质量以及药品生产和质量管理

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1、Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20241 |质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量的管理2007-11-6 中国，浙江，嘉兴Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20242 |质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量管理GMP:验证验证演讲者: Dr A J van Zyl科技官员: WHOHTP/PSM/QSMvanzylawho.int Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20243

2、 |质量以及药品生产和质量管理质量以及药品生产和质量管理演讲纲要演讲纲要l讨论讨论GMPGMP与验证之间的关键关系与验证之间的关键关系Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20244 |规范和标准规范和标准l由TRS和WHO网站各自发布l正文的简介l附加文件发表TRS 937Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20245 |验证验证验证验证l Part 1. 关于验收和验证的概述关于验收和验证的概述l Part 2. 空调通风和给水系统的验收l Part 3. 清洁工作的验收l Part 4. 分析方法的验收l Part

3、5. 计算机系统验收l Part 6. 生产设备和系统的验收l Part 7. 非无菌生产环节的验收Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20246 |验证验证验证验证l验证是GMP的必要组成，也是QA的一部分l基本要素包括:产品的安全，优质，高效。质量来自生产，而非来自监测需要对生产的关键环节进行验证l要保证产品质量稳定并达标。1.Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20247 |验证验证验证验证验证相关的文件:lSOPsl规范l验证主计划模板(VMP)l验收设计和报告l验证设计和报告1.Dr A J van Zyl (W

4、HO) | 05 September 20248 |验证验证验证验证指南范围指南范围lWHO指南关注于验证的总体概念l它只是一个概括的指南l 原则对于原料药和成品药的生产和质控有意义l对于特殊产品工艺（如无菌产品的生产）的验证需要指南范畴以外更多更全面的考虑。2.1Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 20249 |验证验证验证验证l不同种的验证，有不同的影响因素。l生产厂商应制定验证以确保符合注册要求产品质量，安全，和稳定l指南的综述可以引用于以下的验证:基础设施, 设备, 工艺和系统流程和工序l附件中提到了更多特殊的规则l半自动，全自动清洗系统和其他特殊情

5、况应单独对待2.2 2.4Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202410 |验证验证验证验证词汇词汇参见指南中的定义参见指南中的定义l校准: 在特定条件下开展的一项工作, 测量仪器或系统获得的数据（重量，温度，pH）间的关系，以及对应的参照标准。要建立测量结果的接受限度。3.Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202411 |验证验证验证验证Qualification and ValidationlQualification 和 validation 是同一个概念的主要成分lqualification 通常指仪器，设备和

6、系统。lvalidation通常指工艺和流程l从这种意义上讲, （qualification is part of validation）质控是验证的一部分4.Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202412 |验证验证验证验证验证的步骤验证的步骤l二个基础步骤: 1.测试中获得的资料（前瞻性和并行性验证） 2.对累积（历史）的数据的分析（回顾性验证） l如果可能，推荐进行前瞻性验证。l不推荐进行回顾性验证。l回顾性验证不适用于无菌产品。5.1.1Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202413 |验证验证验证验证前瞻和并

7、行验证可能包括l扩大的产品检测（extensive product testing）,可能会涉及到扩大样品检测（对单个结果的信任限度的测量）以及批间，批内均匀性的证明。模拟流程试验最坏条件的测试,以考察流程的稳固性在日常生产流程中进行参数的监督有助于获得额外的关于流程可靠性的资料。5.1.2Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202414 |验证验证验证验证验证的范围验证的范围l验证需要足够的合适的下属机构，包括：l组织，文件，人力，经费l管理人员和质控人员的参与l人员应具备适合的能力和经验l在验证前应进行额外的准备和计划 l对验证工作进行专门的计划l验证

8、要按照文件中的方案涉及和流程进行5.2.1 5.2.4Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202415 |验证验证验证验证进行验证的范围进行验证的范围 (2)l应这样进行验证: 新的设施，装置，器械和系统，以及工艺和流程。按照规律的周期进行当生产情况发生了重大改变的时候l周期性复验证可以被取代么?l验证要与书面方案一致。l应准备验证结果的书面报告。l间隔固定时间进行验证至少在个连续批次（成品药）以证明生产稳定性（应该考虑到最坏情况）5.2.5 5.2.7Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202416 |验证验证验证验

9、证Scope of validation (3)l区别质控和验证区别质控和验证质控(对每个批次进行，目的在于连续的监督生产）l证明新的生产方式，方法的适应性。l方法，物料和设备以检验合格品的收率的一致性。l生产厂家来确定哪项验证是必要的。l要对重要的改变（设备，仪器，工艺）进行验证。l为决定验证范围要进行风险评估5.2.8 5.2.10Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202417 |验证验证验证验证验收验收l在进行工序验证之前就应当完成质量检查。l需要有一个合理的系统的工序l从生产设施，设备，仪器器械的设计阶段开始l主要的设备和重要的仪器以及系统一般需要

10、IQ,OQ,PQ6.1, 6.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202418 |验证验证验证验证校准校准和和鉴定鉴定l按照规则的周期进行。l拥有资质，并受过训练的负责人。l有效的校准方案和信息。l校准标准和限度，负责人，校准周期，记录，以及必要时采取的行动。7.17.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202419 |验证验证验证验证校准校准和和鉴定鉴定 l标准化操作的可描述性标准化操作的可描述性（国家的，地区的，国际的标准）l校准设备，器械，以及其他仪器要进行编码和鉴定依据实践，标明校准和复校准的情况 l如

11、果一段时间没有使用了如果一段时间没有使用了校准和性能情况应得到证实使用前确认符合要求7.4 7.6Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202420 |验证验证验证验证l用合适的标签指明校准状况用合适的标签指明校准状况l可记录的可记录的.设备设备日期日期人员人员标准标准适当的范围和条件适当的范围和条件Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202421 |验证验证验证验证文件资料文件资料l (VMP)验证主计划模板l验证设计方案l验证报告lSOPsl其他?Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 2

12、02422 |验证验证验证验证验证主计划模板验证主计划模板 (VMP)l包括验证计划的关键元素包括验证计划的关键元素l简而言之，至少包括:验证方针验证活动组织组成验证的设施，系统，设备，工序的总录文件格式（方案，报告）计划并制定日程参考对照已有的材料8.Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202423 |验证验证验证验证验收和验证方案验收和验证方案l记述研究应如何开展记述研究应如何开展:研究的目的研究机构负责人依照SOPs要求执行使用的设备产品和工艺的规则和标准验证的类别9.1 9.2Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 2

13、02424 |验证验证验证验证l验收和验证执行情况的书面报告l验证方案计划至少应包含:试验的题目和目的，参照资料的详情使用的设备，程序，操作步骤和检测方法l对比预先设计的接受限度，对结果进行评价，分析，比较。10.1 10.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202425 |验证验证验证验证计划中应指明需要进行复验证的计划中应指明需要进行复验证的变化变化:生产初始原料的改变生产初始原料的改变工序转移到不同场所工序转移到不同场所生产环节中首层包装材料的生产环节中首层包装材料的变化变化设备的改变设备的改变生产地点和辅助系统的改变生产地点和辅助系统的改变出现质量

14、下降的迹象出现质量下降的迹象在已有知识的基础上有了新在已有知识的基础上有了新的发现的发现辅助系统的改变辅助系统的改变包括物理学改变，例如密度，包括物理学改变，例如密度，粘性，颗粒尺寸可能影响到粘性，颗粒尺寸可能影响到流程和产品的因素流程和产品的因素可能影响流程的设备的改变可能影响流程的设备的改变用塑料代替了玻璃用塑料代替了玻璃混合时间和干燥温度混合时间和干燥温度额外的电子感应系统，安装额外的电子感应系统，安装新的设备，机械和仪器的重新的设备，机械和仪器的重要的调校或故障要的调校或故障区域的重新布置，或者新的区域的重新布置，或者新的给水系统给水系统新技术新技术11.26Dr A J van Zy

15、l (WHO) | 05 September 202426 |验证验证验证验证变更管理变更管理l依据SOP，任何改变都有可能影响已合格的系统和设备，已验证的工序流程。l描述需要采取的行动，包括质量控制和验证的需求和范围。l任何更改都要提出正式申请，记录在案并得到认可，方可执行。l记录要妥善保存12.1 12.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202427 |验证验证验证验证搅拌机搅拌机l讨论对一个新安装的搅拌讨论对一个新安装的搅拌机的质量验收。机的质量验收。Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202428 |验证验证验

16、证验证质量验收的步骤质量验收的步骤3.11验收验收设计设计验收验收安装安装验收验收操作操作验收验收性能性能Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202429 |验证验证验证验证质量验收的步骤质量验收的步骤3.11.验收验收设计设计验收验收安装安装验收验收操作操作验收验收性能性能变更管理变更管理Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202430 |验证验证验证验证质量复查质量复查决定日程决定日程具体因素而定的周期具体因素而定的周期校准，保养和鉴定的结果校准，保养和鉴定的结果周期周期变更后变更后部分变更管理的操作部

17、分变更管理的操作根据风险评估制定的范围根据风险评估制定的范围8.1 8.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202431 |验证验证验证验证l对于没有进行过DQ,IQ的“老”的生产厂家的已经投入使用的系统设备，怎么办呢？Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202432 |验证验证验证验证对于已经使用的设备系统的质量验收对于已经使用的设备系统的质量验收l能支持，证明设备系统操作运行正常以及性能情况的数据。l应当包含操作运行参数和中要变量的限度，校准，保养，预防性保养，标准化操作规程和记录。9.1 9.2Dr A J van

18、 Zyl (WHO) | 05 September 202433 |验证验证验证验证Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202434 |验证验证验证验证l Part 1. 验收和验证的概述l Part 2. 空调通风和给水系统的验收空调通风和给水系统的验收l Part 3. 清洁工作的验收l Part 4. 分析方法的验收l Part 5. 计算机系统验收l Part 6. 生产设备和系统的验收l Part 7. 非无菌生产环节的验收Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202435 |l其设计，安装和功能参数的说明l规格和

19、要求l使用指南l操作步骤l对性能控制，监控的指南和记录。l维护指南和记录l人员培训程序和记录帮助交付使用验收和保养的文件帮助交付使用验收和保养的文件HVACDr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202436 |HVACHVACl验证，是一项大规模的作业。l对于空调系统的验收是覆盖全局的庞大工作的一部分。l参阅完整指南在 Validation WHO TRS, No. 937, 2005, Annex 4l基于一定风险的空调通风系统验收8.2.1Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202437 |HVACHVAC例举考虑的方

20、面例举考虑的方面lDQ 系统的设计和升级（部件，需要的空气处理方式，建造材料等）lIQ 安装验收相关部件如：导管，过滤器，控制器，监视器，传感器等。包括有关方面的校准Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202438 |HVACHVAC验收工作中应包括代表性参数（基于风险评估）验收工作中应包括代表性参数（基于风险评估）l温度l相对湿度l输送，反回，排放气体量。l室内空气换气率l室内气压（压差）8.2.17Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202439 |HVACHVAC验收工作中应包括代表性参数验收工作中应包括代表性参数（

21、基于风险评估）l房间洁净等级l颗粒物质，微生物（有活性的，无活性的）l高效粒子空气过滤器穿透测试。l密封系统风速l报警系统8.2.17Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202440 |HVACHVAC 测试管理测试管理:l生产着确定其时间间隔，操作步骤l设备类型和保养程度的影响l检测方法亦参看 ISO 14644l复验收和变更管理8.2.18 8.2.20, 8.2.9Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202441 |HVACHVAC 空调通风系统稳定性检测的日程空调通风系统稳定性检测的日程*试验操作参看ISO 146

22、448. Table 3检测参数检测参数目标目标最短间隔最短间隔试验操作及重点试验操作及重点颗粒计数检测验证清洁程度6-12个月，据类型决定颗粒计数和位置空气压差确保没有交叉污染12 个月测量空气压差空气流量验证换气率12 个月测量输送，返回空气，计算换气率空气流速验证单向气流，和密封状况12 个月测量空气流速Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202442 |HVACHVAC 建议的检测建议的检测*Test procedure as per ISO 146448. Table 3检测参数检测参数目标目标最短间隔最短间隔试验操作及重点试验操作及重点过滤器漏失

23、量验证过滤器完整性12 个月滤材和过滤器密封完整性密封系统的泄漏检验无交叉污染12 个月气流方向和压差自净化 (time)验证自净化时间12 个月最多用15分钟气流形象化验证需要的气流模式12 个月气流方向记录在案Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202443 |定义条件定义条件air完工时完工时airair闲置时闲置时运行时运行时HVACDr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202444 |例举验收时应考虑的一些方面（例举验收时应考虑的一些方面（OQ,PQ）检测检测对过滤器施不同的压力紊流的紊流的描述描述单向气流单向

24、气流房间压差气流速度，均匀度气流镕基/比率平行性气流模式22N/A2, 32, 3任意222N/A231 := 执行IQ使用2 = 执行OQ使用3 =执行PQ使用HVACDr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202445 | 给水系统给水系统三阶段三阶段l为时12-13个月的测验期l集中系统验收l系统能够不间断，无偏差的稳定工作在检测操作中，应包括以下步骤：在检测操作中，应包括以下步骤：l依照方案进行化学，微生物测试制药用水制药用水7.2Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202446 | 进行系统监控进行系统监控l在第三

25、阶段之后，要进行复查l基于复查的结果，制定日常监控方案l监控包括线上监控和线下样品检测l趋势数据分析制药用水制药用水7.3Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202447 |(2)系统复查系统复查l复查应覆盖如下方面.自上次复查以来做出的改变系统性能可靠性质量趋势失败事件调研超出规范的监控安装的变化设备更新文件说明书现行 SOP 清单制药用水制药用水7.5Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202448 |药品生产和质量管理药品生产和质量管理CGMP的限定文中有一些相同的要求. 不同之处（包括WHO关注的方面）的如下:

26、l依照GMP，每个医药企业都应该说明用何种验收验证方法证明其产品生产中关键环节的监控。l在验证主一个医药公司的严正计划模板中应明确验收和验证的关键要素。l验收和验证应建立并提供如下记录基础设施，辅助设施，仪器设备，和DQ。l验收和验证不是一次性的操作而是自第一次完成之后的持续计划，其基础就是年检。Dr A J van Zyl (WHO) | 05 September 202449 |药品生产和质量管理药品生产和质量管理CGMP的限定l.对于继续的委托验证应该被记录在相关公司的文件中，例如质量手册，验证住计划模板l执行验证的责任应当明确l验证研究是GMP的必要组成。l要依据验证的结果来建立方法和

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