恶性淋巴瘤的化疗

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1、恶性淋巴瘤的化疗恶性淋巴瘤的化疗 概念概念 l恶性淋巴瘤(Malignantlymphoma,ML)是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。根据临床和病理特点不同分为两大类：霍奇金病(Hodgkinsdisease,HD)非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma,NHL）lHD的恶性细胞为Reed-Sternberg（R-S）细胞极其变异细胞。lNHL的恶性细胞则为恶变细胞克隆增殖形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的T淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，NHL均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的T、B或非T

2、非B淋巴细胞。故NHL有完全不同于HD的病理和临床特点：HD为一单一疾病，经过合理治疗，有较好预后；NHL具有高度异质性，由属不同病理亚型、恶性程度不同疾病组成。流行病学：流行病学：恶性淋巴瘤在欧美国家及中东地区为高发区，恶性淋巴瘤在欧美国家及中东地区为高发区，我国相对少见，具有不同的特点我国相对少见，具有不同的特点 中国欧美发病率男1.39/10万；女0.84/10万北美：男16.5/10万；女14/10万欧洲：男1114/10万；女810/10万调整后死亡率1.16/10万美国是我国6倍年发病例数25000美国大于30000HD/ML1015%4045%HD发病年龄 40岁左右，单峰153

3、4、50岁后，双峰滤泡型/NHL 少见，5%多见T-cell/NHL多见，34%少见各型比率/T-cell蕈样霉菌病和Sezary综合征少见淋巴母和咽淋巴环伴消化道受侵少见组织病理学组织病理学恶性淋巴瘤在病理学上分成HD和NHL两大类，根据瘤细胞大小、形态和分布方式还可进一步分成不同类型。不同组织学类型淋巴瘤的临床表现、治疗和预后各不相同，而同一组织学类型淋巴瘤则有较一致的生物学行为，因此，正确的病理诊断具有重要的临床意义。目前，淋巴瘤的诊断和分类主要取决于组织学标准。随着免疫学、遗传学和分子生物学研究进展，各种新技术如免疫组织化学、免疫电镜、染色体分析和原位分子杂交等应用于恶性淋巴瘤研究已取

4、得巨大进展，它们已成为病理诊断的重要辅助手段。正常淋巴造血组织免疫组织化学研究发现各细胞系或同一细胞系的不同发育阶段的细胞相关抗原表达不同，它们的相应肿瘤往往仍保持正常细胞的抗原特性。应用免疫组化技术将各种细胞不同抗原的特异性抗体标记肿瘤，就能确定恶性淋巴瘤的细胞起源和分型。下表为淋巴造血组织的常用抗体 细胞全白血细胞 B细胞全T细胞T细胞亚群髓细胞/单核细胞其他抗体LCA(CD45) CD19CD20CD21CD22CD79aCD1CD2CD3CD5CD7CD45ROCD4CD8CD11cCD13CD14CD15CD34CD68MAC387LYSTdTCD10HLA-DRCD25CD30Ki

5、-67Hodgkin淋巴瘤分类 注：新分类中已明确将NLPHL单独列为一型，肿瘤内L-H细胞表达LCA和B细胞抗原，不表达CD15。以淋巴细胞为主的HD中如存在少量表达CD15，不表达LCA和B细胞抗原的R-S细胞，且以弥漫性生长时，则命名为典型HL。上述两型易混淆。Jackson和Parker(1944)Lukes(1963)Rye会议（1965）REAL分类（1994）WHO分类（2000）副肉芽肿肉芽肿肉瘤淋巴/组织细胞结节型弥漫型结节硬化型混合细胞型弥漫纤维化型网状细胞型淋巴细胞为主型(LP)结节硬化型（NS）混合细胞型（MC）淋巴细胞削减型（LD）淋巴细胞为主型(LP)结 节 硬 化

6、 型（NS）混 合 细 胞 型（MC）淋巴细胞削减型（LD）富于淋巴细胞典型HL（暂定名）结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)典型霍奇金淋巴瘤结 节 硬 化 型（NS）富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤混 合 细 胞 型（MC）淋巴细胞削减型（LD）非非Hodgkin淋巴瘤分类淋巴瘤分类 NHLNHL工作分类（工作分类（Working Formulation , WFWorking Formulation , WF）方案方案 NCI的WF分类（1982）成都会议WF分类（1985）低度恶性1.小淋巴细胞性（SL）2.滤泡型小裂细胞为主性（FSC）3.滤泡型小裂和大细胞混合性(FM)1.小淋

7、巴细胞性2.淋巴浆细胞性3.裂细胞性（滤泡型）4.裂-无裂细胞性（滤泡型）5.髓外浆细胞性（分化好）6. 蕈样肉芽肿/Sezary综合征7.不能分类NCI的WF分类（1982）成都会议WF分类（1985）中度恶性1.滤泡型大细胞为主性(FL)2.弥漫型小裂细胞性（DSC）3.弥漫型小和大细胞混合性(DM)4.弥漫型大细胞性(DL)1.裂细胞性（弥漫型）2.裂-无裂细胞性（弥漫型）3.无裂细胞性（滤泡型）4.髓外浆细胞性（分化差）高度恶性1.免疫母细胞性（IBL）2.淋巴母细胞性（LBL）3.小无裂细胞性(Burkitt)(SNC)1.无裂细胞性（弥漫型）2.Burkitt淋巴瘤3.免疫母细胞性

8、4.透明细胞性5.多形细胞性6.淋巴母细胞性：曲核、非曲核7.组织细胞性杂类1.组合性2.蕈样肉芽肿3.组织细胞性4.髓外浆细胞瘤5.不能分类其他然而，这些分类基本上是一种纯形态学分类，每一种类型可能包含不止一种独立类型的肿瘤，甚至不同细胞系（T或B细胞）的肿瘤。因此，某一类型肿瘤可存在几种生物学行为、治疗合预后各不相同的肿瘤，这就需要提出一种更为合理的分类。1994年国际淋巴瘤研究小组提出了“淋巴组织肿瘤欧美修改分类”（简称REAL分类）。2000年世界卫生组织在REAL分类、Kiel最新分类和其他分类的基础上，又提出了一个更完善、更合理的淋巴造血组织肿瘤WHO分类。Kiel分类（1992）

9、REAL分类（1994）WHO分类（2000）B淋巴母细胞型B淋巴细胞CLL前B淋巴细胞白血病淋巴浆细胞样免疫细胞瘤中心细胞型中心母细胞型中心细胞样亚型前B淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤帽带细胞淋巴瘤前B淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤前淋巴细胞白血病淋巴浆细胞样淋巴瘤帽带细胞淋巴瘤Kiel分类（1992）REAL分类（1994）WHO分类（2000）单核细胞样包括边缘带浆细胞瘤浆细胞型毛细胞白血病中心母细胞型（单形、多形和多叶核亚型）B免疫母细胞型、B大细胞间变性淋巴瘤Ki-1+)滤泡中

10、心淋巴瘤（1、2、3级）滤泡中心淋巴瘤弥漫小细胞型（暂定）结外边缘带B细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关B细胞淋巴瘤）淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤（暂定）脾边缘带B细胞淋巴瘤（暂定）浆细胞瘤/骨髓瘤毛细胞白血病弥漫性大细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤结外边缘带B细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关B细胞淋巴瘤）淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤浆细胞瘤/骨髓瘤毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤Kiel分类（1992）REAL分类（1994）WHO分类（2000）伯基特淋巴瘤一些中心母细胞和免疫母细胞T淋巴母细胞T淋巴细胞、CLL型T前淋巴细胞白血病T淋巴细胞CLL型小细胞脑回状（蕈样霉菌病/sezar

11、y症候群）T带，淋巴上皮样，多形性小细胞原发性纵隔大细胞B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤高度恶性B细胞淋巴瘤伯基特样淋巴瘤（暂定）前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细胞白血病-T细胞型-NK细胞型蕈样霉菌病/sezary症候群伯基特淋巴瘤）前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴细胞白血病T颗粒淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/sezary症候群Kiel分类（1992）REAL分类（1994）WHO分类（2000）多形性，中等细胞和大细胞T免疫母细胞血 管 免 疫 母 细 胞 性（AILD）多形性小T细胞HTLV1+，多形性中等

12、细胞和大细胞HTLV1+，间变大细胞T细胞淋巴瘤(ki-1+)外周T细胞淋巴瘤（非特殊性）包括脂膜性T细胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤（暂定）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（暂定）血管中心细胞淋巴瘤肠T细胞淋巴瘤成人T细胞淋巴瘤/白血病间变大细胞T细胞淋巴瘤和非T非B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤肠病型T细胞淋巴瘤成人T细胞淋巴瘤/白血病间变大细胞T细胞淋巴瘤、T和裸细胞，原发皮肤性/原发全身性与老的NHL分类相比，新分类将NHL分为B细胞肿瘤以及T细胞和NK细胞肿瘤两大类；每一种类型基本为一疾病单元，其形态学、免疫表型、遗传学特征和临床特点都有较明确的

13、定义和描述。新分类较复杂，但还需进一步研究。分期分期 目前国内外公认的恶性淋巴瘤分期标准系由1970年举行的AnnArbor会议所建议：I期：病变仅累及单一的区域淋巴结。IE期：病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官。II期：病变累及横隔同侧2个以上的区域淋巴结。IIE期：病变局限侵犯淋巴结以外器官及横隔同侧1个以上的区域淋巴结。III期：横隔两侧淋巴结受侵犯。IIIE期：病变累及淋巴结以外某一器官，加以横隔两侧淋巴结受累。IV期：病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如肺、肝和骨髓。另外，还可按症状分为A、B两类：A：无症状。B：发热、盗汗，半年内体重减轻超过10%。淋巴瘤的准确分期与治疗方案的拟

14、订及预后密切相关，需按程序有计划地进行，并采取必要的选择性诊断步骤和辅助措施。 治疗（化疗）治疗（化疗） HD的治疗及疗后生存率的治疗及疗后生存率 项目治疗方法5年无病生存率IAIIAIBIIBIIIA1IIIA2IIIBIVAIVB放疗放疗放疗或化疗化疗加或不加放疗化疗加或不加放疗单化疗8595%8085%6085%6080%6080%3050%HD的化疗方案的化疗方案 方案方案1 1：MOPPMOPP方案方案 此方案20世纪60年代由Devita首次报道，取得了很好的疗效。在以后的30年中，NCI一直保持其最初的疗效结果。完全缓解率为84%，其中64%患者持续无病生存，随访20年，总的无病

15、生存率为54%。有2.5%的治疗相关死亡。药物 剂量给药途径 给药时间给药间隔HN2VCRPCZPCZ6mg/m21.4mg/m2100mg/m240mg/m2ivivPotidPotidd1、8d1、8d114d1144w方案方案2 2：ChIVPPChIVPP方案方案 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔CLBVLBPCZPCZ6mg/m26mg/m2100mg/m240mg/m2ivivPotidPotidd114d1、8d114d1144w此方案用口服CLB代替静脉HN2,VLB代替VCR,其所致的消化道反应及神经毒性减少，其疗效与MOPP方案相似。方案方案3 3：CVPPCVPP方

16、案方案 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔CTXVLBPCZPCZ650mg/m26mg/m2100mg/m240mg/m2ivivPotidPotidd1、8d1、8d114d1144w此方案与MOPP方案相比，由CTX替代HN2，VLB替代VCR。其所致的消化道症状、静脉炎神经毒性减低。疗效与MOPP方案相似，可作为MOPP方案的替代方案。方案方案4 4：ABVDABVD方案方案 此方案1975年Bonadonna首次报道，其疗效略优于MOPP方案，且与MOPP方案无交叉耐药性，MOPP无效患者用ABVD仍部分有效。目前被公认是治疗HD的标准化疗方案。药物 剂量给药途径 给药时间 给药

17、间隔ADMBLMVLBDTIC25mg/m210mg/m26mg/m2375mg/m2ivivivivgttd1、15d1、15d1、15d1、154w方案方案5 5：EBVPEBVP方案方案 药物剂量给药途径 给药时间 给药间隔EPI-ADMBLMVLBPDN50mg/m25mg/m23mg/m240mg/m2ivivivPotidd1d1d1d1143w此方案降低了ABVD方案的消化道和心脏毒性，对于预后不良的患者，与MOPP/ABV杂交方案相比，无病生存前者低于后者，单总生存两者相似。方案方案6 6：MOPP/ABVDMOPP/ABVD交替方案交替方案 此方案因Goldie及Coldma

18、n抗药性理论而产生，有随机对照研究显示，MOPP/ABVD交替方案的疗效与ABVD方案相当，稍优于MOPP方案。方案方案7 7：MOPP/ABVMOPP/ABV方案方案 药物剂量给药途径 给药时间 给药间隔HN26mg/m2ivd14WVCR1.4mg/m2ivd1 PCZ100mg/m2Potidd17PDN40mg/m2Potidd114ADM35mg/m2ivD8BLM10mg/m2ivD8VLB6mg/m2ivD8此方案由Connors和Klimo在1987年首次报道，疗效与ABVD、MOPP/ABVD交替方案相似。而完成时间短，毒副反应轻。方案方案8 8：Stanford V Sta

19、nford V 药物剂量给药途径给药时间给药间隔HN26mg/m2ivd14W*3VCR1.4mg/m2ivd8、22 VP1660mg/m2ivd15、16PDN40mg/m2PoQodd114ADM 25mg/m2ivd1、15BLM 5mg/m2ivd8、22VLB6mg/m2ivd1、15此方案为1995年Stanford大学的Bartlett-NL首次报道用上述方案联合局部残留部位局部放疗治疗中晚期HD，3年总有效率为96%，无失败生存率为87%。方案方案9 9：BEACOPPBEACOPP方案方案 药物基本剂量给药途径 给药时间 给药间隔CTX 650mg/m2 ivd13WADM

20、 25mg/m2ivd1VP16100mg/m2 ivd13PCZ100mg/m2 Pod17PDN 40mg/m2Pod8VCR 1.4mg/m2ivd8BLM10mg/m2ivd8此方案由德国霍奇金淋巴瘤研究组织报道，其目的是提高剂量强度以进一步提高具有不良预后因素及晚期HD患者的疗效。一项随机研究，中位随访23个月，无复发生存率为84%，但总生存无统计学差异。NHL的的IPI评分评分 项目0分1分年龄一般状况(ECOG评分)临床分期结外受侵部位LDH=600或1I或II2正常6024III或IV=2升高01分：低危型2分：中低危型3分：中高危型45分：高危型。对NHL的预后评估和指导治疗

21、采用IPI将更有意义。研究结果显示：低危型和中低危型患者的治疗后五年生存率分别为51%和73%；中高危型和高危型的五年生存率分别为43%和26%。NHL的化疗的化疗 低度恶性NHL：COP、COPP、CHOP方 案 ， 有 效 率 6090%， 10年 生 存 率2060%。IFN单用，近期疗效可达46%，CHOP+IFN可起到提高疗效，延长缓解期的作用。中度恶性NHL 方案作者病例数CR率5年生存率（%）第一代CHOPBACOPCOMLA第二代M-BACODProMACE/MOPPm-BACODCOPBLAMLAPBOPNCISWOGNCI等耶鲁大学karin等NCIShipp等Lauren

22、ce等Vose等25099541317981485158484461747273733434324747415554中度恶性NHL 方案作者病例数CR率5年生存率（%）第三代MACOP-BProMACE/CytaBOMLNH80LNH84COPBLAM-IIICODBLAM-IVCoiffier等Longo等法国法国Coleman等Coleman等126941007375161868684758488586959486564高度恶性NHL 方案CR(%)DFS(%)LSA2L2ProMACE/CytaBOM或MBACO-BCOMP+MTX+Ara-c73早4584晚30以上414580以上,N

23、HL主要联合化疗方案 化疗方案药物剂量和方法周期COPCOPPCHOPCTXVCRPDNCTXVCRPCBPDNCTXADMVCRPDN600mg/m2ivd181.4mg/m2ivd1840mg/m2pod114600mg/m2ivd181.4mg/m2ivd18100mg/m2pod11440mg/m2pod114750mg/m2ivd140mg/m2ivd11.4mg/m2ivd1100mg/dpod153W4W3WNHL主要联合化疗方案 化疗方案药物剂量和方法周期BACOP(CHOP-B)COP-BLAMBLMCTXADMVCRPDNCTXVCRPDNBLMADMPCB10mg/m2i

24、vd15,22650mg/m2ivd1,825mg/m2ivd1,81.4mg/m2ivd1,860mgpod1528400mg/m2ivd11.4mg/m2ivd140mg/m2pod11010mg/m2imd1440mg/m2ivd1100mg/m2pod1104W4WNHL主要联合化疗方案 化疗方案药物剂量和方法周期COMLAm-BACOD(M-BACOD)CTXVCRMTXCFAra-cMTX(MTX)BLMADMCTXVCRDXM1500mg/m2ivd11.4mg/m2ivd1,8,15120mg/m2iv1/W25mg/m2poq6h*4300mg/m2iv1/W200mg/m2

25、ivd8,15(3.0/m2ivd14CF解救)4mg/m2ivd145mg/m2ivd1600mg/m2ivd11mg/m2ivd16mg/m2pod154W4wNHL主要联合化疗方案 化疗方案药物剂量和方法周期ProMACE/CytaBOMProMACE/MOPPCTXADMVP-16PDNAra-cBLMVCRMTXCFCTXADMVP-16PDNHN2PCBVCRMTX650mg/m2ivd125mg/m2ivd1120mg/m2ivd160mg/m2pod114300mg/m2ivd85mg/m2imd81.4mg/m2ivd8120mg/m2ivd825mg/m2poq6h*465

26、0mg/m2ivd1,825mg/m2ivd1,8120mg/m2ivd1,860mg/m2pod1146mg/m2ivd85mg/m2imd81.4mg/m2ivd81.5g/m2ivd154W4W解救方案解救方案 方案药物剂量给药途径给药时间给药间隔RRCRPRIMVP-16DHAPIFOMesnaMTXVP-16DDPAra-cDXM1.0/m230mg/m2100mg/m2100mg/m22g/m240mg/m2IvgttIvIvgttIvgtt3hIvgtt3hPoorivd15d3,10d1,2,3d1d2*2d1434w3W623725613425解救方案解救方案 方案药物剂量给

27、药途径给药时间给药间隔RRCRPRDICEEPOCHDXMIFOMesnaDDPVP-16VP-16VCRADMCTXPDN10mg1g/m2.d25mg/m2.d100mg/m2.d50mg/m2.d0.4mg/m2.d10mg/m2.d750mg/m2,d60mg/m2.divivgttivgttivgttcivgttcivgttcivgttivpoq6h,d14d14d14D14d14d14d14d6d1634W3W692247872760MINEESHAPMEBPAHSCT(ABMT,APBSCT)+HDT 预处理方案 用药方法疗效CBVBEAMTBI+CTXTNI+VP16+CTXB

28、CNU450600mg/m2CTX1.6g/m2VP-16150mg/m2BCNU300mg/m2VP-1650100mg/m2Cytarabine100200mg/m2Melphalan140mg/m2Ivgttd1Ivgttd2,3,4(计4.8g/m2)Ivgttq12hd5,6,7(计900mg/m2)Ivgttd1Ivgttq12hd2,3,4,5(0.40.8g/m2)Ivgttq12hd2,3,4,5(0.81.6g/m2)Pod6敏感复发，可获40的长期生存耐药复发或挽救性治疗可获15的长期生存NHL的分子靶向治疗的分子靶向治疗 美罗华(Mabthera,Rituximab)药

29、物剂量给药途径给药时间Mabthera 375mg/m2.divgttd1,8,15,22美国多中心II期临床实验研究结果显示：Mabthera作为一线用药治疗初治的低度恶性NHL可获得有效率，复发病人可获得4857%有效率CHOP+Mabthera 药物剂量给药途径 给药时间 给药间隔CTXADMVCRPDNMabthera750mg/m2.d50mg/m2.d1.4mg/m2.d60mg/m2.d375mg/m2.dIvIvivpoIvgttd3d3d3d37d13w*6美国VoseJM等人报道采用此方案治疗初治，晚期中度恶性B细胞NHL多中心II期临床实验研究结果显示：CR61%,PR33%,RR94%.近期疗效比单用CHOP高，但远期疗效尚需随访淋巴瘤解救新药淋巴瘤解救新药 lPaclitaxollTopotecanlNavelbine