2、受体酪氨酸磷酯酶受体酪氨酸磷酯酶n可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。水平。n与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。调控。n白细胞表面的白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体属这类
54、受体，对具体配体尚不了解。尚不了解。n和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。3、受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶n分分布布在在肾肾和和血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞表表面面，配配体体为为心心房房排排钠钠肽肽（atrial natriuretic peptide，ANP）或或BNP。n当当血血压压升升高高时时，心心房房肌肌细细胞胞分分泌泌ANP，促促进进肾肾细细胞胞排排水水、排排钠钠，同同时时导导致致血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞松松弛，结果使血压下降。弛，结果使血压下降。n信号途径为：信号途径为： 配配体体受受体体鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶cGMP依依赖赖cGM
55、P的的蛋蛋白白激激酶酶G（PKG）靶靶蛋蛋白的丝氨酸白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。苏氨酸残基磷酸化而活化。4 4、酪氨酸蛋白激酶联系的受体、酪氨酸蛋白激酶联系的受体 -细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族n包括各类细胞因子包括各类细胞因子(cytokine)（如干扰素）（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身作用。受体本身不具有酶活性不具有酶活性，但可连接，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途），信号途径为径为JAKSTAT或或RAS途径。途径。nJAK（janus kinase）属属非非受受体体酪
56、酪氨氨酸酸激激酶酶家族。家族。nJAK的的底底物物为为STAT，即即信信号号转转导导子子和和转转录录激激活活子子（signal transducer and activator of transcription，STAT） 。JAK/STAT Pathway 1 . 配体与受体配体与受体(如细如细胞因子胞因子)结合导结合导 致致受体二聚化；受体二聚化； 2. 二聚化受体激活二聚化受体激活JAK； 3. JAK将将STAT磷酸磷酸化；化； 4. STAT形成二聚体，形成二聚体，暴露出入核信号；暴露出入核信号； 5. STAT进入核内，进入核内，调节基因表达。调节基因表达。三、细胞表面整联蛋白介导
57、三、细胞表面整联蛋白介导 的信号转导的信号转导n整合蛋白与粘着斑整合蛋白与粘着斑n导致粘着斑装配的导致粘着斑装配的信号通路信号通路有两条：有两条：由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路Signal pathway that lead to the assembly of the fibers of a focal adhesion.Rho is involved in regulating the organization of the cells actin cytoskeleton.1.The mecha
58、nical-structural function of focal adhesion, which is carried out by actin filaments and associated proteins.2. Signaling function from extracellular surfacenucleus (where they stimulate the transcription of genes involved in cell growth and proliferation), which is carried out by tyrosine kinase (S
59、rc and FAK)粘着斑的粘着斑的功能功能： 一是机械结构功能；一是机械结构功能； 二是信号传递功能二是信号传递功能 第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制一、细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征具有具有收敛收敛（convergenceconvergence）或）或发散发散（divergencedivergence）的特点）的特点收敛性特征：收敛性特征： 是指不同类型的受是指不同类型的受体识别与结合各自的体识别与结合各自的特异性配体，来自各特异性配体，来自各种非相关受体的信号，种非相关受体的信号，可以在细胞内会聚，可以在细胞内会聚，收敛成激活一个共同收敛成激活一个共同的效应
60、器（如的效应器（如Ras或或Raf蛋白），从而引起蛋白），从而引起细胞生理、生化反应细胞生理、生化反应和细胞行为的改变。和细胞行为的改变。发散性特征：发散性特征：是指来自同一配体的信号也可以发是指来自同一配体的信号也可以发散性激活各种不同的效应器，从而表现出细胞信散性激活各种不同的效应器，从而表现出细胞信号转导的发散性特征。号转导的发散性特征。 Signals transmitted from the EGF receptor can diverge along several distinct pathways.An example of crosstalk between two majo
61、r signaling pathwaysDivergence: Signals from the same ligand can diverge to activate a variety of different effectors.细细胞胞的的信信号号传传导导既既具具有有专专一一性性又又有有作作用机制的相似性用机制的相似性信信号号的的放放大大作作用用和和信信号号所所启启动动的的作作用用的终止并存的终止并存细细胞胞以以不不同同的的方方式式产产生生对对信信号号的的适适应应( (失敏与减量调节失敏与减量调节) )二、蛋白激酶的蛋白激酶的网络整合信息网络整合信息与与信号信号网络系统网络系统中的中的cross talkCrosstalk: Signals can be passed back and forth between different pathways LigandRTKLigandGLR PLCGPRasAC PMDAGIP3 PKC Ca2+CaMKRafMAPKKMAPKcAMPPKA Transcription FactorsIn actual fact, signaling pathways in the cell are much more complex.
