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1、3.1 有机镁化合物格氏试剂 格利雅格利雅19011901年成功地完成了有机镁化合年成功地完成了有机镁化合物（后被称为格氏试剂）研究的博士论文。格物（后被称为格氏试剂）研究的博士论文。格氏试剂是有机化学家使用的最有用和最多能的氏试剂是有机化学家使用的最有用和最多能的化学试剂之一。格氏试剂打开了有机金属在各化学试剂之一。格氏试剂打开了有机金属在各种官能团合成的新领域，使人们大量地制造自种官能团合成的新领域，使人们大量地制造自然界所没有的、性质更好的各种化合物，因此然界所没有的、性质更好的各种化合物，因此该试剂在有机化学中占有很重要的地位。该试剂在有机化学中占有很重要的地位。 格利雅以格氏试剂的发
2、现，于格利雅以格氏试剂的发现，于19121912年获得年获得诺贝尔化学奖。诺贝尔化学奖。 Victor Grignard(1871 1935)Grignard试剂试剂常用溶剂：常用溶剂：乙醚、四氢呋喃乙醚、四氢呋喃一、一、Grignard试剂的性质试剂的性质 格氏试剂在有机合成中能起三种不同的功能。作为亲核试剂，这是最常见的功能；作为碱使用，普通烷基卤化镁能产生相当于 pKa=30 左右的碱性，常常作为一种易得的强碱使用，常作为烯胺拔氢用碱； 作为还原剂，这个功能的存在会造成副反应增多，产率下降（指在羰基加成反应里）。l l基本性质：活泼，不稳定基本性质：活泼，不稳定二、二、Grignard试
3、剂的反应试剂的反应与活泼氢化物的反应与氧、二氧化碳的反应与卤代烃的偶联反应与环氧化合物的反应与醛酮的反应与羧酸衍生物的反应与硫（硒、碲），二氧化硫的反应与B，Si，P，Sn的反应 与过渡金属的卤化物的反应Boord olefin synthesisBarbier Reaction与活泼氢化物的反应与活泼氢化物的反应化合物化合物pKa共轭碱共轭碱化合物化合物pKa共轭碱共轭碱(CH3)3C- -H71(CH3)3CH2N- -H36H2NCH3CH2- -H62CH3CH2HC C- -H26HC CCH3- -H60CH3CH3CH2O- -H16CH3CH2OHO- -H15.7HO应用应用
4、: : 通过通过GrignardGrignard试剂制备氘代化合物或还原卤代烷至烷烃试剂制备氘代化合物或还原卤代烷至烷烃制备制备Grignard试剂应在无水（无氧）条件下进行。试剂应在无水（无氧）条件下进行。底物中不能有活泼氢存在。底物中不能有活泼氢存在。 常用格氏试剂与水的反应定量分析体系中水的含量。例例氘代氘代氘代氘代还原还原还原还原与氧、二氧化碳的反应因此制备格氏试剂时应避免与空气接触（氮气、氩气保护）格氏试剂与CO2 反应可制备多一个碳原子的羧酸与卤代烃的偶联反应格氏试剂特别容易与三级卤代烃、烯丙型和苯甲型卤代烃发生偶联反应，因此，应采用低温和稀溶液采用低温和稀溶液。 格氏试剂与一级、
5、二级卤代烃的偶联反应需在零价钯的催化下进行。二烃基铜锂与卤代烃偶联R可以是一级、二级烷基，也可以是乙烯基、芳基、烯丙基和芳甲基, R可以是一级烷基也可以是其他烃基如乙烯基和烯丙基等，因此此反应应用范围较广。与环氧化合物的反应如果格氏试剂与取代环氧乙烷反应，具有亲核性的烃基如果格氏试剂与取代环氧乙烷反应，具有亲核性的烃基首先进攻空阻小的环碳原子，最终生成二级醇或三级醇首先进攻空阻小的环碳原子，最终生成二级醇或三级醇 可用于制备比卤代烷可用于制备比卤代烷可用于制备比卤代烷可用于制备比卤代烷多多多多2 2 2 2个碳个碳个碳个碳的的的的醇类醇类醇类醇类化合物化合物化合物化合物 与醛酮的亲核加成反应与
6、醛酮的亲核加成反应合成上可用于制合成上可用于制备比卤代烷多备比卤代烷多 R+1R+1 个碳原子个碳原子的醇类化合物。的醇类化合物。伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇加成产物与空阻有关，与烃基锂反应主要得1,2-加成产物。与格氏试剂反应，则具体情况具体分析 加入约0.05mol卤化亚铜或用二烃基铜锂反应可得到1,4-加成为主的产物。与羧酸衍生物的反应Grignard Grignard 试剂在合成中应用小结试剂在合成中应用小结烃类化合物烃类化合物各类醇各类醇（多（多R+1碳）碳）羧酸羧酸（多多1碳）碳）各类醇各类醇（多（多2碳）碳）与硫（硒、碲），二氧化硫与B，Si，P，Sn反应 与过渡金属的卤化物反应 当
7、其它的金属的还原电位比镁低时，利用格式试剂和该金属的盐类化合物发生交换反应，可以得到另一种金属有机化合物还原电位的顺序: Li+ Mg2+ Al3+ Si4+ Zn2+ Cd2+ H+ Sn4+ Cu2+ Hg2+ Boord olefin synthesis邦德烯烃合成是利用金属（锌或镁）与-卤代醚合成烯烃的反应。反应产率高，应用广泛。相应的格氏试剂是反应的中间体。由于烷氧基是不好的离去集团，一般认为其采用E1cb机理。1931年，有人用Zn代替镁，成功的合成了1,4戊二烯Barbier ReactionBarbier Reaction（巴比耶反应）是卤代烃在镁、铝、锡、铟、锌等金属或其盐类
8、作用下对羰基化合物进行亲核加成生成醇的反应。 水相Barbier-Type反应具有很好的绿色性，减少了有机 溶剂的使用 对于反应底物中的活泼氢，不需要任何保护，因此对于含有羟基、氨基等基团的羰基化合物，它们的烷基化反应可以减少反应步骤、缩短反应时间和提高反应的产率 反应完成结束后，水解步骤也同时完成，简化了试验 操作。合成应用1.有机锂试剂与Grinard试剂有许多相似之处，并比Grinard试剂活泼，且具备一些特殊的反应性能：与位阻大的酮反应与羧酸盐负离子反应生成酮与，-不饱和羰基化合物反应与酰胺和-C=NR官能团化合物反应与CO2反应与烯烃双键反应偶联反应与电正性较低的金属卤化物反应 一、
9、有机锂试剂的制备一、有机锂试剂的制备1.卤代烷和金属锂反应 卤代烷与金属锂在非极性溶剂（无水乙醚、石油醚、苯）中作用生成有机锂化合物：RX + 2Li RLi + LiX卤代烷与锂反应的活性次序为：R1RBrRClRF。氟代烷的反应活性很小而碘代烷又很容易与生成的RLi发生反应生成高碳的烷烃，所以常用RBr或RCl来制取RLi。由于烯丙基氯和苄氯易发生Wurtz类偶联反应，不易用此法制备相应的烯丙基锂和苄基氯。2. 通过金属卤素交换制备（锂卤交换）RLi + RX RLi + RX 例：例： RX + C4H9Li C4H10 + RLi通过金属卤素交换是制备有机锂试剂的另一重要方法。该法主要
10、用于1烯基锂或芳基锂的制备。此类反应进行的方向是朝着生成更稳定的有机锂化合物，即金属连接到电负性更大的碳上。3. 通过 Shapiro反应制备该法是制备烯基锂的特殊方法该法是制备烯基锂的特殊方法。4. 丁基锂与烃类反应 （锂氢交换）丁基锂和某些烃反应，使锂原子取代烃中的氢原子，生成新的有机锂化合物，这里反应称为烃的金属化反应，又称锂氢交换。 C4H9Li + RH C4H10 + RLi除丁基锂外，其它有机锂化合物如甲基锂、乙基锂、苯基锂等也可以进行锂氢交换反应，因为丁基锂制备方便，活性适宜，产生的丁烷易于挥发，所以最为常用。叔丁基锂、仲丁基锂较正丁基锂更活泼，一般不常用。例：例：提示：锂的反
11、应活性高于镁，烷基锂的化学活性也高于烷基卤化镁，在有机合成中有机锂显得特殊重要。由于有机锂中的碳锂键的离子性很强，碳负离子非常容易被氧化或与活泼氢结合，所以在制备有机锂时应在情性气体保护下进行，所用溶剂如乙醚、苯、环己烷等必须是特别干燥。丁基锂的制备： 1/3用量无水乙醚用于配制溴代正丁烷乙醚溶液，2/3用量投入反应器中。在氮气保护下加入锂丝，-10下搅拌滴入少量溴代正丁烷乙醚溶液，待反应液变浑浊，锂丝出现金属光泽时反应已开始，继续滴加溴代正丁烷，反应在0-10搅拌12小时，在氮气保护下滤去固体LiBr，得正丁基锂乙醚溶液，滴定后封存备用。产率为8090。1. 有机锂化合物的亲核性和碱性比格利
12、雅试剂强。大体积的烷基锂可与有很大空间位阻的羰基化合物发生亲核加成反应，而格利雅试剂则不能。例如：2. 有机锂可以与羧酸和二氧化碳反应制备酮。有机锂与羧酸合成酮的特点是：如果原羧酸是光活性的，所得的酮也同样是光活性的。羧酸分子中有羟基、胺基等，也同样可以反应。格氏试剂与二氧化碳反应生成羧酸，但有机锂与二氧化碳加成则生成酮。这主要是由于有机锂化合物比有机镁化合物具有更强的亲核性，有机锂能继续与羧酸根作用：利用这个反应可以制备酮。 3.苯基锂进行亲核反应时，有一定的选择性，而作为一个强碱，它可以用于苯炔机理的反应。例如：4.与-不饱和羰基化合物反应优先进行1,2-加成(格氏试剂优先1,4加成)5.
13、 活泼的烷基锂在乙醚或四氢呋喃溶液中与卤化亚铜反应，生成加合产物二烷基铜理，并溶于醚中： 二烷基铜锂是一个良好的亲核试剂，它与伯卤代烷作用可以得到较高收率的烃：6. 有机锂化合物同某些电正性较低的金属卤化物反应，以制备该金属的有机化合物，例如：4RLi + SnCl4 R4Sn + 4LiCl2RLi + CuI R2CuLi + LiI2RLi + HgCl2 R2Hg + 2LiCl其中，最常用的是有机铜化合物，而且随着有机锂化合物的物质的量不同，所得产物也不同：RLi + CuI RCu + LiI一、一、 结构、反应性和制备结构、反应性和制备 有机锌化合物是人们最早得到的有机金属化合物
14、。弗拉克拉德用碘乙烷和锌合成了碘化乙基锌，此事震动了化学界。西蒙史密斯用二碘甲烷和锌铜合金反应生成碳烯，后者和烯烃加成而得到环丙烷衍生物。自从发现碳烯的中间体是碘化（碘甲基）锌I(CHI(CH2 2I)ZnI)Zn以后，有机锌化合物再次受到注意。从某种意义上讲，有机锌是金属有机化学的起点。 在元素周期表中，锌和镉都属于B元素，其外层电子为ns2，与碳成键时有一个s电子激发道p轨道，以sp杂化形式与碳形成较稳定的键化合物R2M，呈线性结构。有机镉试剂的反应活性远低于格氏试剂和有机锂试剂，特别是不与酮和酯反应，因而可以用于需要选择性的反应，如制备不对称酮等。有机锌和有机镉化合物通常利用有机金属和金
15、属盐的交换反应制备，反应朝着生成正电性较强的金属无机盐的方向进行，因此，一般选取格氏试剂和有机锂试剂与锌盐、镉盐反应： 2RMgX + ZnX2 R2Zn + 2MgX2 2RMgX + CdX2 R2Cd + 2MgX 或者： 2RLi + CdX2 R2Cd + 2LiX有机锌试剂还可以用下列方法制备： RI + Zn-Cu R2Zn二、有机锌和有机镉化合物在有机合成中的应用有机锌在有机合成中中应用较为广泛。锌溴代乙酸酯和羰基化合物反应可以制得羟基羧酸酯，这一反应称为瑞福马茨基反应（Reformatsky Reaction）。反应中生成的有机金属化合物C2H5O2CCH2ZnBr似乎与格氏
16、试剂相似，然而，其附近的羰基可以使碳上的负电荷离域，所以作为亲核试剂则认为是烯醇锌： 1. 瑞福马茨基反应（Reformatsky Reaction）在锌存在下，取代的溴代酸酯和溴代酮都能和羰基发生加成反应： 有机锌试剂在铜存在下与二碘甲烷作用可生成不稳定的ICH2ZnI，后者能立体专一地铜烯烃加成生成环丙烷类化合物，反应中的ICH2ZnI类似于卡宾:CH2的作用，故称为类卡宾，又称为西蒙斯史密斯（SimmonsSmith）试剂。2. 西蒙斯史密斯反应（SimmonsSmith Reaction）有机镉化合物最常用的例子是与酰氯反应制备不对称酮。因为有机镉试剂活性低，不能再与产物酮其加成反应，
17、于是反应可停止在酮的阶段。例如： 3. 吉尔曼纳尔逊反应（吉尔曼纳尔逊反应（GilmanNelson Reaction）例题分析：一、 结构和反应性 有机铜化合物是在研究应用有机镁化合物时发现的。格氏试剂与，烯酮反应时，在一价卤化铜的催化下，进行1，4加成，而不是1，2加成。所得饱和酮的产率较高。因此铜盐催化的格氏试剂逐渐广泛应用，普遍认为格氏试剂与铜盐生成的中间体可能是有机铜化合物。直到1966年郝士（House）等人通过实验证实有机铜化合物的存在。从此，对有机铜化合物的研究迅速开展起来。目前，有机铜化合物已经成为十分有效地用于精细有机合成中。 3.5 有机铜试剂在元素周期表中，铜是B元素，
18、为过渡金属，其外层电子构型为3d104s1。故铜与碳一般形成键，也可与乙烯等烯烃形成络合物，而铜的乙炔化物则具较强离子性，有机铜化合物大致可分为烃基铜和二烃基铜锂两类。他们都很容易与一些配合物络合，而络合物又常常显示出不同的反应性能。不仅配合物的存在影响有机铜化合物的反应性能，溶剂不同也对反应产生很大的影响。由于有机铜化合物和各类反应物的反应机理尚不十分清楚，因此很难预料如何影响结果。有机铜大致可分为烃基铜和二烃基铜锂两大类。他们都很容易与一些配合物络合。烃基铜可能以多聚体形式存在，一般不溶于溶剂；烃基铜卤化物、二烃基铜锂及其络合物都有不同程度的溶解性，其中，二烃基铜锂的溶解性较好，活泼性较高
19、，选择性也强，因此二烃基铜锂是在有机合成上使用最方便的有机铜试剂。各种有机铜化合物，除了炔基铜外，一般对热均不稳定有的甚至在0时也会分解；对水、氧也不稳定，易发生水解或氧化反应。 反应性：l易于取代卤素，特别能取代不活泼的卤素l易于取代酰卤的卤素生成酮l与，-不饱和羰基化合物发生共轭加成l偶联反应二、 有机铜化合物的制备 1. 烃基铜的制备 烃基铜的制备主要是利用一些金属有机化合物与卤代铜的交换反应。金属有机化合物如铅、锌、汞等化合物均能应用，而最常用的还是有机镁和有机锂化合物。RMgX + CuX R-Cu + MgX2RLi + CuX R-Cu + LiX芳基铜比较稳定，这些反应可以在0
20、进行，甲基铜要在15制备，其它伯烷基铜更不稳定，反应要在干冰丙酮中冷却至78时进行，仲烷基铜、叔烷基铜的制备，若无配合物存在，制备时就会分解。烷基铜能够与有机镁或有机锂化合物继续反应，形成二烃基铜或锂：RCu + RLi R2CuLi3RCu + RMgX (R2Cu)2Mg + CuX因此在制备烃基铜时，必须保持卤化铜过量，而后再用溶剂（如乙醚或四氢呋喃）洗去剩余的卤化铜。二烃基铜锂一般采用有机锂化合物与卤化铜进行交换反应制备：2RLi + CuX R2CuLi + LiX 二烷基铜锂对于某些不宜有盐存在的反应，或是制备不同烃基的铜锂时，可采用下列方法：2. 二烷基铜锂的制备RCu + RL
21、i R2CuLiRCu + RLiRRCuLi提示：与格氏试剂不同，有机铜化合物由于对热，氧，水不稳定，因此制备后须立即使用。1. 自偶联反应 有机铜试剂可以热解发生自偶联，如有氧的存在，自偶联更易进行。利用有机铜化合物的偶联反应，可以合成具有不同基团的新型化合物。如：烯基铜的自偶联，能保持原有烯基的构型，如： 2. 烃基取代反应 有机铜试剂中的烃基可以取代各种有机卤化物中的卤原子，使试剂中的烃基与卤化物的烃基连接起来，这也是重要的有机合成方法。如，二甲基铜锂能以甲基取代各种乙烯式卤化物中的碘和溴：这种用烷基取代卤素的方法比格氏试剂或有机锂试剂更有利。其优越之处在于有机铜试剂同许多功能基团不起
22、作用，因此在铜试剂或卤化物中都可以含有这些功能基，从而比较方便地合成含功能基的化合物。另一优点在于有机铜试剂能在低温下反应，同时能够保持铜试剂或卤化物中原有的构型不变，在合成具有指定构型的化合物时较为有利。如： 炔基铜化合物与卤代烷不易起反应，但易与卤代烯、卤代炔或芳香族卤化物反应。如：上述反应同时表现出有机铜试剂的优点，即碘苯环上的羟基、氨基等活泼氢的基团无需保护，可以直接进行反应（但这些基团若处于邻位时，将与三键加合成环）。有机铜试剂进行烃基取代，以二烃基铜锂为好，产率也高，可以保持空间构型。其中二甲基铜锂进行甲基化，产率最高；其次为伯烷基铜试剂，仲烷基或叔烷基铜试剂结果最差。亲核性较弱亲
23、核性较弱R可以是10、20、30 RX最好是10，也可以是不活泼的卤代烃，如 RCH=CHX3. 与酰氯反应 由于有机铜试剂不与羰基反应，有机铜化合物和酰氯的反应，可以停留在酮的阶段，这是合成酮的较好方法之一。二烃基铜锂与酰氯反应生成酮不是一种加成消除反应历程，而是有机铜试剂中的烃基直接与酰氯中的活泼卤原子发生置换反应。当酰氯分子中有氰基、羰基及烷氧基时，对反应均无影响。有机铜试剂的这一特点是格氏试剂合有机锂试剂所没有的。如：4. 与，不饱和羰基化合物的1，4加成反应 二烃基铜锂试剂与，不饱和羰基化合物反应，进行1，4加成，烃基能选择性地加在碳上，得到饱和酮。这一反应是有机铜化合物最重要的应用
24、之一，是有机合成中把烷基或芳基导入，不饱和酮的位的一个重要方法。有机铜试剂一般不与碳碳双键加成，也不与羰基作用，但如果两者构成共轭结构时，却非常容易反应，且产率高，即使，不饱和羰基化合物分子中有其它基团，反应也不受影响。其反应机理还不很清楚，有机铜试剂的化学活性表现在它对碳的强亲核性上，目前认为共轭加成是从试剂的单电子转移开始的：共轭加成后的产物能够保持有机铜试剂或反应物的原有的空间构型。 5. 与环氧化合物反应 有机铜试剂与环氧化合物进行异侧加成反应，得到开环烷基化的醇。与格氏试剂相比，产物较纯，不会产生氯醇等副产物。若与饱和的环氧化合物反应，有机铜试剂中的基团一般是进攻空间位阻小的碳原子： 若与带有乙烯基的环氧化合物作用，试剂进攻在双键上，结果在双键转移的同时发生开环：
