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1、激素抵抗性前列腺癌进展l定义l发病机制l治疗方法lCRPC患者的监测和评估一、定义一、定义二、二、CRPCCRPC的发病机制的发病机制内分泌来源内分泌来源自分泌/胞内分泌来源雄激素剥夺治疗前列腺肿瘤组织雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部去势治疗降低前列腺组织中70-75%睾酮水平80-90%DHT水平三、CRPC的治疗l对于去势抵抗性前列腺癌，雄激素受体仍有活性，因此必须继续雄激素抑制治疗。美国：阿比特美国：阿比特龙化疗前批准龙化疗前批准 美国美国 & 欧洲：欧洲：阿比阿比特龙特龙化疗前申报化疗前申报美国美国 & 欧洲：
2、欧洲：恩恩杂鲁胺杂鲁胺化疗后申化疗后申报报EU:恩杂鲁胺恩杂鲁胺化疗后批化疗后批准准伊匹单抗化疗伊匹单抗化疗后数据后数据2012，Q32013，Q42013，Q12013，Q22013，Q32013，Q4美国：美国：恩杂鲁胺恩杂鲁胺化疗后批准化疗后批准美国：镭美国：镭R223二氯二氯批准批准美国美国/欧洲：镭欧洲：镭 223申报申报美国美国 & 欧洲：欧洲：Orteronel 化疗后化疗后申报申报152010年之后晚期年之后晚期CRPC内分泌治疗的里程内分泌治疗的里程碑事件碑事件欧盟：阿比特欧盟：阿比特龙化疗前批准龙化疗前批准 欧盟：镭欧盟：镭223批准批准CRPC的治疗选择逐步丰富的治疗选择
3、逐步丰富2010年之前年之前2010之后之后 内分泌治内分泌治疗药物物抗雄药物传统二线内分泌治疗抗雄撤退及抗雄药物替换阿比特龙甾体类激素 (糖皮质激素,雌激素）恩杂鲁胺（国内未上市）酮康唑 化化疗磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌卡巴他赛（国内未上市）多西他赛 生物治生物治疗药物物无Sipuleucel-T（国内未上市） 放射性治放射性治疗药物物无镭-223（国内未上市）1、化疗l早期以米托蒽醌为主的方案l2004多西他赛+强的松成为新的化疗标准l2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。醋酸阿比特龙片醋酸阿比特龙片l作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制
4、睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成2、内分泌治疗恩杂鲁胺（恩杂鲁胺（恩杂鲁胺（恩杂鲁胺（enzalutamideenzalutamideenzalutamideenzalutamide，MDV3100MDV3100MDV3100MDV3100） l一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。传统二线内分泌治疗新型内分泌新型内分泌治疗治疗化疗免疫治疗放射性药物治疗传统二线内分泌治疗：比卡鲁胺，氟他胺，抗雄撤退等新型内分泌治疗：醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺化疗：多西他赛、卡巴他赛免疫治疗
5、：Sipelucel-T放射性药物治疗：二氯化镭如何选择如何选择? ?指指 南南1、非转移性、非转移性CRPC 患者治疗患者治疗l2014CUA指南：不推荐使用化疗及免疫治疗方法，可观察或选择二线内分泌治疗。l2016NCCN指南：M0的CRPC主要是以维持去势治疗为主，可考虑二线内分泌治疗，同期密切监测PSA；l2015AUA指南：观察并继续ADT 治疗。对于经选择的不愿接受观察的非转移性CRPC 患者，可建议其应用第一代抗雄激素药物（氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特）或第一代雄激素合成抑制剂（甲酮康唑+激素），不建议临床试验以外的化疗或免疫治疗。l阿比特龙？放疗？冷冻？介入栓塞？电切？阿比特龙
6、？放疗？冷冻？介入栓塞？电切？2、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良良好的转移性好的转移性CRPC (mCRPC)l2014CUA：选择二线内分泌治疗及醋酸阿比特龙联合泼尼松、多西他赛( docetaxel)及sipuleucel-T 治疗。l2015NCCN指南：骨转移的CRPC 患者应每34 周应用1 次唑来膦酸，或每4 周应用1 次地诺单抗，以预防或延迟骨相关事件发生（1 类推荐）。无症状且未经化疗的转移性CRPC，阿比特龙和恩杂鲁胺均作为1 类推荐。l2015AUA指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛或sipuleucel-
7、T治疗（证据等级B） 。共识共识共识共识未经证实未经证实未经证实未经证实OSOSOSOS获益的内分泌治疗在获益的内分泌治疗在获益的内分泌治疗在获益的内分泌治疗在mCRPCmCRPCmCRPCmCRPC中的使用中的使用中的使用中的使用l84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）l只有16%的专家，认为大部分患者应该使用这些传统二线抗雄药物缺乏大型随机对照的临床三期研究，证实这些内分泌药物有OS获益3、未经化疗有症状但身体状况良好是、未经化疗有症状但身体状况良好是的的mCRPC 患者患者l2014C
8、UA：不给予雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗，可采用多西他赛、醋酸阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌或放射性核素治疗。l2015NCCN指南：指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。对于虽然无症状但进展较快的CRPC，也可选用多西他赛治疗。赛镭-223 作为1类推荐应用于有症状的骨转移但无内脏转移的CRPC 患者。多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。镭-223未能改变有内脏转移或转移淋巴结34 cm 患者的总生存，因
9、此不推荐。l2015AUA指南：指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛（证据等级B）。对于不想或不能接受上述标准治疗的患者，可选择酮康唑+类固醇激素、米托蒽醌或放射性核素治疗（可选择；证据等级C（酮康唑）/B（米托蒽醌）/C（放射性核素治疗）。对于无内脏转移但有骨转移症状且体力状态良好的患者应该接受镭-223 治疗。不建议该类患者接受雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗。4 4、未经化疗有症状且身体状况差的、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPCmCRPC患者患者l醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。l不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。l有选择地使用
10、多西他赛或米托蒽醌化疗。l不建议进行免疫治疗。5 5、 既往接受过多西他赛化疗但身体既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的状况良好的mCRPC mCRPC 患者患者l2014CUA：采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺( enzalutamide）l2015AUA指南：指南：阿比特龙+泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺治疗。如果患者在多西他赛化疗前曾接受过阿比特龙+泼尼松治疗，应考虑卡巴他赛或恩杂鲁胺（标准；证据等级A（阿比特龙）/B（卡巴他赛）/A（恩杂鲁胺）。对于体力状态较好且多西他赛停药后获益的患者，可考虑继续多西他赛化疗（可选择；证据等级C）。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；证据等级B）。6、 既往接受过多西他赛化疗假身体状况既往接受过多西他赛化疗假身体状况差的差的mCRPC 患者治疗患者治疗l主要采用姑息性治疗。可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100 、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。四、CRPC患者的监测和评估lEUA&AUA&CUAl指南对CRPC的监测和评估并无清晰推荐。l前列腺抗原，睾酮l盆腔MR或CT，l肝胆B超，胸片l骨ECT
