分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗严选内容

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1、分子标志物引领下的分子标志物引领下的分子标志物引领下的分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗恶性肿瘤靶向治疗恶性肿瘤靶向治疗恶性肿瘤靶向治疗20122WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 预计预计20202020年年 全球癌症生存者全球癌症生存者 30003000万人万人 全球年新发病率全球年新发病率 15301530万人万人 发展中国家占发展中国家占 930930万人（万人（6161） 全球年死亡患者全球年死亡患者 980980万人万人 发展中国家占发展中国家占 670670万人（万人（6868）3l细胞毒药物细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正

2、常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。l靶向治疗：靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。Antisense DNACytoplasmmRNADNAprotein4分子靶点药物与实体瘤分子靶点药物与实体瘤(已上市已上市)靶点靶点药物药物AngiogenesisEndostatin（2006NSCLCCHN）Bevacizumab（2004CRC）EGFR/HER2Gefitinib（2003NSCLC）Erlotinib（2004NSCLC）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(2004CRC06SCCHN SCCHN )Bcr-A

3、blGlivec（2002CML， GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF /PDGF Sorafenib (2005 RCC)EGFR/ /VEGFR/ /RETVandetanib（2006MTC）VEGF-R1-/PDGFR-/KIT/ /FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(2006RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)5肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑

4、异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点6肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略l设计理想的靶向抗肿瘤药物设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合；高特异结合； *高亲合力；高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透；易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。l由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，要求靶向药

5、物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。 7分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类l按药物按药物本身性质特点本身性质特点主要分两类，主要分两类，单克隆抗体单克隆抗体和和小分子化小分子化合物。合物。l单抗类分子靶向药物常用的有：单抗类分子靶向药物常用的有：RituximabRituximab、HerceptinHerceptin、IMC-ErbituxIMC-Erbitux和和AvastinAvastin等等l小分子化合物常用的有：小分子化合物常用的有：GlivecGlivec、IressaIressa、TarcevaTarceva、sorafenibsorafe

6、nib、sutentsutent等等8肿瘤分子靶向治疗面临的挑战肿瘤分子靶向治疗面临的挑战l如何提高现有分子靶向药物的特异性特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？l如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？降低治疗临床费用？l肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因因 。l在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAM

7、A反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗完全的人源抗体体才是单抗药物的发展目标。9小分子靶向药物小分子靶向药物l作用于在肿瘤形成过程中作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质起重要作用的基因或蛋白质的化的化合物；合物；l目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。酶抑制剂等。l小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶小

8、分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。10伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST的作用机制的作用机制PPP PATP表达表达伊马替尼伊马替尼激酶区l伊马替尼占据了伊马替尼占据了ATP在在KIT激酶区的结合位激酶区的结合位点点l从而阻止了底物磷酸从而阻止了底物磷酸化及信号转导化及信号转导l信号缺失抑制了细胞信号缺失抑制了细胞的增殖和存活的增殖和存活Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncoge

9、ne. 2002;21:3314.11Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.GIST中中KIT和和PDGFRA突变突变细胞膜细胞质外显子 11 (67.5%)外显子 9 (11%)外显子 13 (0.9%)外显子 17 (0.5%)外显子 12 (0.9%)外显子 18 (6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变突变,7.5%PDGFRA突变。突变。总突变率总突变率:87.4%外显子 14 (0.3%)12确认的客观

10、缓解率伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者患者33437 (Imatinib mesylate处方信息)676634(Blanke et al)格列卫 (伊马替尼) 处方信息Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:40

11、3a. Abstract 1608.Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.中位随访时间中位随访时间(月月)13GIST的突变类型与的突变类型与患者对格列卫治疗的反应患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益突变患者：受益率（率（SDPR）90%,其中其中PR为为87%（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%，其中，其中PR48%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受突变患者：受益率近益率近40%，没有没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR

12、突变患者（病理诊断突变患者（病理诊断为为CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO200514基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子9 9 突变时，突变时，800mg800mg更有效更有效ASCO200515基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外外显显子子9 9突突变变的患者的患者应应用用GlivecGlivec治治疗疗的的剂剂量量应为应为每日每日800mg800mg。而外而外显显子子1111突突变变的患者可的患者可为为每日每日400mg400mg。Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007161718

13、Iressa（吉非替尼）吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌单药治疗非小细胞肺癌 IDEAL1IDEAL1既往接受既往接受1 1个含个含铂方案化疗的局铂方案化疗的局部晚期部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）IDEAL2IDEAL2既往接既往接2121个以上个以上含含铂和泰索帝方案铂和泰索帝方案化化疗的局部晚期疗的局部晚期NSCLCNSCLC （n n209209） 随机随机Iressa250mg/每天每天Iressa500mg/每天每天lResponseratelSafetyprofile直至疾病进展或不能耐受的毒性直至疾病进展或不能耐受的毒性19IDEAL:tumourrespons

14、erateZD1839250mg/dayZD1839500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse20Iressa获益病人获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3% 3% 3% Woman 24% 16% 19% Adeno 14% 12% 13% Non-adeno 6% 2% 4% Total 12% 9% 10% 21EGFREGFR的突变可预测对的突变可预测对的突变可预测对的突变可预测对Iress

15、aIressa的疗效的疗效的疗效的疗效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004Somatic mutation in the TK domain of the EGFR GeneSmall, in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domainEGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sen

16、sitivity to inhibition by gefitinib22Erlotinib单药二线治疗单药二线治疗NSCLC (NCIC CTG)试验试验N=731 IIIB/IV期，期，PS 0-3，既往，既往1-3个方案个方案中位年龄中位年龄 61yM 64% PS 0-1 67% 2个方案个方案50%含铂含铂93%，泰素泰素 37%中心、分期、中心、分期、PS 、对化疗反应、化疗方对化疗反应、化疗方案数、含铂案数、含铂-分层分层主要终点：主要终点：OS 次要：次要： PFS、RR、QOL、毒性、毒性Shepherd,etalPASCO2004;A7022安慰剂组安慰剂组Tarceva组

17、组2:123TARCEVA二线结果二线结果TarcevaN=488PlaceboN=243Hazard ratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.610.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.0224Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌治疗晚期胰腺癌NCIC-CTGStudyPA.325NCIC-CTGStudyPA.3Drug Administration262728NCIC-CTGStudyPA.3Tumor Respomse29NCIC-CTGStudy

18、PA.3Adverse Events30NCIC-CTGStudyPA.331NCIC-CTGStudyPA.332Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.GIST中中KIT和和PDGFRA突变突变细胞膜细胞质外显子 11 (67.5%)外显子 9 (11%)外显子 13 (0.9%)外显子 17 (0.5%)外显子 12 (0.9%)外显子 18 (6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变

19、。总突变率: 87.4%外显子 14 (0.3%)33索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美多吉美多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖多吉美多吉美( (BAY 43-9006 )通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞34安慰剂组进展侯安慰剂组进展侯进入治疗组进入治疗组安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼400mg

20、 bid400mg bid1:11:11:11:1随机化随机化随机化随机化N=903N=903N=903N=903索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床： (TARGETs trial)216例安慰剂组例安慰剂组病人揭盲，转病人揭盲，转服索拉非尼服索拉非尼索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bid 19 19 个国家的个国家的117117个中心，个中心，903903例例晚期肾细胞癌患者晚期肾细胞癌患者晚期肾细胞癌患者晚期肾细胞癌患者 先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少 3030天，且不超过天，且不超过8 8个月，

21、个月， 方可进入研究）方可进入研究）T.Eisen, et al. Pro ASC0,2006,42:abstr4524入选标准入选标准不可切除性和不可切除性和/ /或转移性疾病或转移性疾病细胞组织透明细胞组织透明可测量性疾病可测量性疾病最近最近8 8个月内系统性治疗失败个月内系统性治疗失败 ECOGECOG体力状况体力状况 0 0或或1 1 35索拉非尼索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲治疗晚期肾细胞癌的随机双盲IIIIII期期临床临床 (TARGETs trial)(TARGETs trial) Escudier B et al. ECCO, 2005. Complete Respons

22、e 1 (1%) 0 (0%)Complete Response 1 (1%) 0 (0%)Partial Response 43 (10%) 8 (2%)Partial Response 43 (10%) 8 (2%)Stable Disease 333 (74%) 239 (53%)Stable Disease 333 (74%) 239 (53%)Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%)Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%)Missing 18 (4%) 38 (8%)Missing 18 (4%) 38 (8%)

23、*Patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005Sorafenib (n=451)*Placebo (n=452)*RR36*Independently assessed06054484236302418126随随机机入入组组时时间间(周周)无无疾疾病病进展展患患者者百百分分数数00.250.500.751.00中位无进展生存期中位无进展生存期索拉非尼索拉非尼=24weeks安慰剂安慰剂=12weeks危险比危险比(S/P)=0.44p-value0.000001索拉非尼索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌

24、的随机双盲治疗晚期肾细胞癌的随机双盲IIIIII期临床：期临床： (TARGETs trial)(TARGETs trial)安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍显著延长两倍37Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期中位生存期索拉非尼索拉非尼=尚未达到尚未达到安慰剂安慰剂=14.7月月危险比危险比(

25、N/P)=0.72p = 0.018*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.Threshold for significance of interim analysis was P 90%，OS 95%。 利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B B细胞性细胞性NHLNHL的标准治疗方法的标准治疗方法 50Tositumomab抗体（抗体（Bexxar）lBexxar是由抗是由抗CD20单抗和单抗

26、和131 I结合的新型免疫治疗药物结合的新型免疫治疗药物l一一个个多多中中心心的的开开放放式式的的研研究究治治疗疗了了60例例复复发发性性低低度度恶恶性性或或者者转转化化性性低低度度恶恶性性的的NHL病病人人，总总的的有有效效率率为为65%，30%的的病病人人获获得得CR。以以前前接接受受过过2到到3种种治治疗疗的的病病人人用用Bexxar治治疗疗后后有有90%的的缓缓解解率率，而而接接受受过过4种种或或者者更更多多种种治治疗疗的的病病人人有有53%的缓解率（的缓解率（P=0.01）l对对美美罗罗华华无无效效或或者者在在美美罗罗华华治治疗疗后后复复发发的的病病人人，再再用用Bexxar治治疗疗

27、也也显显示示68%的的有有效效率率，平平均均疾疾病病缓缓解解时时间间是是14.7个个月月,其其中中30%病人达到完全缓解病人达到完全缓解 51Ibritumomab抗体抗体(Zevalin)l是是90Y-抗抗CD20抗体放射免疫耦合抗体放射免疫耦合l应应用用Zevalin治治疗疗临临床床试试验验的的结结果果显显示示对对侵侵袭袭性性NHL的的有有效效率率67%，对低度恶性，对低度恶性NHL的有效率的有效率82%l与美罗华比较与美罗华比较,主要不良反应为主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为度血小板减少，其发生率为10%l经经美美罗罗华华治治疗疗失失败败的的对对滤滤泡泡性性NHL，再再给给予予Z

28、evalin治治疗疗，有有效效率率达达70%左左右右，另另随随机机对对照照研研究究显显示示，治治疗疗复复发发低低度度恶恶性性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华。的有效率和有效维持时间优于美罗华。52赫赛汀（赫赛汀（Herceptin)诱导肿瘤机制诱导肿瘤机制l作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子95%95%人源化人源化人源化人源化,5%,5%鼠抗，具鼠抗，具鼠抗，具鼠抗，具有高度亲和性有高度亲和性有高度亲和性有高度亲和性 和特异性，和特异性，和特

29、异性，和特异性，显著降低免疫原性显著降低免疫原性显著降低免疫原性显著降低免疫原性53方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究入选病例入选病例入选病例入选病例（n=469n=469）未用过蒽环类未用过蒽环类(AC)(AC)用过蒽环类用过蒽环类赫赛汀赫赛汀+ACn=143ACn=138赫赛汀赫赛汀 + +紫杉醇紫杉醇n=92紫杉醇紫杉醇n=96转移性乳腺癌转移性乳腺癌转移性乳腺癌转移性乳腺癌(MBC)(MBC)HER2HER2阳性阳性阳性阳性(IHC2+/3+)(IHC2+/3+)MBC

30、MBC尚未化疗尚未化疗尚未化疗尚未化疗可测量病灶可测量病灶可测量病灶可测量病灶KPS60%KPS60%Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392赫赛汀赫赛汀联合联合化疗化疗III期临床研究期临床研究54赫赛汀联合化疗疗效总结H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位中位TTP(months)All3+7.8*8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*7.8*4.64.6有效率有效

31、率(%)56*60424241*49171750*563231中位缓解时间（月）中位缓解时间（月）9.1*9.36.75.910.5*10.94.54.69.1*10.06.15.6中位中位TTF(months)7.2*7.15.65.15.8*6.72.92.86.9*7.04.54.4生存期（月）生存期（月）26.831*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p0.05All:n=4693+:n=349H=赫赛汀赫赛汀AC=蒽环类蒽环类P=紫杉醇紫杉醇Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et a

32、l. N Engl J Med 2001;344;7839255Anti-EGFRAnti-EGFRmonoclonalantibodiesmonoclonalantibodies西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)(cetuximab,Erbitux)lEGFR可被配体（可被配体（ EGF和和 TGF- ）激活激活 EGFR活化可导致受体活化可导致受体的二聚体化的二聚体化 l受体的二聚体化启动受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反了细胞内信号级联反应和基因活化，从而应和基因活化，从而促进细胞周期的进程促进细胞周期的进程5657EGFR在人类癌症中的表达

33、在人类癌症中的表达Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); 35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺

34、癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR 表达百分比肿瘤类型58329例例CPT-11化疗后化疗后在在3个月之内进展的个月之内进展的CRC患者患者2:1随机随机单用爱必妥单用爱必妥aN=111爱必妥爱必妥a+伊立替康伊立替康bN=218爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康bN=56欧洲欧洲BOND研究研究:设计设计Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004主要终点：l爱必妥、伊立替康联合使用或单独使用的RR次要

35、终点：lTTPl生存期l安全性病情发展a先用400 mg/m2 静注，而后每周 250 mg/m2静注； b同以前治疗失败的剂量和方法59爱必妥爱必妥CPT11治疗治疗CPT11失败的失败的CRC60BONDI期临床试验期临床试验研究结果研究结果l联合组与单药组治疗的总有效率分别为联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和和11%(P=0.007)l疾病控制率疾病控制率(CR+PR+SD)分别为分别为55.5%和和32.4%(P0.001)l中位肿瘤进展时间中位肿瘤进展时间(TTP)分别为分别为4.1个月和个月和1.5月月(P0.001)l中位生存期分别为中位生存期分别为8.6个月和个月和6.

36、9个月个月l爱必妥可逆转伊立替康耐药爱必妥可逆转伊立替康耐药l西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应 61皮肤毒性与疗效的相关性皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反应的等级皮肤反应的等级患者数患者数 (%)有效率有效率 (%)mTTP(months)mOS(months)032 (14.7%)6.31.43.0158 (26.6%)8.61.56.5299 (45.4%)27.34.210.3329 (13.3%)55.28.213.7BOND研究研究:爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康(n=218)mTTP = 中位进展时间; m

37、OS = 中位总生存期 Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 200462疗效与疗效与EGFREGFR表达的关系表达的关系联合组联合组n/N(%)细胞表达细胞表达EGFR的的10-20-35%15/6224.23/329.4EGFR的染色强度的染色强度faint11/5320.81/214.8weak/moderate22/8924.77/5512.7strong17/7522.74/3411.8单药组单药组n/N(%)Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 200463爱必妥爱必妥+FOLFOX4+FOLFOX

38、4一线治疗一线治疗EGFREGFR表达阳性的表达阳性的mCRCmCRCII期国际临床试验期国际临床试验(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2爱必妥爱必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeks2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#353564研研 究究 结结 果果l总受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-3

39、1%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人疗效无法测试例病人疗效无法测试2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#353565BONDIIl将将8181例用例用cpt-11cpt-11治疗进展的治疗进展的mCRCmCRC患者随机分成两组，一组用患者随机分成两组，一组用爱必妥爱必妥+ +AvastinAvastin，另一组用，另一组用爱必妥爱必妥+ +开普拓开普拓+Avastin.+Avastin.66西妥昔西妥昔-联合一线方案联合一线方案治疗治疗转移性结直肠癌转移性结直肠癌西妥昔西妥昔+ +

40、FOLFOX4FOLFOX41 1西妥昔西妥昔+ IFL+ IFL2 2 西妥昔西妥昔+ + FOLFIRIFOLFIRI3 3西妥昔西妥昔+ + FUFIRIFUFIRI4 4 可评价病人可评价病人42252219RR(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero, et al. ASCO 2004, Abstract 3512 (updated data from ASCO presentation).2Rosenberg AH, et al. ASCO 2002, Abstract 536.

41、3Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513.4Folprecht, et al. EORTC 2004, Abstract 300.67放疗放疗-/+西妥昔单抗西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤治疗头颈部肿瘤随机随机IIIIII期临床试验证明期临床试验证明Rougier Ph, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; (Abstract and Poster No.3513); .有效率放疗+ 西妥昔单抗单纯放疗mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机III期临床试验，显示出

42、良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。6869Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗波

43、士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授70肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理

44、论肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论71Bevacizumab(AvastinTM):ananti-VEGFantibodylRecombinant humanised monoclonal antibody targeting the angiogenic factor VEGFlSimilar to Herceptin: 93% human, 7% murine72IFLAvastin治疗治疗CRCIII期期IFL:bolus5-FU500mg/m2leucovorin20mg/m2irinotecan125mg/m2given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初

45、治的转移性大肠癌初治的转移性大肠癌5-FU/LV+avastin(n=110)BolusIFL+安慰剂安慰剂(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2leucovorin500mg/m2given6/8weeksavastin:5mg/kgevery2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:364673结果结果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:364674总生存结果总生存结果Probabilityofsurvival1.00.80.60.40.20010203040Surviv

46、al(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003Mediansurvival15.6(IFL+placebo)vs20.3months(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:364675Avastin引起消化道穿孔引起消化道穿孔l IFL + bevacizumab armTotal Six patients with GI perforationOne died as a direct result of GI

47、 perforation with abdominal abscessFive recovered (three of them able to restart treatment without subsequent complications)Three of six patients had a confirmed complete or partial response to IFL plus AvastinTwo patients with colon surgery within the previous two monthsOne patients with peptic ulc

48、er diseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:364676Folfox+Avstin治疗结直肠癌治疗结直肠癌E3200试验l试验对以往接受化疗（含FU或CPT11）的晚期结直肠癌病人采用： 10 mg/kg贝伐单抗FOLFOX4 (289例) FOLFOX4（290例）l中位随访18.7个月结果： 贝伐单抗FOLFOX4 FOLFOX4 P值 mOS（月） 12.9 10.8 P0.0018 mPFS（月） 7.2 4.8 P0.0001 ORR（%） 21.8 9.2% P0.0001J Clin O

49、ncol 2005美国东部肿瘤协作组（ECOG）研究77内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。内皮抑素的作用机理 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。内皮抑素内皮抑素内皮抑素内皮抑素 EndostatinEndostatin 的发

50、现的发现的发现的发现Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.78 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 MMP-2 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，在血管生成中发挥重要作用，EndostatinEndostatin能结合能结合 MMP-2 MMP-2 的的催化活性区，阻断其作用。催化活性区，阻断其作用。 Endostatin Endostatin 能结合于能结合于 Tropomyosin, Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮

51、细胞的迁移，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 Endostatin Endostatin 能抑制能抑制 Wnt Wnt 信号通路，促进信号通路，促进 b-catenin b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在导致内皮细胞停滞在G1G1期，减少内皮细胞在期，减少内皮细胞在S S 期的比例引起细胞周期停滞。期的比例引起细胞周期停滞。 对内皮细胞凋亡的影响：对内皮细胞凋亡的影响： ES ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性, ,抑

52、制抑制 bcl22 bcl22 、bcl2xl bcl2xl 和和bad bad 表达有关表达有关, , 而没有改变而没有改变 baxbax、p53 p53 、cdc25Acdc25A、p38 MAPK p38 MAPK 的基因表达。的基因表达。内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.79恩度恩度TM (Endostar)恩度TM 是在 ES 母体上添加了9个氨基酸的

53、新型Endostatin ，使 ES 稳定性提高，半衰期延长， 生物活性增加。恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了 Endostatin 包含体复性的难题。复性复性结构不规则、无生物活性结构不规则、无生物活性特定三维结构、有生物活性特定三维结构、有生物活性80II 期临床试验期临床试验II 期期 临临 床床 试试 验验第一部分：单药第一部分：单药比较比较 YH-16 7.5mg/m2、15mg/m2 两个剂量组的疗两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。效及安全性，探索常规临床给药剂量。第二部分：联合化疗方案第二部分：联合化疗方案 NP探索探索 YH-16 联合化疗方案联合

54、化疗方案 NP 治疗治疗 NSCLC 的疗的疗效及安全性。效及安全性。中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位81 期 临 床 试 验随随机机分分组组NSCLC复治复治,68例例PS 0-2预计生存预计生存3月以上月以上恩度恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上小时以上, 每天每天1次连用次连用28天天恩度恩度 15mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上小时以上, 每天每天1次连用次连用28天天IIaIIa期：单药期：单药全国全国8 8个中心个中心随机、开放、对照随机、开放、对照6060例可评价疗效例可评价疗效6868

55、例可评价不良反应例可评价不良反应82ArmsPts PRSDPDPR+SD7.5mg/m2 组组 311(3%) 20(65%) 10(32%) 21(68%) 15mg/m2 组组 291(3%) 18(62%) 10(35%) 19(65%) a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药表表3.两组疗效比较两组疗效比较83a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药无无进进展展生生存存图图1 两组病人无进展生存率比较（两组病人无进展生存率比较（ITT，P0.05）15mg/m2组7.5 mg/m2组两组比较，P0.0584a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药无无进进展展生生存存图图

56、2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P0.05）15mg/m2组7.5 mg/m2组两组比较，P0.0585不良反应:1/2度ECG改变7.5mg/m2组（n=37） 15mg/m2组(n=31) 例数发生率例数发生率T波改变波改变12.713.2ST段下移段下移12.713.2频发房早频发房早0013.2室性早搏室性早搏12.700窦性心动过速窦性心动过速25.413.2a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药表表4. 两组两组ECG不良反应比较不良反应比较结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。结论：两个剂量组比较，疗

57、效及不良反应发生率基本相似。86b b 期期 临临 床床 试试 验验IIb期：联合期：联合NPNSCLC初治或复治初治或复治92例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国全国 11 个中心个中心87 例可评价疗效例可评价疗效NP+恩度恩度54例例 NP33例例d1-1487b b 期期 临临 床床 试试 验验联合联合NPNPArmsPts CRPRCR+PRP-valueNP+恩度

58、恩度 5402020(37.0%) 0.215NP 332 6 8(24.2%) 表表 5 两组疗效比较两组疗效比较88b b b b 期期期期 临临临临 床床床床 试试试试 验验验验联合联合联合联合NPNPNPNPNP+恩度NP图图 3 两组两组 TTP 比较比较两组患者中位两组患者中位 TTP 比较（比较（ 151天天 VS 100 天，天，P0.0000 ）89两组患者的不良反应比较两组患者的不良反应比较毒性类型毒性类型NP恩度恩度 （54）NP（33）总不良反应总不良反应3/4度度总不良反应总不良反应3/4度度病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数白细胞降低白细胞降低*366

59、6.71425.93090.91133.3中性粒细胞减少中性粒细胞减少*2750.01629.72060.61339.4贫血贫血*2240.747.42163.639.1血小板减少血小板减少1120.435.6824.226.1恶心恶心/呕吐呕吐*2444.423.72369.7412.1腹泻腹泻11.9001300转氨酶转氨酶11.9001300便秘便秘47.411.9515.200尿素氮升高尿素氮升高23.711.926.100感染感染59.30039.100疲乏疲乏814.800618.213疼痛疼痛35.600412.100浅静脉炎浅静脉炎00001300脱发脱发59.300515.2

60、26.1心律失常心律失常11.9001300注：*,P0.0590研究目的：主要目的：RR、CBR、TTP 、生存期次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全性 研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验质控措施： 设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监查 III III 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验24242424家医院参加试验家医院参加试验家医院参加试验家医院参加试验91 期临床试验设计期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1

61、d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治= = 2：1试验组：对照组试验组：对照组= = 2：1CDDP30mg/m2d1-1492期临床试验结果期临床试验结果期临床试验结果期临床试验结果主要指标主要指标NP YH-16NP + + 安慰剂安慰剂P值值总有效率总有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.

62、003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中位总中位TTP(TTP(月月) )6.33.60.0000初治初治6.63.70.0000复治复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.01861 1年生存率（）年生存率（）62.7531.460.0000初治初治64.0831.830.0000复治复治59.4529.870.018693两组患者中位两组患

63、者中位 TTP比较（比较（ 6.3 月月VS 3.6 月月,延长延长 2.7 月，月，P0.0000） 期期 临临 床床 试试 验验两组患者肿瘤进展率比较两组患者肿瘤进展率比较94期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验两组患者生存两组患者生存Kaplan-Meier曲线曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5个月个月（ 14.9 月月VS 9.9 月月, ,延长延长 5.0 月，月，P 0.0001），1年生存率提高年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。95 期期期期 临临临临 床床床床 试试试试 验验验验两组患者的临床症状缓解率比较两组患者的临床症状缓解率比较临床症

64、状临床症状NP恩度恩度NP+安慰剂安慰剂P值值咳嗽咳嗽(%)71.3661.020.0527 咳痰咳痰(%)68.0264.580.5672 咯血咯血(%)95.1688.890.2807 疼痛疼痛(%)71.8876.320.4881 恩度联合化疗方案改善肿瘤相关临床症状：96期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验毒性类型毒性类型NPYH-16 （n=322n=322）NP安慰剂（安慰剂（n=167n=167）总不良反应总不良反应3/43/4度度总不良反应总不良反应3/43/4度度病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数中性粒细胞减少中性粒细胞减少17117152.452.4939

65、328.528.5858550.950.9474728.228.2出血出血10510532.232.211113.43.4474728.128.15 53.03.0贫血贫血515115.615.67 72.12.1252515.015.03 31.81.8血小板减少血小板减少2 20.60.60 00 01 10.60.60 00 0恶心恶心/ /呕吐呕吐16516550.650.626268.08.0909053.953.911116.66.6腹泻腹泻12123.73.71 10.30.38 84.84.82 21.21.2便秘便秘555516.916.91 10.30.3363621.62

66、1.62 21.21.2粘膜炎粘膜炎3 30.90.91 10.30.30 00 00 00 0转胺酶转胺酶22226.86.82 20.60.68 84.84.80 00 0总胆红素总胆红素6 61.81.81 10.30.31 10.60.60 00 0发热发热6 61.81.80 00 01 10.60.60 00 0皮疹皮疹2 20.60.61 10.30.32 21.21.21 10.60.6疲乏疲乏10410431.931.912123.73.7616136.536.53 31.81.8疼痛疼痛383811.711.72 20.60.6181810.810.84 42.42.4过敏

67、过敏3 30.90.91 10.30.30 00 00 00 0周围神经毒性周围神经毒性3 30.90.90 00 05 53.03.01 10.60.6脱发脱发393912.012.00 00 0232313.813.82 21.21.2心律失常心律失常21216.46.41 10.30.36 63.63.60 00 0注：两组不良反应发生率比较无明显差异注：两组不良反应发生率比较无明显差异97总结总结 恩度与NP联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用时间。 98谢谢谢谢