《药物合成第八章合成设计原理1》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成第八章合成设计原理1（60页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物合成反应课时：理论课药物合成反应课时：理论课36节、实验课节、实验课18节，节，本书共八章，平均每章本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。节，内容多，比较难学。计划安排：计划安排：理论课每章理论课每章3-4节，节，4节习题课或机动课节习题课或机动课实验课：安排实验课：安排2天天4个实验，个实验，9学时学时/天天实验一：实验一：5-硝基香兰素的合成硝基香兰素的合成实验二：对乙酰氨基酚的制备实验二：对乙酰氨基酚的制备实验三：甲基硫氧嘧啶的制备实验三：甲基硫氧嘧啶的制备实验四：冰片和异冰片的制备实验四：冰片和异冰片的制备药物合成反应药物合成反应药物合成反应药物合成反应课程的课程的教学目
2、的教学目的：（1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机合成反应和合成设计原理。合成反应和合成设计原理。（2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。独立解决问题的能力。药物合成反应药物合成反应课程的课程的重点重点：（1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。（2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。药物合成反应药物合成反应课程的课程的主要内容主
3、要内容：前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原反应；第八章为合成设计原理反应；第八章为合成设计原理 第八章第八章 合成设计原理合成设计原理（Principle of synthesis design）一、合成设计的概念：一、合成设计的概念：已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。二、合成设计的思想方法、原理二、合成设计的思想方法、原理属于有机合成的逻辑学范
4、畴，包括对已知合成方法的归纳、演属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造性思维方式。性思维方式。随着色谱、波谱、质谱和随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机衍射等技术的应用，许多新的有机反应，特别是近反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全合成已经有很大的进展。合成已经有很大的进展。三、合成设计的任务三、合成设计的任务药物合成化学的分支学科药物合成化学的分支学科是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并
5、将思是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。有机合成化学家有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：所说：“有机合有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺巨大的艺术术”艺术性艺术性装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官等对合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面
6、取得卓越成就。能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。尤其是尤其是Corey对对“逆合成分析方法逆合成分析方法”、计算机辅助合成、计算机辅助合成设计作出较大的贡献。设计作出较大的贡献。第八章第八章 主要内容主要内容1、合成设计逻辑学、合成设计逻辑学2、逆向合成分析、逆向合成分析3、仿生合成、仿生合成4、计算机辅助合成设计、计算机辅助合成设计第一节第一节 合成设计逻辑学合成设计逻辑学合成设计逻辑学合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
7、一、常用术语一、常用术语1、靶分子（靶分子（target molecule）及其变换及其变换靶分子：所需合成的有机分子靶分子：所需合成的有机分子终产物或合成中间体终产物或合成中间体（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反合成设计思维方式与实际合成方向相反通常由通常由 “靶分子靶分子”出发向出发向“中间体中间体”、“原料原料”进行逆向思维，进行逆向思维，用用“ ” 表示，称为表示，称为“ 变换变换 ”（transform）；并且在原；并且在原料或中间体下面注明合成反应的主要条件。料或中间体下面注明合成反应的主要条件。有机合成反应用有机合成反应用“ ” 表示，称为表示，称为 “ 合成合成 ”（ s
8、ynthesis ）如：靶份子如：靶份子 中间体中间体1 中间体中间体2 中间体中间体3.原料原料（主要反应条件（主要反应条件1）（主要反应条件（主要反应条件2）例：抗组胺药物例：抗组胺药物溴苯那敏溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：）合成设计：2、合成子及其等价试剂、合成子及其等价试剂“合成子合成子”（synthon）组成靶分子或中间体骨架的各个单元组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。结构的活性形式。有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为形
9、式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂等价试剂”（equivalent reagent）也可用也可用“分子片段分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块）表示，现在常用合成切块(building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。表示，它们都具有合成子等价试剂含义。（一）、离子合成子（一）、离子合成子离子合成子可分为：离子合成子可分为：（1）还原性或亲电性（接受电子的）还原性或亲电性（接受电子的）“a-合成子合成子” (accept)（2）氧化性或亲核性（供电子的）氧化性或亲核性（供电子的）“d-合成子合成子”(donor)在在“a”,“d”
10、的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能官能团的相对位置。团的相对位置。（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成合成子。子。（2）若与官能团相连的邻）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合合成子。成子。（3）没有官能团的烃基合成子为）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子烃化合成子” （alkylation synthon） ，用，用 Ra- 或或Rd-合成子表示。合成子表示。（4）与）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具
11、有正、负合成子形成碳杂原子键的，具有正、负电荷的杂原子，称为电荷的杂原子，称为“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。合成子。（二）、自由基合成子（二）、自由基合成子称为称为“r-合成子合成子”（三）、周环反应合成子（三）、周环反应合成子称为称为“e-合成子合成子”合成子类型合成子类型例子例子等价试剂等价试剂官能团官能团d-合成子合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-C CNH2LiC CNH2NH2RdMe-MeLia-合成子合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+ CH2COMeBrCH2COMeC
12、=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOOR COORRaMe+MeS+ Br表表8-1 不同类型合成子及其等价试剂不同类型合成子及其等价试剂3、逆向切断、逆向连接和逆向重排、逆向切断、逆向连接和逆向重排参考参考P418-419（1）逆向切断（）逆向切断（antithetical disconnection）简称）简称“ dis ”（2）逆向连接（）逆向连接（ antithetical connection ）简称）简称“ con ”（3）逆向重排（）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称）简称“ rearr ”表表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的
13、例子逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子靶分子靶分子 合成子合成子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向单基单基团团切断切断retro-Grignard transform (1) 0，THF； （2）NH4Cl/H2O-靶分子靶分子 合成子合成子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向双基双基团团切断切断异裂异裂方式方式retro-Grignard transform (1) 0，THF;（2）NH4Cl/H2O-靶分子靶分子 合成子合成子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向双基双基团团切断切断均裂均裂方式方式retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）N
14、H4Cl/H2O靶分子靶分子 合成子合成子 = 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向电环电环切断切断retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热加热 / hydroquinone靶分子靶分子 合成子合成子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向连接连接retro-ozonation transform(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78靶分子靶分子 合成子合成子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向重排重排retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加热加热4、逆向官能团互换、逆向官能团互换不改变靶分子骨架，只变换官
15、能团的性质或位置；包括三种不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种Antithetical functional group interconversion ( FGI )Antithetical functional group addition ( FGA )Antithetical functional group removal ( FGR )变换的目的：变换的目的：（1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子，）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子，alternative target molecule）。）。（2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官
16、能团。）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。 表表8-3 逆向官能团互换逆向官能团互换变换类型变换类型 靶分子靶分子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向官能团官能团互换互换 FGI(1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO(2) Hg2SO4 / CH3CN(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4表表8-3 逆向官能团互换逆向官能团互换变换类型变换类型 靶分子靶分子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向官能团官能团添加添加 FGA(1)H+ / 加热加热(2) H2 / Pd-C / EtO
17、H表表8-3 逆向官能团互换逆向官能团互换变换类型变换类型 靶分子靶分子 试剂和反应条件试剂和反应条件逆向逆向官能团官能团除去除去 FGR(1)LDA/THF/-25 (2)O2/-25 (3)I-/H2O二、合成路线的评价二、合成路线的评价1、合成树（、合成树（synthesis tree）的概念）的概念将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列组合而构成的树状形式。组合而构成的树状形式。思考：思考：由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷尽的，化合物（尽的，化合物（
18、2）有）有21个碳原子，而可能的合成路线有个碳原子，而可能的合成路线有6.21023种。种。 哪一条路线最理想？如何评价？评价标准哪一条路线最理想？如何评价？评价标准是什么？用到什么技术？是什么？用到什么技术？2、评价标准、评价标准效率和安全效率和安全（一）反应步数和总收率（一）反应步数和总收率所需原料重量的总和（所需原料重量的总和（wsm）值越小，经济效率越高。）值越小，经济效率越高。反应步数越少，经济效率也越高。反应步数越少，经济效率也越高。降低降低wsm值的方法：值的方法：（1）提高会聚性）提高会聚性 （2）利用多重建架反应）利用多重建架反应（3）采用自动连贯性过程）采用自动连贯性过程(
19、2)（1）提高会聚性）提高会聚性会聚性程度越高，效率越高会聚性程度越高，效率越高会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。直线性合成直线性合成完全会聚性合成完全会聚性合成部分部分会聚性会聚性合成合成（T）（T）（T）其中，圆点表示合成子或中间体；其中，圆点表示合成子或中间体；“”表示有机反应表示有机反应（T）表示靶分子）表示靶分子有机反应的产率一般小于有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积，总产率则为各步反应的乘积，反应步骤愈少，总产率愈高。反应步骤愈少，总产率愈高。如果每步产率都为如果每步产率都为80%，则，则10步反应总产率为
20、步反应总产率为10.7%，而三步，而三步反应总产率为反应总产率为51.2%。直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗大；大；完全会聚性合成完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如：步骤少，总产率高。例如：总产率总产率59%73%直线性直线性合成合成完全会聚完全会聚性合成性合成例：雌酮例：雌酮(estrone)的工业合成的工业合成合成子合成子(3)+合成子合成子(4)的合成过程：的合成过程：雌酮雌酮(estrone)的全合成过程：的全合成过程：完全会聚性合成完全会聚性合成雌酮雌酮有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也有时，将
21、靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也可以得到完全会聚式的合成路线。可以得到完全会聚式的合成路线。例如，类胡萝卜素的生物合成中间体例如，类胡萝卜素的生物合成中间体Prephytoene(4)合成设合成设计。参考课本计。参考课本P422423。（2）利用多重建架反应）利用多重建架反应在一次反应过程中同时建立几个碳在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多碳键的合成反应，称为多重建架反应（重建架反应（multiple construction）。例如，利用）。例如，利用Johnson甾甾体合成法同时建立三个碳体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。碳键和三个脂环。78%48%Nu-
22、H+例如，具有抑制例如，具有抑制ACAT（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产物（物（+）-pyripyopene A 的中间体萘烷化合物（的中间体萘烷化合物（7）合成路线。）合成路线。（+）-pyripyopene A （7）对于具有对称性的靶分子也可以利用对于具有对称性的靶分子也可以利用多重建架反应提高合多重建架反应提高合成效率。例如，对称性分子鲨烯（成效率。例如，对称性分子鲨烯（squalene ，8）从丁二醛）从丁二醛出发，经二次格氏反应、出发，经二次格氏反应、Claisen重排和亚甲基化进行制备。重排和亚甲基化进行制备。例如，鹰爪豆碱（例如，鹰爪豆碱（spa
23、rteine，9）经过二次）经过二次Mannich反应反应合成得到。合成得到。（3）采用自动连贯性过程）采用自动连贯性过程简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯性过程（性过程（self- consistent sequence ）。例如，近来的）。例如，近来的“多组多组分分Domino反应（反应（multi-componnent Dom
24、ino reation）”已经已经得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考课本课本P470。（4）减少官能团转化反应）减少官能团转化反应在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以提高合成效率。提高合成效率。（5）其他因素）其他因素如选用大分子为原料等。如选用大分子为原料等。（二）、原料和试剂（二）、原料和试剂对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。对原料或试剂的要求是利用率高、
25、价格低廉和容易获得。目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。（三）、操作和安全等条件（三）、操作和安全等条件在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。例如，例如，PGF2的中间体（的中间体（10）的制备。）的制备。（10）实验法实验法工业法工业法3、合成路线的选择原则：、合成路线的选择原则：（1）成功率高原则。）成功率高原则。（2）经济核算合理原则：原料价廉易得、副反应少，产）经济核算合理原则：
26、原料价廉易得、副反应少，产率高、条件温和、反应步骤少、采用率高、条件温和、反应步骤少、采用完全会聚性合成。完全会聚性合成。（3）反应原子经济性原则：）反应原子经济性原则：合成反应中合成反应中副产物分子所含副产物分子所含原子的数目和质量尽可能少。原子的数目和质量尽可能少。（4）创造性原则。）创造性原则。三、文献方法的应用及发展三、文献方法的应用及发展通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计，通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计，找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和简化操作。例如，喜树碱（简化操作。例如，喜树碱
27、（camptothecin）中间体（）中间体（11）中）中的喹啉环可以通过的喹啉环可以通过Friedlander反应合成得到。反应合成得到。Friedlander（11）例如，利用例如，利用Pictet-Spengler和和Bischer-Napieraiski环合反应可环合反应可以顺利合成具有生理活性的以顺利合成具有生理活性的1-芳杂基芳杂基-取代取代-咔啉（咔啉（12），），哈尔明醇（哈尔明醇（13）和双）和双-咔啉化合物。具体参考咔啉化合物。具体参考P426427。Pictet-Spengler对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成为对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成
28、为某些化合物的制备方法而得到应用。例如，某些化合物的制备方法而得到应用。例如，-芳基脂肪芳基脂肪酸类型非甾体消炎药（酸类型非甾体消炎药（14）的合成路线的改进方法。）的合成路线的改进方法。115，0.54h浓浓（14）对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，Johnson经经过启发，设计合成了化合物（过启发，设计合成了化合物（20）。具体参考）。具体参考P427428。（21）75%（20）（23）（22）四、四、 合合 成成 策策 略略1、由原料而确
29、定策略、由原料而确定策略在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（vincamine）（26）的仿生合成法。）的仿生合成法。（24） （25）（26）2、由化学反应确定的策略、由化学反应确定的策略例如，多取代咪唑烷（例如，多取代咪唑烷（27）可以作为四氢叶酸的模拟物来）可以作为四氢叶酸的模拟物来转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。（27）3、由靶分子或结构多样性确定合成策略、由靶分子或结构多样性
30、确定合成策略由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展根据结构多样性而定的合成方法（根据结构多样性而定的合成方法（diversity-oriented snthesis）属于正向反应分析方法，主要提供高通量筛选。属于正向反应分析方法，主要提供高通量筛选。两者的差别是：两者的差别是：（1）由靶分子逆合成分析，是由复杂靶分子或靶分子库开始，）由靶分子逆合成分析，是由复杂靶分子或靶分子库开始，以简单合成砌块，或起始原料而结束。以简单合成砌块，或起始原料而结束。（2）由多样性确定的合成属于正向合成分析，是由简单合成）由多样性确定的合成属
31、于正向合成分析，是由简单合成砌块开始，以大量的结构复杂和多样性化合物库而结束。砌块开始，以大量的结构复杂和多样性化合物库而结束。课堂练习：课堂练习：1、试对下列化合物进行合成子分析。、试对下列化合物进行合成子分析。（1） （2）（3）重接重接（1）（2）（3）2、氟派酸（即诺佛沙星）是新一代喹诺酮类抗菌药物，试、氟派酸（即诺佛沙星）是新一代喹诺酮类抗菌药物，试设计其合成路线。设计其合成路线。1-乙基乙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸方法一：方法一：水解水解产物产物方法二：方法二：水解水解产物产物2、麻醉剂环美卡因（、麻醉剂环美卡因（Cyclomethycaine）的合成）的合成分析：分析：合成：合成：目标产物目标产物课后作业：课后作业：1、萘普生（、萘普生（1）是一种优良的非甾体类抗炎镇痛药，试设）是一种优良的非甾体类抗炎镇痛药，试设计其合成路线。计其合成路线。2、试分析化合物、试分析化合物PhCH2CHEtCOOEt的合成路线。的合成路线。3、试设计化合物（、试设计化合物（2）的合成路线）的合成路线（1） （2）-60 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
