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1、第第11章章遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生Chapter 11 Tumor Geneticsv指指生生长长失失去去正正常常调调控控而而无无限限自自主主增增生生的的细细胞胞群群。体体细细胞胞遗遗传传物物质质的的突突变变是是肿肿瘤瘤形成的形成的直接原因。直接原因。 v肿肿瘤瘤细细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体细胞，故体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿瘤属于体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤 (Tumor)1、癌家族、癌家族(cancerfamily)2、家族性癌、家族性癌(familialcarcinoma)第第1节节癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌1、癌家族、癌家族（cancer
2、 family） 在在一一个个家家系系中中恶恶性性肿肿瘤瘤发发病病率率高高且且发发病病年年龄较低的现象。龄较低的现象。特特点：点： 腺癌；腺癌； 多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤； 发病年龄较早；发病年龄较早； 按按ADAD方式进行。方式进行。 2 2、家族性癌、家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同种肿瘤同种肿瘤。特特 点：点： 一般为较常见肿瘤；一般为较常见肿瘤； 患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍；倍； 同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高； 遗传方式不明了。遗传方式不明
3、了。一、遗传性肿瘤一、遗传性肿瘤（hereditary tumors） 一一些些恶恶性性肿肿瘤瘤是是由由单单个个基基因因的的突突变变引引起起，常常以以孟孟德德尔尔式式遗遗传传方方式式传传递递，称称为为遗遗传传性性肿瘤肿瘤。1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤第第2 2节节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征 v罕见（罕见（1/20000），），ADvCats eye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系遗传型家系遗传型家系散发型病例散发型病例12123451234512123
4、4123视网膜母细胞瘤基因定位：基因定位：13q14.1-q14.2RB基因突变：基因突变：RBRBRBrbrbrb双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型vKnudson (1971) 二次突变理论二次突变理论-P144（two mutation theory)二次突变理论二次突变理论malignanttransformation2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT） 致病基因：致病基因：11p13Wilms瘤基因（瘤基因（WT）：患者肿瘤有）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符
5、合二次突变论。基因的纯合缺失，符合二次突变论。二、遗传性癌变综合症二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome） 有些以有些以ADAD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为瘤综合症，也称为遗传性癌前病变遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的肿瘤只是综合症的一部分一部分。家族性结肠息肉家族性结肠息肉（FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；早发倾向；APC基因定位：基因定位：
6、5q21-q22，FPC患者的致病基因实患者的致病基因实质上是有缺陷的质上是有缺陷的APC基因。基因。第三节第三节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 一、环境因素致癌的个体差异一、环境因素致癌的个体差异 强调：肿瘤发生与个体的易感性！强调：肿瘤发生与个体的易感性！二、免疫缺陷与肿瘤二、免疫缺陷与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综合为主要特征的综合征，多具有征，多具有AD、AR或或XR遗传方式，统称为遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向易
7、患肿瘤的倾向 。三、染色体不稳定性综合征三、染色体不稳定性综合征Bloom综合征综合征1Fanconi贫血贫血2共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症3着色性干皮病着色性干皮病4一、共济失调性毛细血管扩张症一、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）ARAR，临临床床特特征征：小小脑脑共共济济失失调调，眼眼毛毛细细血血管管扩扩张张，各各种种免免疫疫缺缺陷陷及及肿肿瘤瘤易易感感性性高，常死于感染性疾病。高，常死于感染性疾病。致病基因（致病基因（ATAT）：）：11q2211q22|临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫
8、功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征（Blooms syndrome,BS） |BLM基因定位：基因定位：15q26.1Bloom综合征综合征v细细胞胞遗遗传传学学改改变变：染染色色体体易易断断裂裂和和结结构构畸畸形形，颊颊粘粘膜膜细细胞胞在在分分裂裂间间期期可可见见多多个个微微核核结构。结构。 Bloom综合征综合征v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（姐妹染色单体交换率（SCE）增高）增高 v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：四射体存在四射体存在三、三、Fanconi贫血贫血（fa
9、nconis anemia,FA）儿童期的骨髓疾病，儿童期的骨髓疾病，ARAR。特特 点：点： -进行性全血细胞减少；进行性全血细胞减少； -生长发育迟缓；生长发育迟缓； -贫血、易疲乏、易出血和感染等；贫血、易疲乏、易出血和感染等； -肿瘤发病率高。肿瘤发病率高。染色体自发断裂率增高；染色体自发断裂率增高；易患白血病。易患白血病。FAA基因定位：基因定位：16q24.3FAC基因定位：基因定位：9p13 Fanconi贫血贫血四、着色性干皮病四、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP） 皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤
10、癌。早发性皮肤癌。着色性干皮病着色性干皮病l遗传性核酸内遗传性核酸内切酶缺乏，切除切酶缺乏，切除修复缺陷。修复缺陷。第第4 4节节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常：染色体异常：细胞癌变的细胞癌变的原因原因也是细胞癌变的也是细胞癌变的结果结果一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 特特点：点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。）癌性积水：数目波动幅度较大。注意：注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。（二）染色体结构异常（二）染色体结构
11、异常特特异异性性标标记记染染色色体体(marker chromosome)：在在某某种种肿肿瘤瘤或或某某类类肿肿瘤瘤中中恒恒定定出出现现，具具有有特特定定形形态态的的结结构构异异常常染染色色体体。对对该该肿肿瘤瘤具具有代表性有代表性。（1）慢粒白血病（）慢粒白血病（CML）的）的Ph染色体染色体（2）Burkitt淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色体染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常marker chromosome（1）Ph染色体染色体Ot（9;22）（）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色体染色体意意义：义：诊断依据诊断依据鉴别诊断依据鉴别诊断依据早期诊断依据早
12、期诊断依据预后判断依据预后判断依据（1）Ph染色体染色体慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体：染色体：9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因融合基因融合基因酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性（2） 14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于75的的Burkitt淋淋巴瘤。巴瘤。（2） 14q染色体染色体二、染色体脆性部位与肿瘤二、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位：染色体脆性部位：染色染色体上某一点由于其分子体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时）条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂，易于发生变
13、化而成裂隙或断裂。隙或断裂。脆性部位与肿瘤的发生脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞：恶性淋巴瘤细胞：易位易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位，染色体脆性部位12q13的表达的表达高达高达13%。急粒白血病急粒白血病：倒位：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位染色体脆性部位16q22也有也有3536%的的表达率表达率。常常见见型型脆脆性性部部位位表表达达率率增增高高反反映映染染色色体体稳定性降低。稳定性降低。第第5节节基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤癌基因癌基因1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因3一、癌基因一、
14、癌基因 （oncogene）癌基因：能够使细胞癌变的基因。癌基因：能够使细胞癌变的基因。病毒癌基因病毒癌基因（v-onc） 细细 胞胞 癌癌 基基 因因 （ c-onc） 或或 原原 癌癌 基基 因因（proto-oncogene）（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1 1）病病毒毒癌癌基基因因：具具有有引引发发肿肿瘤瘤作作用用的的逆逆转转录录病毒基因组中的插入序列。病毒基因组中的插入序列。LTR GAGPOLENVv-srcLTR调节和启调节和启动转录动转录产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒外产生病毒外膜蛋白膜蛋白产生酪氨产
15、生酪氨酸激酶酸激酶长末端重长末端重复序列复序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图（2 2）细细胞胞癌癌基基因因: :又又称称原原癌癌基基因因，是是脊脊椎椎动动物物和和人人类类的的正正常常细细胞胞中中所所具具有有的的与与病病毒癌基因同源毒癌基因同源DNADNA序列。序列。 注意：注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。胞无限增殖并出现恶性转化。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病毒癌基因和细
16、胞癌基因细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。胞转化基因。蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋
17、白信号转导蛋白(single transduction protein)生长因子生长因子(growth factor) 核内转录因子核内转录因子(transcription factor)细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类（二）细胞癌基因的激活机制（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制细胞分裂正常控制 正常增殖正常增殖 正常生长正常生长 遗传物质变化遗传物质变化 点突变点突变 易易 位位 扩扩 增增 细胞分裂失控细胞分裂失控 过度增殖过度增殖 肿瘤肿瘤1、点突变、点突变v膀胱癌细胞株癌基因膀胱癌细胞株癌基因rasras： no.12 GGCno.12 GGCGTC
18、GTC 甘氨酸甘氨酸-缬氨酸缬氨酸2、病毒诱导与启动子插入、病毒诱导与启动子插入v如如：逆逆转转录录病病毒毒感感染染细细胞胞，基基因因组组两两端端长长末末段段重重复复序序列列（LTR）插插入入到到c-onc适适当当位位置置，其启动子可使其启动子可使c-onc激活。激活。3、基因扩增、基因扩增v癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。不断扩增而增多，导致其产物增加。 O均质染色区均质染色区(HSR)O双微体双微体(DMs)4、染色体易位、染色体易位v染色体断裂重排引起致癌基因的重排或染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而
19、使细胞转化。融合，产生异常蛋白而使细胞转化。 O转录激活转录激活O融合基因融合基因二、肿瘤抑制基因二、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) |又又称称抑抑癌癌基基因因，是是人人类类正正常常细细胞胞中中存存在在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如：视网膜母细胞瘤如：视网膜母细胞瘤Rb基因基因 肿瘤抑制基因及其产物肿瘤抑制基因及其产物 基因名称基因名称 染色体定位染色体定位 诱发的肿瘤类型诱发的肿瘤类型 RbRb 13q14 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 WT
20、1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 P53 17p13.1 多种肿瘤多种肿瘤NF1 17q11.2 NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 P21 6p21.1 多种肿瘤多种肿瘤APC 5q21 APC 5q21 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉DCC 5q21-22 DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉 p53基因 基因定位：基因定位：17p13.1，全长，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，癌基因相比，P53基因在基因在50
21、%左右的人左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。三、肿瘤转移基因与转移抑制基因三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因促进肿瘤细胞转移的基因。v整合素整合素v内糖苷酶和内糖苷酶和型胶原酶型胶原酶 v 金属蛋白酶组织抑制因子基因（金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMPTIMP）v nm23nm23 肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因细胞转移的抑癌基因 。第六节第六节肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说单克隆起源假说1二次突变学
22、说二次突变学说2多步骤损伤学说多步骤损伤学说3一、单克隆起源假说一、单克隆起源假说(monoclonaloriginhypothesis)肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。 瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体占主导地位的细胞群体-干系，即该肿干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。长主要是干系增殖的结果。 三、多步骤损伤学说三、多步骤损伤学说(multisteplesionth
23、eory)大多数肿瘤的发生大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和（或）与癌基因的活化和（或）抑制基因的失活抑制基因的失活有关，肿瘤细胞表型的最有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。同作用的结果。 本章节重点本章节重点v肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象;v遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；v肿瘤的遗传易感性因素；肿瘤的遗传易感性因素；v染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 复习思考题复习思考题1.名词解释名词解释（1）Phchromosome（2）markerchromosome（3）oncogene（4）tumorsuppressorgene2.细胞癌基因的激活方式有哪些？细胞癌基因的激活方式有哪些？
