国内外药品安全警戒制度及管理体系构建

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1、Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University联系电话：029-82655132,15309269476 E mail ：国内外药品安全国内外药品安全警戒制度及管理体系构建警戒制度及管理体系构建西安交通大学西安交通大学 冯变玲冯变玲Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不良事件药品不良事件药品不良事件l不良事件不良事件(

2、AE)(AE)：是指治疗期间所发生的：是指治疗期间所发生的任何任何不利的医疗事件。不利的医疗事件。l药品不良事件药品不良事件(ADE)(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它它不一定与该药有因果关系不一定与该药有因果关系。l药品不良反应药品不良反应(ADR)(ADR)：合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用下出现的与用药目的无关的或意外的药目的无关的或意外的有害反应有害反应。药品不良反应基本理论药品不良反应基本理论2Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaoto

3、ng University药品不良反应 合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反应。新的药品不良反应 药品说明书中未载明的不良反应。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University药品严重不良反应药品严重不良反应 因服用药品引起以下损害之一的反应：因服用药品引起以下损害之一的反应： 引起死亡；引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤；对器

4、官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。导致住院或住院时间延长。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University ADR药品质量问题(伪劣药品) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用 正确认识药品的不良反应正确认识药品的不良反应5Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityADRADR为药品属性为药品属性住院病人约住院病人约5%-10%是由是由于药品不良反应而入院于药

5、品不良反应而入院住院治疗期间住院治疗期间10%-20%的的病人发生药品不良反应病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计：据世界卫生组织统计：药物不良反应引起的死亡药物不良反应引起的死亡率为率为0.24-2.9。6Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 一一项项metameta分分析析表表明明: : 在在美美国国，即即使使合合理理使使用用治治疗疗药药物物，每每年年仍仍有有200200万万以以上上的的住住院院病病人人( (占占总总住住院院病病人人的的6.7%6.7%) )出出现现严严重重不不良良

6、反反应应，其其中中死死亡亡人人数数约为约为1010万万( (占总住院病人的占总住院病人的0.32%0.32%) )。 ADRADR与与代代谢谢酶酶基基因因多多态态性性有有关关联联(JAMA, (JAMA, 1998, 1998, 279(15): 1200) 279(15): 1200) 。ADRADR与代谢酶基因多态性与代谢酶基因多态性7Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University按药理作用的关系:可分为A型、B型、 C型；按严重程度：可分为轻、中、重度三级；按发生机制：可分为A(Augmem

7、ed)、B(Bugs) C(Chemical)、D(Delivery) E(Exit)、F(Familial) G(Genetoxicity) H(Hypersensitivity) U(Unclassified)药品不良反应的分类药品不良反应的分类8Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityADRADR发生率的表示方法发生率的表示方法国际医学科学组委会（国际医学科学组委会（国际医学科学组委会（国际医学科学组委会（CIOMSCIOMSCIOMSCIOMS）推荐：）推荐：）推荐：）推荐：十分常见

8、十分常见 10%10%常见常见 10% 1%10% 1%偶见偶见 1% 0.1%1% 0.1%罕见罕见 0.1%0.01%0.1%0.01%十分罕见十分罕见 0.01%0.01%Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityA型(量变型异常): 是是由由药药物物的的药药理理作作用用增增强强所所致致，其其特特点点是是可可以以预预测测，通通常常与与剂剂量量有有关关，停停药药或或减减量量后后症症状状很很快快减减轻轻或或消消失失，发发生生率率高高，但但死死亡亡率率低低。通通常常包包括括副副作作用用、毒毒性

9、性作作用用、后后遗遗效效应应、继发反应等继发反应等特点：特点：1 1、常见（大于、常见（大于1%1%）2 2、剂量相关、剂量相关3 3、时间关系较明确、时间关系较明确4 4、可重复性、可重复性5 5、在上市前常可发现、在上市前常可发现感冒药感冒药- -嗜睡嗜睡 阿司匹林阿司匹林- - 胃肠道反应胃肠道反应药品不良反应的分类药品不良反应的分类10Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University注射用青霉素钠注射用青霉素钠 - -过敏性休克过敏性休克药品不良反应的分类药品不良反应的分类B型（质变型异常）

10、：v是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。 v特点：1.罕见(1%)2.非预期的3.较严重4.时间关系明确11Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University己烯雌酚己烯雌酚- -阴道腺癌阴道腺癌药品不良反应的分类药品不良反应的分类 C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中

11、。特点： 1.背景发生率高 2.非特异性（指药物） 3.没有明确的时间关系 4.潜伏期较长 5.不可重现 6.机制不清12Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University国外药品不良反应危害事件国外药品不良反应危害事件沙利度胺沙利度胺( (反应停反应停) )事件事件：药物治疗史上最悲惨的药源：药物治疗史上最悲惨的药源 性事件性事件 -海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形13 欧洲等欧洲等18个国家的反应停致使个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生万多名海豹肢畸形的儿童出生Xian Jia

12、otong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1922192219341934，发发生生在在欧欧洲洲、美美国国的的氨氨基基比比林林致致白白细细胞胞减少症，减少症，导导致近致近20002000人死于多种感染；人死于多种感染； 1937193719381938，发发生生在在美美国国的的磺磺胺胺酏酏剂剂导导致致尿尿毒毒症症、肾肾功能衰竭、中毒功能衰竭、中毒358358人，死亡人，死亡107107人；人； 1960196019661966，发发生生在在澳澳大大利利亚亚、英英国国的的异异丙丙基基肾肾上上腺腺素气素气雾剂雾

13、剂导导致心律紊乱、心致心律紊乱、心动过动过速，死亡速，死亡3,5003,500人。人。关注事件关注事件Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University近年来我国发生的药品不良事件近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋 90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%80%。 “千手观音千手观音”2121位演员中位演员中1818人因药致聋人因药致聋Xian Ji

14、aotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 文文献献统统计计显显示示，从从19932005年年，共共有有80余余种种中药注射剂发生中药注射剂发生5550余起严重不良反应。余起严重不良反应。 其其中中排排名名前前10位位的的有有：清清开开灵灵、鱼鱼腥腥草草、复复方方丹丹参参、丹丹参参、穿穿琥琥宁宁、黄黄芪芪、葛葛根根素素、七七叶叶皂皂苷苷钠钠、脉络宁、刺五加。脉络宁、刺五加。 中中药药注注射射剂剂的的不不良良反反应应以以高高热热、休休克克为为主主，来来势势凶险，容易致命。凶险，容易致命。Xian Jiaoto

15、ng UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 开展开展ADR监测的益处监测的益处Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University药物警戒工作背景药物警戒工作背景Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong

16、 University药物警戒的概念 1974 1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视监视”、“守守卫卫”，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。来自药物的危害。 2002 2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义：年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义：药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应

17、或任何其他与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。还与社会学相关。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 19631963年年 , ,第第 1616次次 世世

18、 界界 卫卫 生生 大大 会会 通通 过过 了了 一一 项项 决决 议议(WHAl6.36),(WHAl6.36),目目的的是是为为了了加加快快药药品品不不良良反反应应的的信信息息传传播播，重重申采取行动的必要。申采取行动的必要。 19681968年年，WHOWHO制制定定了了国国际际药药物物监监测测合合作作计计划划，由由各各个个国国家家中中心心、WHOWHO总总部部( (日日内内瓦瓦) )和和WHOWHO国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心( (即即瑞瑞典典的的乌乌普普萨萨拉拉监监测测中中心心) )组组成成，该该计计划划旨旨在在发发展展一一个个国国际际适用的系统。适用的系统。 最最初初，

19、在在美美、英英、瑞瑞典典、澳澳大大利利亚亚、加加拿拿大大、新新西西兰兰等等1010个个已已建建立立了了国国家家药药品品不不良良反反应应报报告告制制度度的的国国家家试试点点推推行行，从此拉开了药物警戒的帷幕。从此拉开了药物警戒的帷幕。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 19681968年国际药物监测年国际药物监测合作计划启动，世界上合作计划启动，世界上越来越多的国家建立了越来越多的国家建立了国家药物警戒中心，并国家药物警戒中心，并加入到此合作计划中。加入到此合作计划中。 我国于我国于19

20、981998年年3 3月正月正式加入式加入WHOWHO国际药品监国际药品监测合作计划，成为第测合作计划，成为第6868个成员国。个成员国。 各个国家的药物警戒各个国家的药物警戒中心把国内收集到的药中心把国内收集到的药品不良反应报告提交到品不良反应报告提交到世界卫生组织数据库，世界卫生组织数据库，VigibaseVigibase数据库，由乌数据库，由乌普萨拉监测中心普萨拉监测中心UMCUMC对对这些报告进行分析和评这些报告进行分析和评估，然后把药品不良反估，然后把药品不良反应信号反馈给各国药物应信号反馈给各国药物警戒中心。警戒中心。Xian Jiaotong UniversityXian Jia

21、otong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 从从19681968年年到到8080年年代代中中期期，参参加加该该计计划划的的国国家家比比较较少少，WHOWHO的的药药品品不不良良反反应应数数据据库库报报告告增增长长缓缓慢慢，但但是是从从8080年年代代后后期期，特特别别是是9090年年代代，随随着着越越来来越越多多的的国国家开始关注药品安全，并加入该监测计划，报告数急剧增长。家开始关注药品安全，并加入该监测计划，报告

22、数急剧增长。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University病例报告增长情况病例报告增长情况我国药品不良反应报告现状我国药品不良反应报告现状 2014年共收到抗感染药物的不良反应年共收到抗感染药物的不良反应/事件报告事件报告50.6万万例，占报告总数的例，占报告总数的38.2%，其中严重报告，其中严重报告2.4万万例，占例，占4.8%。与。与2013年相比，报告数量同期年相比，报告数量同期下降下降2.0%，严重报告同期增长，严重报告同期增长18.4%，均低于总体报告增长率。，均低于总体报告增长率。2

23、6 至至20142014年，全国药年，全国药品不良反应监测网络累品不良反应监测网络累计收到计收到药品不良反应药品不良反应/ /事件报告表事件报告表近近790790万份万份Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University国家局发布国家局发布20142014年药品不良反应监测年度报告年药品不良反应监测年度报告 国国家家药药品品不不良良反反应应监监测测网网络络共共

24、收收到到药药品品不不良良反反应应/ /事事件件报告报告132.8万万余份。余份。 其其中中，新新的的和和严严重重的的药药品品不不良良反反应应/ /事事件件报报告告34.1万万份份，占同期报告总数的占同期报告总数的25.7 。 医医疗疗机机构构依依然然是是药药品品不不良良反反应应报报告告的的主主体体，占占报报告告的的82.2%、药药品品经经营营企企业业的的报报告告占占16.0%、药药品品生生产产企企业业的的报报告占告占1.4 %、个人及其他来源的报告占个人及其他来源的报告占0.4%。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jia

25、otong University 药品不良反应报告按照药品类别统计药品不良反应报告按照药品类别统计 化化学学药药占占81.2% %、中中药药占占17.3% %、生生物物制制品品占占1.5% %。抗抗感感染染药药报报告告数数量量仍仍居居首首位位，占占化化学学药药的的46.2%,%,较较20132013年年降降低低了了1.4个个百百分分点点，报报告告比比例例已已连连续续5 5年年呈呈下下降降趋趋势势。心心血血管管系系统统用用药药占占化化学学药药的的10.2%，较较20132013年上升了年上升了0.2个个百分点，且连续百分点，且连续5 5年呈上升趋势。年呈上升趋势。药品不良反应报告按照药品剂型统计

26、药品不良反应报告按照药品剂型统计 注注射射剂剂占占60.9 % %，口口服服制制剂剂占占35.2 % %，其其他他制制剂剂占占3.9 3.9 % %。注注射射剂剂的的比比例例再再次次出出现现上上升升，与与20132013年年相相比比升升高高了了2.2个个百百分分点点，口口服服制制剂剂比比例例降低降低2.1个个百分点。百分点。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University抗感染药监测情况抗感染药监测情况 20142014年年抗抗感感染染药药物物严严重重不不良良反反应应/ /事事件件报报告告中中，抗抗

27、生生素素病病例例报报告告占占66.0%66.0%，合合成成抗抗菌菌药药病病例例报报告告占占14.7%14.7%，与与20132013年年抗抗感感染染药药物物报报告告的的构构成成情况无明显差异。情况无明显差异。 2014 2014年抗感染药物严重报告中排名前年抗感染药物严重报告中排名前五位五位的类别是：的类别是： 头孢菌素类（头孢菌素类（33.8%33.8%）、青霉素类（）、青霉素类（11.6%11.6%）、喹诺酮类（）、喹诺酮类（11.4%11.4%）、）、 抗结核病药（抗结核病药（9.9%9.9%）、）、-内酰胺酶抑制药（内酰胺酶抑制药（6.9%6.9%），与），与20132013年一致。年

28、一致。 严重报告数量排名前严重报告数量排名前十位十位的品种为：的品种为： 左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、青霉素左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、青霉素G G、头孢呋辛、头孢呋辛、 头孢噻肟、头孢噻肟、 阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸、利福平。阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸、利福平。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University中药注射剂监测情况中药注射剂监测情况 20142014年年全全国国共共收收到到中中药药注注射射剂剂报报告告12.712.7万万例例次次，其其中中严严重

29、重报报告告占占6.7%6.7%。与与20132013年年相相比比，报报告告数数量量增增长长5.3%5.3%，高高于于总总体体报报告告增增长长率率；严严重重报报告告数数量量增增长长26.0%26.0%，与与总总体体严严重重报报告告增增长长情况基本一致。情况基本一致。 2014 2014年中药注射剂严重年中药注射剂严重ADR/ADR/事件报告前事件报告前十位十位药品为：药品为： 清开灵注射剂清开灵注射剂，参麦注射剂参麦注射剂， 双黄连注射剂双黄连注射剂， 舒血宁注射剂舒血宁注射剂 血栓通注射剂血栓通注射剂，丹参注射剂丹参注射剂， 香丹注射剂香丹注射剂， 生脉注射剂生脉注射剂 痰热清注射剂痰热清注射

30、剂，血塞通注射剂血塞通注射剂 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University基本药物监测情况基本药物监测情况 共收到国家基本药物的不良反应共收到国家基本药物的不良反应/ /事件报告事件报告52.052.0万例，其中严重报万例，其中严重报告告2.92.9万万例，占例，占5.65.6% %。 化学药品和生物制品排名前化学药品和生物制品排名前五位五位的均为抗微生物药，分别是的均为抗微生物药，分别是: : 左氧氟沙星左氧氟沙星 头孢曲松头孢曲松 头孢呋辛头孢呋辛 头孢他啶头孢他啶 青霉素青霉素 中成药注射

31、剂排名前中成药注射剂排名前五位五位的品种分别是：的品种分别是： 清开灵注射液清开灵注射液 参麦注射液参麦注射液 血塞通注射液血塞通注射液 血栓通注射剂血栓通注射剂 丹参注射液；丹参注射液； 中成药口服制剂排名前中成药口服制剂排名前五位五位的品种分别是：的品种分别是： 双黄连合剂（口服液、颗粒、胶囊、片）、鼻炎康片、复方丹参片（颗双黄连合剂（口服液、颗粒、胶囊、片）、鼻炎康片、复方丹参片（颗粒、胶囊、滴丸）、活血止痛散（胶囊）、清开灵颗粒（胶囊、片）粒、胶囊、滴丸）、活血止痛散（胶囊）、清开灵颗粒（胶囊、片） Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong Unive

32、rsityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 我国现行的药品不良反应监测法律体系我国现行的药品不良反应监测法律体系 法律法律法规法规规章规章包括包括三个层次三个层次Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University1. 法律层次 19841984年年，我我国国第第一一部部中中华华人人民民共共和和国国药药品品管管理理法法第第4848条条规规定定“药

33、药品品生生产产企企业业、药药品品经经营营企企业业和和医医疗疗单单位位，应应当当经经常常考考察察本本单单位位所所生生产产、经经营营、使使用用的的药药品品的的质质量量、疗疗效效和和不不良良反反应应。医医疗疗单单位位发发现现药药品品中中毒毒事事故故，必必须须及及时时向当地卫生行政部门报告。向当地卫生行政部门报告。” Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University1. 法律层次 20012001年年药药品品管管理理法法第第7171条条规规定定，我我国国实实行行药药品品不不良良反反应应报报告告制制度度，并并

34、且且明明确确和和细细化化了了药药品品生生产产企企业业、经经营营企企业业以以及及使使用用单单位位在在不不良良反反应应报报告告中中的的责责任任和和义义务务，规规定了监督管理部门定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限处理药品不良反应事件时的职责和权限。 第第3838条条规规定定及及第第4242条条规规定定，禁禁止止进进口口疗疗效效不不确确定定、不不良良反反应应大大或或者者其其他他危危害害人人体体健健康康的的药药品品，对对于于已已经经批批准准生生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。发现可能与用药有关的严重发现可能与用药有关的严重不

35、良反应必须及时向当地省不良反应必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告级药监部门和卫生部门报告对已确认的严重对已确认的严重ADRADR，国，国家或省级药监部门可采家或省级药监部门可采取停止生产、销售、使取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并用的紧急控制措施，并在在5 5日内组织鉴定，结论日内组织鉴定，结论作出之日起作出之日起1515日内依法日内依法进行行政处理进行行政处理Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University2. 法规层次 药药品品管管理理法法实实施施条条例例是是对对药药品品管管理理法法

36、原原则则性性规定的细化。规定的细化。 其其中中第第4141条条针针对对上上市市药药品品再再评评价价的的不不同同结结果果明明确确了了相相应应的的处处理理措措施施。（国国务务院院药药监监部部门门对对已已批批准准生生产产、销销售售的的药药品品进进行行再再评评价价，根根据据药药品品再再评评价价结结果果，可可采采取取责责令令修修改改药药品品说说明明书书，暂暂停停生生产产、销销售售和和使使用用的的措措施施；对对不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件）不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件）Xian Jiaotong UniversityXian Jiaoto

37、ng UniversityXian Jiaotong University3. 规章层次 在在药药品品的的研研制制、生生产产、流流通通及及使使用用等等各各个个环环节节，国国家家药药品品监监督督管管理理部部门门针针对对不不良良反反应应监监测测制制定定了了相相应应的的规规章章制制度。度。（1 1）药药物物临临床床试试验验质质量量管管理理规规范范中中分分别别要要求求研研究究者者、申申办办者者、监监查查员员在在临临床床试试验验过过程程中中对对严严重重不不良良事事件件进进行行记记录录、研研究究和和报报告告, ,在在总总结结报报告告中中应应有有临临床床不不良良事事件件的的统统计计分分析析, ,对对严重不良

38、事件严重不良事件应详细描述。应详细描述。（2 2）药药品品注注册册管管理理办办法法4343条条、4444条条、6767条条、6868条条分分别别对对申申请请人人及及生生产产企企业业对对药药品品在在临临床床试试验验阶阶段段、新新药药监监测测阶阶段段、生生产产、经经营营、使使用用阶阶段段出出现现不不良良反反应应时时应应采采取取的的措措施施进进行行了了规规定定。并并加加大大了了对对于于不不良良反反应应大大、严严重重危危害害公公众众健健康药品的处罚措施康药品的处罚措施。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong Unive

39、rsity（3 3）药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范第第2525条条规规定定，质质量量受受权权人人的的主主要要职职责责包包括括参参与与企企业业质质量量体体系系建建立立、内内部部自自检检、外外部部质质量量审审计计、验验证证及及药药品品不不良良反反应应报报告告、产产品品召召回回等等质质量量管管理理活活动动；第第269269条条、270270条条规规定定，应应当当建建立立药药品品不不良良反反应应报报告告和和监监测测管管理理制制度度，设设立立专专门门机机构构并并配配备备专专职职人人员员负负责责管管理理；应应当当主主动动收收集集药药品品不不良良反反应应，并并作作详详细细记记录录、评评价价、调查和

40、处理，及时采取措施控制可能存在的风险。调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University（4 4）药药品品经经营营质质量量管管理理规规范范规规定定了了药药品品批批发发企企业业、零零售连锁企业及零售药店的售连锁企业及零售药店的不良反应监测职责不良反应监测职责。（5 5）药药品品说说明明书书和和标标签签管管理理规规定定第第1414条条，药药品品说说明明书书应应充充分分包包含含药药品品不不良良反反应应信信息息，详详细细注注明明药药品品不不良良反反应应。生生产产企企

41、业业未未将将不不良良反反应应在在说说明明书书中中充充分分说说明明的的，由由此此引引起起的不良后果由该生产企业承担。的不良后果由该生产企业承担。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University（6 6）药药品品召召回回管管理理办办法法第第1212条条，药药品品安安全全隐隐患患调调查查的的内内容容包包括括已已发发生生药药品品不不良良事事件件的的种种类类、范范围围及及原原因因。第第3535条条，企企业业未未建建立立药药品品不不良良反反应应监监测测系系统统的的应应予予以以警警告告并并责责令限期整改；逾期未改

42、的将处以罚款。令限期整改；逾期未改的将处以罚款。（7 7）医医疗疗机机构构药药事事管管理理暂暂行行规规定定第第1717、1818条条规规定定，临临床床药药师师要要协协助助临临床床医医师师做做好好新新药药上上市市后后临临床床观观察察，收收集集、整整理理、分分析析、反反馈馈药药物物安安全全信信息息；医医务务人人员员如如发发现现可可能能与与用用药药有有关关的的严严重重不不良良反反应应, ,在在做做好好观观察察与与记记录录的的同同时时, ,应应及及时时报报告告本本机机构构药药学学部部门门和和医医疗疗管管理理部部门门, ,并并按按规规定定上上报报药药品品监督部门和卫生行政部门。监督部门和卫生行政部门。X

43、ian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University（8 8）药药品品不不良良反反应应报报告告和和监监测测管管理理办办法法规规范范了了我我国国药药品品不不良良反反应应的的报报告告制制度度，进进一一步步明明确确了了生生产产企企业业自自查查、自自报报药药品品不不良良反反应应的的责责任任，同同时时进进一一步步完完善善药药品品不不良良反反应应监监测测机机构构和和监监测测水水平平，是是全全面面实实施施药药品品不不良良反反应应监监测测的专门性规章。的专门性规章。Xian Jiaotong UniversityXian

44、 Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 国家药品安全“十二五”规划（四）提升药品安全监测预警水平（四）提升药品安全监测预警水平 加加强强基基层层药药品品不不良良反反应应监监测测，健健全全重重点点监监测测与与日日常常监监测测相相结结合合的的监监测测机机制制，强强化化对对药药品品不不良良反反应应和和医医疗疗器器械械不不良事件的评价与预警。良事件的评价与预警。 完完善善药药品品安安全全新新闻闻发发布布制制度度，及及时时发发布布药药品品安安全全预预警警信息。信息。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong Univer

45、sityXian Jiaotong University 建建 议议在在法律法律层面层面 建建议议在在药药品品管管理理法法中中增增加加药药物物警警戒戒制制度度，以以法法律律的的形形式式规规定定我我国国实实行行药药物物警警戒戒制制度度，以以此此明明确确药药物物警警戒戒的的法律地位与强制性法律地位与强制性。 在在办办法法中中扩扩展展ADR监监测测的的范范围围，即即将将不不合合理理用用药药、药药物物相相互互作作用用、药药品品质质量量问问题题等等药药品品相相关关的的安安全全性性问问题题纳纳入入到到监监测测范范围围中中，并并对对不不按按规规定定进进行行ADR监监测测的的主主体体加加大大惩惩罚罚力力度度，

46、进进一一步步明明确确医医务务工工作作人人员员的的ADR报报告告职职责责，提提高高其其对对ADR报报告告工工作作的的认认识识，将将此此项项工工作作纳纳入入工工作作考考核核制制度内，以提高其工作的积极性度内，以提高其工作的积极性。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 建建立立药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测的的法法律律法法规规，如如制制定定药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测管管理理办办法法类类似似的的规规范范性性文文件件，规规定定药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测的的性性

47、质质、目目的的，各各个个主主体体的的主主要要职职责责，安安全全性性监监测测的的形形式式、内内容容、法法律律责责任任等等，为为药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测与与再再评评价价工工作作提提供供法法律律依依据据，保保证证监监测测部部门门有法可依。有法可依。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 建建立立ADR救救济济制制度度。建建立立保保护护ADR受受害害者者的的相相关关法法律律法法规规，从从法法律律层层面面上上让让受受ADR侵侵害害的的患患者者得得到到救救助助，同同时时确确保保相相关关

48、的的执执法法部部门门有有法法可可依依。可可以以建建立立政政府府救救济济的的模模式式，以以企企业业出出资资筹筹集集公公益益基基金金为为主主，商商业业保保险险为为辅辅完完成成对对于于受受害者的救济。害者的救济。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University报告主体（报告主体（医疗机构医疗机构） 现现阶阶段段我我国国大大多多数数的的三三级级医医院院设设有有较较为为完完善善的的不不良良反反应应监监测测机机构构，能能够够对对多多数数的的用用药药群群体体有有较较为为直直观观的的追追踪踪或或记记录录，因因此此

49、它它是是发发现现和和监监测测ADR的的主主要要场场所所，进进而而能能够够及及时时将将ADR情情况况进进行行有有效效报报告告。虽虽然然我我国国目目前前ADR报报告告大大部部分分（82.2%）来来源源于于医医疗疗机机构构，但但是是还还是是存在着漏报、瞒报的现象存在着漏报、瞒报的现象Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 建建 议议 应应当当明明确确医医疗疗机机构构监监测测机机构构的的工工作作职职责责，加加强强对对医医务务工工作作人人员员的的教教育与培训；育与培训； 医医疗疗机机构构的的ADR监

50、监测测机机构构应应统统一一其其隶隶属属部部门门，并并配配备备有有相相关关专专业业的的工工作作人人员员，履履行行相相应应的的监监测测或或报报告告职职责责，医医师师、药药师师和和护护士士应应当当相相互互配配合协助完成合协助完成ADR报告工作；报告工作； 医医疗疗机机构构的的监监测测机机构构需需要要有有相相应应的的部部门门制制度度来来确确保保监监测测工工作作的的有有效效运运行行，应应当当制制订订有有医医院院药药品品不不良良反反应应监监测测工工作作的的标标准准工工作作流流程程、绩绩效效考考核制度（含奖惩制度）等。核制度（含奖惩制度）等。 此此外外，医医疗疗机机构构还还应应配配备备有有监监测测所所需需的

51、的如如计计算算机机、打打印印机机、传传真真机机、电话、网络数据库等的软硬件资源，并有年度监测工作的经费预算。电话、网络数据库等的软硬件资源，并有年度监测工作的经费预算。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University专家评估委员会专家评估委员会 由由临临床床各各科科室室专专家家、临临床床药药理理学学家家、流流行行病病学学家家、各各监监测测中中心心主主要要负负责责人人以以及及卫卫生生部部门门相相关关人人员员等等组组成成。包包括括国国家家级级专专家家评评估估委委员员会会与与省省级级专专家家评评估估委委员

52、员会会两两个个级级别别，前前者者主主要要是是对对于于国国家家ADR监监测测中中心心收收集集到到的的死死亡亡病病例例报报告告进进行行逐逐一一评评价价，后后者者主主要要对对辖辖区区内内的的新新的的、严严重重的的ADR进进行行关关联联性性分分析析评评价价。委委员员会会需需要要每每两两个个月月对对期期间间收收集集到到的的ADR报告进行评价。报告进行评价。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University技术分析评价中心技术分析评价中心 随随着着我我国国ADR监监测测体体系系的的不不断断完完善善，ADR报报告告

53、的的数数量量越越来来越越多多，我我国国已已进进入入ADR大大数数据据阶阶段段，该该中中心心依依托托于于医医学学高高校校或或相相关关科科研研机机构构，主主要要是是讨讨论论并并确确定定关关于于药药品品与与可可疑疑ADR/ADE相相关关性性的的方方法法学学，并并应应用用不不同同的的数数据据处处理理或或挖挖掘掘方方法法，对对大大量量集集中中的的数数据据进进行行分分析析，系系统统性性的的对对数数据据进进行行回回顾顾性性评评价价，以以发发现现危危险险信信号号，为为ADR监监测测中中心心提提供供技技术参考，进而有效地控制潜在的药品风险术参考，进而有效地控制潜在的药品风险Xian Jiaotong Unive

54、rsityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityFDA不良反应报告数量不良反应报告数量1990年年 83310； 1991年年 83517； 1992年年 117718； 1993年年 136836；1994年年 148597； 1995年年 154558； 1996年年 189073； 1997年年 228611；1998年年 232470； 1999年年 258125； 2000年年 245650； 2001年年 286755。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian

55、Jiaotong University美国美国FDA数据数据Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University来自美国的报告来自美国的报告患者患者反应程度反应程度ADR发生率发生率(%)住院患者中发生住院患者中发生ADR者者严重严重 3.1致死致死 0.19因因ADR住院住院患者患者严重严重3.6致死致死 0.13总计总计严重严重6.7致死致死0.32资料来源于资料来源于19661996年年30年年39份前瞻性研究的份前瞻性研究的Meta分析分析 Xian Jiaotong UniversityXia

56、n Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 19941994年年，美国因，美国因ADRADR致死致死76,00076,000例例, ,是住院病人死因的是住院病人死因的第六位第六位, , 前五位如下前五位如下: : 心脏病心脏病 743,460743,460例例 肺病肺病 529,904529,904例例 卒中卒中 150,108150,108例例 肺炎肺炎 101,077101,077例例 意外意外 90,52390,523例例 ADR 76,000ADR 76,000例例 美国美国20022002年年统计统计, ,因因ADRADR致死致死106

57、,000106,000例，是死因的例，是死因的第四位第四位, ,住院住院 天数延长二倍天数延长二倍, ,每年损失每年损失13601360亿亿美金美金 。 Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University美国美国ADR的特点的特点1.发生率发生率: 增长很快增长很快,10年年增涨了增涨了3.44倍倍,仅仅2001年发生率占年发生率占10年总和的年总和的15.3%2.类型类型: A型型34%, B型型66%3.患者患者: 住院住院56%, 门诊门诊41%, 其他其他3%, 以特殊人群为多以特殊人群为多4

58、.剂型剂型: 注射剂注射剂66%, 口服口服32%, 其他其他2%5.上市时间上市时间: 以以上市两年内上市两年内新药发生率最高新药发生率最高6.致死性致死性ADR: 447例例, 占总数的占总数的8%, 25%发生在用药后头发生在用药后头2h, 42.3%发生在发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。7.致残性致残性ADR: 永久性致残永久性致残227例例(19781997), A型型9%, B型型91%8.危及生命的危及生命的ADR: 846例例(19771997),A型型7%,B型型93%9.根据专家分析根据专家分析,

59、 上述上述ADR67%可以预防可以预防,其中其中57%可通过药师工作预防可通过药师工作预防. Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 美国药品不良反应监测系统美国药品不良反应监测系统 美美国国于于19971997年年正正式式投投入入使使用用的的不不良良事事件件报报告告系系统统，是是FDAFDA用用于于存存储储和和分分析析安安全全报报告告的的电电子子化化信信息息数数据据库库。通通过过自自愿愿上上报报系系统统和和企企业业强强制制报报告告系统收集的有关药品不良反应的报告都将进入不良事件报告系统。

60、系统收集的有关药品不良反应的报告都将进入不良事件报告系统。 通过电话、传真、网络和邮件形式提交通过电话、传真、网络和邮件形式提交ADRADR报告。报告方法分三种报告。报告方法分三种:医务人员发现医务人员发现问题可通过免费问题可通过免费800800电话传真或邮寄给电话传真或邮寄给FDAFDA。FDAFDA鼓励消费者自愿报告给医生，再由医生鼓励消费者自愿报告给医生，再由医生提交报告。患者也可拨打提交报告。患者也可拨打800800电话自己报告。电话自己报告。对于疫苗患者、看护人、医生和其他健康对于疫苗患者、看护人、医生和其他健康服务者都可通过服务者都可通过VERSEVERSE表格自愿报告药物不良表格

61、自愿报告药物不良反应事件。反应事件。 强制报告分为严重的、意外的个体强制报告分为严重的、意外的个体报告，定期报告和特殊报告三种类型。报告，定期报告和特殊报告三种类型。美国法律规定，药品生产商、包装商及美国法律规定，药品生产商、包装商及医疗器械的生产商、分销商和使用者等医疗器械的生产商、分销商和使用者等都必须报告药品不良反应。都必须报告药品不良反应。自愿报告系统自愿报告系统企业强制报告系统企业强制报告系统Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 1975 1975年年欧洲专利药品委员会成立，承

62、担欧共体药物警戒的职责。欧洲专利药品委员会成立，承担欧共体药物警戒的职责。 19931993年年1010月月2929日日欧欧洲洲药药品品评评价价局局成成立立，总总部部设设在在伦伦敦敦。其其目目标标之之一一是是为为患患者者、医医务务人人员员正正确确地地使使用用药药品品提提供供更更完完善善的的信信息息，以以促促进进公公众众健健康康。下下设设多多个个工工作作组组，CPMPCPMP药药物物监监测测工工作作组组即即是是其其中中之之一一。主主要要目目的的是是为为各各成成员员国国管管理理机机构构与与EMEAEMEA之之间间就就药药物物监监测测提提供供交交流流平平台台，统统一一评评价价标标准准，就就药药物物监

63、监测测方方面面的的问问题题形形成成统统一一的的原原则则和和程程序序，制制定定药药物物监测指导规范，统一术语。监测指导规范，统一术语。 此此外外，在在欧欧盟盟还还有有两两个个重重要要的的非非政政府府组组织织，即即：欧欧洲洲药药物物警警戒戒研研究究集团和国际药物警戒学会。集团和国际药物警戒学会。来自欧盟的报道来自欧盟的报道Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University是欧盟药物警戒工作是欧盟药物警戒工作的特色制度，目的是的特色制度，目的是向欧盟提供世界药品向欧盟提供世界药品安全信息，内容涉及安全信息，

64、内容涉及药物安全性总体评价，药物安全性总体评价，新发现的安全问题风新发现的安全问题风险利益评估等。险利益评估等。旨旨在在找找出出对对某某一一获获准准上上市市药药物物安安全全的的威威胁胁因因素素，同同时时量量化化药药品品不不良良反反应应及及识识别别的的危险因素。危险因素。上上市市后后用用药药人人群群情情况况、药药物物的的用用法法、用用量量都都与与临临床床试试验验阶阶段段不不同同，对对其其进进行行安安全全性性监监测测以以得得到到新新的的安全信息。安全信息。定期安全性定期安全性更新报告更新报告持续性利益持续性利益风险评估风险评估上市后安上市后安全性研究全性研究欧洲药物不良发反应监测系统欧洲药物不良发

65、反应监测系统药品不良药品不良反应报告反应报告以自发报告为主，强以自发报告为主，强制性报告为辅。自发制性报告为辅。自发报告由国家药物检测报告由国家药物检测机构组织的报告和医机构组织的报告和医药学期刊报告组成正药学期刊报告组成正式和非正式报告；强式和非正式报告；强制性报告针对制药企制性报告针对制药企业，上报方式分集中业，上报方式分集中报告与逐级上报。报告与逐级上报。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University日本的日本的ADR监测体系监测体系 19671967年年, ,日本开始建立药品不良反应报告制

66、度日本开始建立药品不良反应报告制度 19721972年年, ,加入加入WHOWHO国际药品监测合作计划国际药品监测合作计划 19781978年年, ,开始推行药房开始推行药房( (普通药店普通药店) )监测制度监测制度 19791979年年, ,立法确定了制药企业报告制度立法确定了制药企业报告制度 日日本本厚厚生生省省药药事事厅厅(MHW)(MHW)下下设设部部门门具具体体负负责责对对上上市市药药品进行监测品进行监测(PMS)(PMS)。 该该监监测测系系统统包包括括三三部部分分，即即药药品品的的再再审审查查、药药品品的的再再评价评价、药品不良反应报告系统药品不良反应报告系统。Xian Jia

67、otong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University 作作为为新新的的药药品品事事务务法法实实施施过过程程的的一一项项内内容容，药药事事厅厅于于19971997年年进进行行了了重重组组，成成立立了了医医药药安安全全局局(PMSB)(PMSB)，具具体体负负责责上上市市药药品品的的不不良良反反应应监监测测工工作作，同同时时MHWMHW将将所所有有收收集上来的病例报告编辑成了数据库。集上来的病例报告编辑成了数据库。 日本的药品不良反应监测系统主要由日本的药品不良反应监测系统主要由三部分三部分组成，组成， 即：即： 医院医院药品不良反应监测系统药品不良反应监测系统 药品药品生产生产企业不良反应报告系统企业不良反应报告系统 药店药店不良反应监测系统不良反应监测系统 19971997年年，医医院院和和药药店店不不良良反反应应监监测测系系统统被被药药品品安安全全数数据报告系统所取代。据报告系统所取代。Xian Jiaotong UniversityXian Jiaotong UniversityXian Jiaotong University敬请各位批评指正!西安交通大学西安交通大学