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1、神经病神经病理理性性疼痛的概念与诊断疼痛的概念与诊断上海交通大学医学院附属仁济医院神经科上海交通大学医学院附属仁济医院神经科李焰生李焰生疼痛的解剖和生理疼痛的解剖和生理伤害性感受器伤害性感受器温度温度,机械机械,化学化学A 和和 C纤维纤维 脊髓后角脊髓后角1,2,5层层对侧脊髓丘脑束对侧脊髓丘脑束丘脑丘脑VPL核核感觉皮质感觉皮质边缘系统边缘系统 脑脑 干干导水管周围灰质导水管周围灰质 蓝斑蓝斑 5-HTNA参与神经病理性疼痛的神经纤维参与神经病理性疼痛的神经纤维A A 纤维纤维大直径、有髓、快传导纤维大直径、有髓、快传导纤维机械感受，正常由非伤害性刺激（触觉）激活，机械感受，正常由非伤害性
2、刺激（触觉）激活，感觉异常感觉异常A A 纤维纤维中等直径、有髓、中速传导纤维中等直径、有髓、中速传导纤维正常由伤害性刺激（锐痛）激活。正常由伤害性刺激（锐痛）激活。C C 纤维纤维小直径、无髓、慢传导小直径、无髓、慢传导正常由伤害性刺激激活，负责继发痛。正常由伤害性刺激激活，负责继发痛。刺痛、持续灼痛刺痛、持续灼痛神经病理性疼痛的异常感觉可由神经病理性疼痛的异常感觉可由AA、AA或或C C纤维传导纤维传导Dworkin Clin J Pain. 2002;18:343-349Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain.
3、4th Ed. 1999.;11-57神经病理性疼痛的定义神经病理性疼痛的定义IASP 由或认为是由周围或中枢神经系统障碍所由或认为是由周围或中枢神经系统障碍所导致的疼痛导致的疼痛 由神经系统原发性由神经系统原发性/继发性损害或功能障继发性损害或功能障碍或一过性紊乱所引起或导致的疼痛碍或一过性紊乱所引起或导致的疼痛同义词同义词神经病性痛，神经病变性痛，神经性疼痛，神经源神经病性痛，神经病变性痛，神经性疼痛，神经源性疼痛，等等性疼痛，等等不同于神经痛（不同于神经痛（neuralgia）NEUROLOGY 2008;70:1630-1635Neuropathic pain：Redefinition
4、 and a grading system for clinical and research purposes R. -D. Treede, MD, T. S. Jensen, MD, PhD, J. N. Campbell, MD, G. Cruccu, MD, J. O. Dostrovsky, PhD, J. W. Griffin, MD, P. Hansson, MD, DMSc, DDS, R. Hughes, MD, T. Nurmikko, MD, PhD and J. Serra, MD Pain usually results from activation of noci
5、ceptive afferents by actually or potentially tissue-damaging stimuli. Pain may also arise by activity generated within the nervous system without adequate stimulation of its peripheral sensory endings. For this type of pain, the International Association for the Study of Pain introduced the term neu
6、ropathic pain, defined as “pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system.” While this definition has been useful in distinguishing some characteristics of neuropathic and nociceptive types of pain, it lacks defined boundaries. Since the sensitivity of the nocicept
7、ive system is modulated by its adequate activation (e.g., by central sensitization), it has been difficult to distinguish neuropathic dysfunction from physiologic neuroplasticity. We present a more precise definition developed by a group of experts from the neurologic and pain community: pain arisin
8、g as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. This revised definition fits into the nosology of neurologic disorders. The reference to the somatosensory system was derived from a wide range of neuropathic pain conditions ranging from painful neuropathy to centr
9、al poststroke pain. Because of the lack of a specific diagnostic tool for neuropathic pain, a grading system of definite, probable, and possible neuropathic pain is proposed. The grade possible can only be regarded as a working hypothesis, which does not exclude but does not diagnose neuropathic pai
10、n. The grades probable and definite require confirmatory evidence from a neurologic examination. This grading system is proposed for clinical and research purposespain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system.疼痛的病理生理疼痛的病理生理伤害性痛伤害性痛“正常正常”伤害性感受器和伤害性感受器和
11、”潜在潜在”伤害性感受器的激活和敏伤害性感受器的激活和敏感感; ;炎性致痛物质炎性致痛物质( (质子，前列腺素质子，前列腺素, ,缓激肽缓激肽,5-HT,5-HT,组胺，细组胺，细胞因子和腺苷等胞因子和腺苷等) )在脊髓水平增高，在脊髓水平增高，NMDANMDA受体激活受体激活神经病理性痛神经病理性痛炎症和非炎症机制炎症和非炎症机制神经系统的异位激活神经系统的异位激活后角水平的痛觉通路重组后角水平的痛觉通路重组 中枢神经系统敏感化中枢神经系统敏感化 C C纤维表达肾上腺素受体纤维表达肾上腺素受体, ,产生交感传出活动产生交感传出活动(SMP,sympathetically mediated p
12、ain(SMP,sympathetically mediated pain ) )神经病理性痛神经病理性痛疼痛来自于周围或中疼痛来自于周围或中枢伤害性感觉结构的枢伤害性感觉结构的异常异常伤害性痛伤害性痛组织损伤后疼痛组织损伤后疼痛完整的周围和中枢完整的周围和中枢伤害性感觉结构伤害性感觉结构慢性疼痛慢性疼痛如炎症、关节炎如炎症、关节炎如如DPN、三叉神经痛、三叉神经痛、卒中后疼痛、卒中后疼痛、PHN 混合性痛混合性痛坐骨神经痛，坐骨神经痛，肿瘤痛肿瘤痛 burning, pins and needles, pricklingstabbinghyperalgesiaallodynia touch
13、sensation pain sensation position sensation vibration sensation cold / warm 中枢敏感化中枢敏感化 周围敏感化周围敏感化 CNSCNSPNSPNS CNSCNS“正常正常” 伤害性感受器伤害性感受器正常传递正常传递 中枢重组中枢重组异常伤害性感受器异常伤害性感受器PNSPNSPappagallo M. 2001.病理状态病理状态神经病理性疼痛神经病理性疼痛伤害性痛伤害性痛生理状态生理状态病理生理病理生理周围机制周围机制 周围神经损伤周围神经损伤 1. 由于神经元自发活动、激活阈值下降和对刺激的反应增强由于神经元自发活动、
14、激活阈值下降和对刺激的反应增强导致敏感化导致敏感化2. 2. 沿神经形成表位神经元起搏点和纳离子通道及电压门控钙沿神经形成表位神经元起搏点和纳离子通道及电压门控钙离子通道表达增加离子通道表达增加 3. 3. 相邻脱髓鞘轴索产生异常电联系通道、神经元兴奋性增高相邻脱髓鞘轴索产生异常电联系通道、神经元兴奋性增高病理生理病理生理中枢机制中枢机制 持续痛性刺激导致脊髓敏感化持续痛性刺激导致脊髓敏感化( (后角神经元后角神经元) )1.1.后角神经元自发活动增加后角神经元自发活动增加, , 活动阈值降低，对突触传入活动阈值降低，对突触传入反应增强反应增强2.2.接受场扩大，抑制性中间神经元死亡接受场扩大
15、，抑制性中间神经元死亡( (内源调节系统内源调节系统) )3.3.NMDANMDA受体介导的中枢性敏感化进一步释放兴奋性氨基酸受体介导的中枢性敏感化进一步释放兴奋性氨基酸和神经肽和神经肽4.4.交感纤维芽生入神经瘤、后根和交感纤维芽生入神经瘤、后根和DRGDRG神经病理性痛可能涉及的生理生化改变神经病理性痛可能涉及的生理生化改变 门控学说门控学说Wall & Melzack 1965中间神经元由A-beta 纤维激活起门控作用，抑制由 C 纤维向高级中枢的疼痛传入搓揉损害周围皮肤可减轻疼痛.经皮电神经刺激(TENS).后柱刺激.针灸 centralperipheralMechanical hy
16、peralgesia is due to spinal sensitizationEctopic dischargesPar/dyssthesias(sodium channel)Decreased central inhibitionSpinal hyperexcitability / sensitizationallodynia / mech. hyperalgesia(glutamate) Peripheral sensitization of nociceptors (inflammatory substances)涉及持续神经病理性痛的可能机制涉及持续神经病理性痛的可能机制脑脑脊髓脊
17、髓周围神经周围神经交感神经交感神经通道改变分子改变基因表达改变接受场改变通道改变（钠）通道改变（钠）分子改变后角失神经后超敏基因表达改变接受场改变异位发放（钠通道异常聚集异位发放（钠通道异常聚集）机械敏感假突触交连（假突触交连（A ）假突触交连中枢性抑制降低中枢性抑制降低正常神经冲动的中枢处正常神经冲动的中枢处理过程改变（放大和持理过程改变（放大和持续）续）国际疼痛研究协会的定义国际疼痛研究协会的定义(2002)HyperalgesiaHyperalgesia: :对正常致痛刺激引起的疼痛感增强（痛觉过敏）对正常致痛刺激引起的疼痛感增强（痛觉过敏）HypoalgesiaHypoalgesia:
18、 :对正常致痛刺激引起的疼痛感减弱（痛觉减退）对正常致痛刺激引起的疼痛感减弱（痛觉减退）HyperesthesiaHyperesthesia: :对非伤害性刺激的敏感性增强（感觉过敏）对非伤害性刺激的敏感性增强（感觉过敏）HypoesthesiaHypoesthesia: :对非伤害性刺激的敏感性降低（感觉减退）对非伤害性刺激的敏感性降低（感觉减退）AllodyniaAllodynia: :正常时非致痛刺激引起的疼痛（异常性疼痛）正常时非致痛刺激引起的疼痛（异常性疼痛）DysesthesiaDysesthesia：（感觉异常）：（感觉异常）HyperpathiaHyperpathia: :对伤
19、害性或非伤害性刺激对伤害性或非伤害性刺激( (尤其是反复刺激尤其是反复刺激) )的疼痛感受增的疼痛感受增强（痛觉增强）强（痛觉增强）ParaesthesiaParaesthesia：异常的非疼痛性的感觉（感觉反常）：异常的非疼痛性的感觉（感觉反常）神经病理性感觉异常神经病理性感觉异常烧灼样，穿刺样，电击样；也可为疼痛，搏动样痛或尖刺感烧灼样，穿刺样，电击样；也可为疼痛，搏动样痛或尖刺感感觉异常感觉异常: : 自发自发, ,间断间断, ,无痛，异常无痛，异常Allodynia:Allodynia:动态动态/ /固定机械性（轻划固定机械性（轻划/ /压迫）；温度性（非致痛性冷压迫）；温度性（非致痛
20、性冷/ /热）热）Hyperalgesia :Hyperalgesia :原发性（原发性（PNSPNS敏感化）：损伤局部针刺痛觉过敏敏感化）：损伤局部针刺痛觉过敏+ +热痛觉过敏热痛觉过敏+ +持续机械性持续机械性AllodyniaAllodynia（压痛）（压痛） （C C纤维）纤维）继发性（继发性（CNSCNS敏感化）：损伤周围动态机械性敏感化）：损伤周围动态机械性Allodynia+Allodynia+冷痛觉过敏冷痛觉过敏Hyperpathia:Hyperpathia:对痛性刺激的迟发对痛性刺激的迟发, ,爆破性反应爆破性反应感觉异常感觉异常低低强度刺激度刺激温度、机械温度、机械敏感化的
21、高敏感化的高阈值传入入 AA，C C脊髓脊髓疼痛疼痛原原发痛痛觉过敏敏高高强度刺激度刺激机械、化学、温度机械、化学、温度高高阈值传入入AA，C C后根神后根神经节疼痛疼痛原原发痛痛觉过敏敏低低强度刺激度刺激触摸、触摸、压、刷、刷低低阈值传入入 AA敏感化敏感化DRGDRG疼痛疼痛机械性机械性allodynia神经病理性疼痛诊断神经病理性疼痛诊断DN4DN4问卷问卷出出现4 4个或个或4 4个以上情况即可个以上情况即可诊断断 烧灼痛灼痛电击样电击样痛性发冷痛性发冷蚁走蚁走针刺针刺麻木麻木痒痒触觉减退触觉减退针刺觉减退针刺觉减退触觉感痛触觉感痛Bouhassira D, Attal N, Alch
22、aar H et al. Pain 2005; 114: 2936.83% 83% 敏感性敏感性, 90% , 90% 特异性特异性电生理电生理NCV：确定神经病变部位确定神经病变部位了解病变性质：轴索、脱髓鞘、小纤维或混合了解病变性质：轴索、脱髓鞘、小纤维或混合性病变性病变 化验检查化验检查诊断：诊断：全血细胞、常规生化、血糖、甲状腺功能、叶酸、全血细胞、常规生化、血糖、甲状腺功能、叶酸、B12自身免疫自身免疫蛋白电泳，冷凝蛋白、单克隆蛋白电泳，冷凝蛋白、单克隆Ig重金属重金属ASAAnti-HUCSF：CIDP、脑膜癌病、脑膜癌病组织活检组织活检神经神经(隐神经）：血管炎性、淀粉样变隐神经
23、）：血管炎性、淀粉样变性性、结节病性等性性、结节病性等皮肤：评估真皮的无髓纤维密度皮肤：评估真皮的无髓纤维密度 神经病理性痛诊断分级流程神经病理性痛诊断分级流程主诉疼痛主诉疼痛可能的神经解剖分布的疼痛，可能的神经解剖分布的疼痛，及及病史提示相关疾病或病变病史提示相关疾病或病变不像是不像是非是可能神经病理性痛可能神经病理性痛证实检查：证实检查：A 感觉体征，位于病变神经分布区感觉体征，位于病变神经分布区B 诊断性检查证实有能解释神经病理性痛的疾病或病变诊断性检查证实有能解释神经病理性痛的疾病或病变无两者皆有两者皆有:肯定肯定一项符合：一项符合：很可能很可能伴随痛性神经病的其他表现伴随痛性神经病的
24、其他表现失眠失眠焦虑焦虑抑郁抑郁体重下降体重下降生命质量下降生命质量下降Gilron, I. et al. CMAJ 2006;175:265-275神经病理性痛治疗流程神经病理性痛治疗流程考虑非药物治疗（如理疗、心理干预）早期选择考虑非药物治疗（如理疗、心理干预）早期选择封闭治疗以促进康复（如复杂区域疼痛综合症）封闭治疗以促进康复（如复杂区域疼痛综合症）如是如是PHN或局灶神经病或局灶神经病可以表面用利多卡因可以表面用利多卡因起始一线治疗：起始一线治疗：加巴喷丁、普加巴林、加巴喷丁、普加巴林、TCA、SNRI无效、部分有效或其他诊断无效、部分有效或其他诊断无效、不能耐受无效、不能耐受部分有效部分有效转换其他一线药转换其他一线药增加其他一线药增加其他一线药无效、不能耐受无效、不能耐受部分有效部分有效单用曲马多或阿片类单用曲马多或阿片类加用曲马多或阿片类加用曲马多或阿片类转诊、三线药、介入干预等转诊、三线药、介入干预等无效、不能耐受无效、不能耐受谢谢谢谢
