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1、第第2 2章章 药物效应动力学药物效应动力学Pharmacodynamics(2)Pharmacodynamics(2)药物作用机制药物作用机制(掌握掌握)药物与受体学说药物与受体学说(掌握掌握)第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用WHOWHO：一种药物的常规剂量用于人类一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。的作用。四、不良反应四、不良反应(adverse drug reaction, ADR, untoward reaction)副作用副作用（side effec
2、t）毒性反应毒性反应(toxic reaction)变态反应变态反应(allergy reaction)后遗效应后遗效应(residual effect)继发反应继发反应(secondary reaction)不不良良反反应应（一）副作用（副反应）（一）副作用（副反应） 药物在常用量（治疗量）下发生药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。用与防治作用在一定条件下可互相转化。 产生的原因：药物的选择性低，产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。作用范围广。特点：是药物固有的
3、作用。可以特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。预料，难以避免。（二）毒性反应（二）毒性反应 指用药时间过长、用药剂量过大而引起指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，性毒性， 致癌、致癌、 致畸、致致畸、致 突变三致反应突变三致反应也属于慢也属于慢 性毒性反应性毒性反应 范畴。范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大或用药时产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。间过长。（三）变态反应（过敏反应）（三）变态反应（过
4、敏反应） 指少数有过敏体质的病人指少数有过敏体质的病人 对某些药对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预物产生的病理性免疫反应，无法预 知，知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。剂解救无效。 产生原因：药物本身或其代谢物、产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应导致机体组织损伤、功能紊乱的反应特点：特点： （1 1）反应与药物原有效应
5、无关）反应与药物原有效应无关（3 3）停药后反应逐渐消失，再用时可）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。能再发。（2 2）反应性质、严重度差异很大，与）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。剂量和给药途经无关。（4 4）临床用药前常做皮肤过敏试验）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。但仍有少数假阳性或假阴性反应。（五）继发反应（五）继发反应 由于药物的治疗作用所引起的不良由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。的菌群交替症。（四）后遗效应（四）后遗效应 指停药后血药浓度已降至阈浓度指停药后血药浓
6、度已降至阈浓度以下时残存的以下时残存的 药理效应。药理效应。如巴比妥类。如巴比妥类。（六）特异质反应（六）特异质反应 指少数特特异质病人对某些药物指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，不同的损害性反应，如如G-6-PD缺乏缺乏。 反应程度与剂量成正比。反应程度与剂量成正比。第二节第二节 药物剂量药物剂量-效应关系效应关系(dose-effect relationship)剂量剂量效应效应无无效效量量无无效效最最小小有有效效量量常用量常用量极极量量最最小小中中毒毒量量中毒量中毒量致致死死量量治疗作用治疗作用安全范围安全范围毒
7、毒性性作作用用死死亡亡 量效关系量效关系 量效关系量效关系药物作用药物作用( (效应效应) )强度随剂量强度随剂量( (浓浓度度) )的变化而变化的关系的变化而变化的关系.量效曲线量效曲线(dose-effect curve)以药物的剂量以药物的剂量 ( (或对数剂量或对数剂量) )为为横横坐标坐标，以药物效应，以药物效应 ( (实际数值或百实际数值或百分率分率) )为为纵坐标纵坐标作图所得到的曲线作图所得到的曲线图。图。描述药理效应强描述药理效应强弱的指标。弱的指标。 量反应量反应( (graded graded responseresponse)： 药理效应可以用药理效应可以用数或量分级表
8、示数或量分级表示者，叫做量反应。者，叫做量反应。量反应量反应药物作用药物作用 量量 的概念的概念如心率、血如心率、血压、体温、压、体温、收缩力、排收缩力、排钠量钠量（效能）（效能）（剂量）（剂量）药物作用药物作用 量量 的概念的概念最大作用强度最大作用强度 (效能效能)效价强度效价强度 (效价效价)达到某一效应所需要的剂量达到某一效应所需要的剂量. .药物引起的最大效应称为药物的效能药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。（也称最大效应）。 此时即使再增此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。加剂量或浓度效应也不再增强。 质反应质反应药物作用药物作用 量量 的概念的概念药理效应以阳性
9、或阴性药理效应以阳性或阴性( (全或全或无无) )表示者叫做质反应。表示者叫做质反应。例如生存例如生存或死亡或死亡, ,惊惊厥或不惊厥或不惊厥等厥等质反应量效关系曲线质反应量效关系曲线药物作用药物作用 量量 的概念的概念半数有效量半数有效量(ED50)使使50%50%的动物或人产生阳性反应的剂量的动物或人产生阳性反应的剂量. .半数致死量半数致死量(LD50)在一组动物中引起半数在一组动物中引起半数(50%) (50%) 动物死动物死亡的剂量。亡的剂量。药物作用药物作用 量量 的概念的概念治疗指数治疗指数(TI)半数致死量半数致死量( (LD50LD50) )半数有效量半数有效量( (ED50
10、ED50) ) 3 3衡量药衡量药物安全物安全性的指性的指标标治疗指治疗指数越大数越大安全性越大安全性越大第三节第三节 药物作用机制药物作用机制l1 1 改变机体内理化性质改变机体内理化性质l2 2 影响酶活性影响酶活性l3 3 影响生物膜功能影响生物膜功能l4 4 影响代谢功能影响代谢功能l5 5 影响机体内活性物质影响机体内活性物质 的合的合成、贮存、释放成、贮存、释放l6 6 影响信号转导通路影响信号转导通路l7 7 影响核酸代谢影响核酸代谢l8 8 与受体结合与受体结合第四节第四节 药物与受体药物与受体化学本质化学本质存在部位存在部位功能特点功能特点糖蛋白或脂蛋白糖蛋白或脂蛋白细胞膜、
11、胞浆或细胞核细胞膜、胞浆或细胞核Z特异性强特异性强Z灵敏度高灵敏度高Z介导特异的生理效应介导特异的生理效应一、受体的概念和特性一、受体的概念和特性Z具有可逆性和饱和性具有可逆性和饱和性与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离状态。二、受体与配基（二、受体与配基（ligand）1、配体、配体, 配基配基(Ligand)(1)(1)亲亲和和力力( (affinity):affinity): 药药物物与与受受体体结结合的能力。合的能力。2、药物激活受体的条件、药物激活受体的条件(2) 内内在在活活性性(intrinsic activity, ): 活化受体
12、的能力。活化受体的能力。效应效应3、受体与药物反应动力学、受体与药物反应动力学D：DrugR：ReceptorDR：Compound of drug and receptorE：EffectKD: Dissociation constant RT: Total receptorsDDRDDRDRDDDDRDD E DR D Emax RT KD+D=KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值为一半受体被占领时的游离药物浓度值 D = 0 效应为效应为 0 D K D DR / RT = 100%, 达最大效应达最大效应 DR / RT = 50% KD=D 时时 亲和力指数：亲和力指数：pD2-
13、-logKlogKD D= pD= pD2 2三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类1 1、激动剂、激动剂（agonistagonist）2 2、拮抗剂、拮抗剂(antagonist(antagonist) )内在活性内在活性=1=1内在活性内在活性=0=01、激动药、激动药(agonist) （1）完全激动药(full agonist): 高亲和力，强内在活性（2）部分激动药(partial agonist) :高亲和力，弱内在活性 (01)。（3）反向激动药(inverse agonist, 负拮抗药，negative antagonist)： 高亲和力与激活态受体结合后, 可引
14、起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。2、 拮抗药拮抗药 （antagonist) 高亲和力，无内在活性高亲和力，无内在活性 (=0) (=0) （2）非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonists）（1）竞争性拮抗药能（competitive antagonists）四、受体与药物的相互作用四、受体与药物的相互作用受体只有与药物结合才能被激活并产生效应受体只有与药物结合才能被激活并产生效应效应的强度与被占领的受体数量成正比效应的强度与被占领的受体数量成正比全部受体被占领时出现最大效应全部受体被占领时出现最大效应1 1、占领学说、占领学
15、说 （occupation theory)occupation theory) -新型占领学说新型占领学说被占领的受体但尚未表现出效应的受体被占领的受体但尚未表现出效应的受体R储备受体（储备受体（Spare receptor)未被占领的受体未被占领的受体R沉默受体沉默受体(Silent receptor)R*RLLR*RLR*LRR*RPR*PRPPR*RIR*IRIIAgonist :LPartial agonist:Pantagonist: I2 2、二态模型学说（、二态模型学说（two-state two-state model theorymodel theory）binds to a
16、ctive state and produces effects, and promotes inactive shift to activecan binds to both R* and R, but with different affinitybinds to inactive state and has no effects. And promotes active shift to inactiveAgonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist3 3、竞争性拮抗药与激动药的相互作用、竞争性拮抗药与激动
17、药的相互作用剂量比剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2 2时（时（ D D/D = 2 /D = 2 ）竞争性拮）竞争性拮抗药浓度的负对数抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pApA2 2越大，所越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2 )4 4、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用六、受体的调节六、受体的调节1.1.受体脱敏（受体脱敏（receptor des
18、ensitization）2.2.受体增敏（受体增敏（receptor hypersensitization）受体敏感性降低受体敏感性降低受体数量减少受体数量减少downregulation受体敏感性增高受体敏感性增高受体数量增多受体数量增多upregulation五、受体的调节五、受体的调节1.1.受体脱敏（受体脱敏（receptor desensitization）受体敏感性降低受体敏感性降低受体数量减少受体数量减少downregulation维持机体内环境稳定脱敏 长期用激动药 后反应性下降非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制
19、信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移2.2.受体增敏（受体增敏（receptor hypersensitization）受体敏感性增高受体敏感性增高受体数量增多受体数量增多upregulation长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强小结1.1.药物作用的二重性之不良反应药物作用的二重性之不良反应2.2.受体的定义与特点受体的定义与特点3.3.药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用思考题1.1.药物不良反应的类型及含义是什么药物不良反应的类型及含义是什么? ?2.2.受体的特性是什么受体的特性是什么? ?3.3.药物与受体间的结合有什么特点药物与受体间的结合有什么特点? ?结结合后的表现是什么合后的表现是什么? ?
