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1、慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎干扰素治疗干扰素治疗新认识新认识 广州广州 南方医院南方医院 骆抗先骆抗先治疗机制治疗机制治疗机制治疗机制: :抗病毒活性抗病毒活性 初期初期: 细胞基因组产生抗病毒蛋白细胞基因组产生抗病毒蛋白 不同毒株对不同毒株对IFN的敏感性不同的敏感性不同 不同病例对不同病例对IFN的敏感性不同的敏感性不同 初期效应初期效应( (血清病毒血清病毒血清病毒血清病毒 1 log1 log1010) ) 与最后疗效相关与最后疗效相关 治疗机制治疗机制: :免疫调节免疫调节 IFN通过诱导通过诱导IFN调节免疫应答调节免疫应答 能否充分激发免疫水平能否充分激发免疫水平? ? 病人基础免疫
2、状况决定可能激发的免疫水平病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平 不同感染状态对不同感染状态对不同感染状态对不同感染状态对IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同的敏感性不同的敏感性不同 炎症活跃时高效应炎症活跃时高效应炎症活跃时高效应炎症活跃时高效应, , 无炎症时低效应无炎症时低效应无炎症时低效应无炎症时低效应 不同免疫状态对不同免疫状态对不同免疫状态对不同免疫状态对IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同的敏感性不同的敏感性不同 免疫抑制状态时低效应免疫抑制状态时低效应免疫抑制状态时低效应免疫抑制状态时低效应 是否已充分
3、激发免疫水平是否已充分激发免疫水平? ? 经经经经 IFNIFN激发的免疫水平决定疗效和稳定性激发的免疫水平决定疗效和稳定性激发的免疫水平决定疗效和稳定性激发的免疫水平决定疗效和稳定性 疗程疗程疗程疗程 频度频度频度频度 剂量剂量剂量剂量慢性乙型肝炎抗病毒治疗慢性乙型肝炎抗病毒治疗 必要性必要性 难度难度 必要性必要性 慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎30%30%肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化, , 肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化20-50%20-50%肝癌肝癌肝癌肝癌 慢性肝炎最终慢性肝炎最终慢性肝炎最终慢性肝炎最终40%40%死于肝衰竭或肝癌死于肝衰竭或肝癌死于肝衰竭或肝癌死于肝衰竭或肝癌 难度难度
4、慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染难清除感染难清除感染难清除感染难清除 婴幼儿期感染婴幼儿期感染婴幼儿期感染婴幼儿期感染, , 免疫耐受性免疫耐受性免疫耐受性免疫耐受性 HBVHBV cccDNAcccDNA难消失难消失难消失难消失 cccDNA cccDNA 与肝细胞与肝细胞与肝细胞与肝细胞“ “共存亡共存亡共存亡共存亡” ” 只要只要只要只要cccDNAcccDNA存在存在存在存在, , 复制不会停止复制不会停止复制不会停止复制不会停止 IFNIFN 可能持续抑制复制可能持续抑制复制可能持续抑制复制可能持续抑制复制慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎治疗方案治疗方案 IFN 500万单位万单位 3/周周
5、 皮下至少皮下至少6个月个月 抗病毒部分效应病例抗病毒部分效应病例 延长疗程延长疗程能提高综合效应率能提高综合效应率 不推荐不推荐与拉米夫定与拉米夫定联合治疗联合治疗( (同时同时同时同时、序贯序贯序贯序贯) ) 对对IFN治疗不顺应的病例治疗不顺应的病例 改用改用拉米夫定拉米夫定或其它措施或其它措施慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFN治疗治疗个体化个体化长疗程长疗程IFN治疗综合效应的月数治疗综合效应的月数 1-21-23-43-45-65-67-87-89-109-1011-1211-1213-1413-1415-1615-1617-1817-1819-2019-20慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性
6、乙型肝炎慢性乙型肝炎IFNIFN个体化个体化个体化个体化长疗程长疗程长疗程长疗程治疗结束时效应治疗结束时效应治疗结束时效应治疗结束时效应(191(191(191(191(191(191例例例例例例) ) ) ) ) )9 9 1.51.5月月月月合计合计合计合计12 12 1.51.5月月月月109109(57%)(57%)282820206161(32%)(32%)综合效应综合效应综合效应综合效应综合效应综合效应141422223030无进步无进步无进步无进步无进步无进步停用停用停用停用停用停用16165858100100部分效应部分效应部分效应部分效应部分效应部分效应继续继续继续继续继续继
7、续6 6个月个月个月个月疗程疗程疗程疗程慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFNIFN治疗举例治疗举例治疗举例治疗举例( ( ( ( ( (267129 267129 267129 易易易易易易000000) ) ) ) ) ) 0 3 6 9 120 3 6 9 120 3 6 9 12 18 2418 2418 24( (月月月) )25252510010010010.010.010.01.01.01.00.10.10.1125125125100100100757575505050IFNIFNIFNIFNIFNIFNeAgeAgeAgeAgeAgeAgHBV DNAHBV D
8、NAHBV DNA (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml)ALTALTALT (U/L) (U/L) (U/L)0.010.010.01G3S3G3S3G3S3治疗不顺应治疗不顺应: :原因和尝试办法原因和尝试办法每每2个月测定病毒水平、个月测定病毒水平、HBeAg滴度滴度 初期低效应初期低效应(HBV DNA降低降低 1 log) 感染毒株对感染毒株对IFN不灵敏不灵敏 改为改为改为改为5MU, QD5MU, QD 改用改用改用改用LMV LMV 过去过去过去过去YMDDYMDD变异变异变异变异, , 加用加用加用加用LMV2LMV2个月个月个月个月 改用改用改用改用PEG-IFNP
9、EG-IFN 用至用至用至用至4 4个月停药个月停药个月停药个月停药, 6, 6个月后再个月后再个月后再个月后再5MU, QD5MU, QD 治疗不顺应治疗不顺应: :原因和尝试办法原因和尝试办法 炎症活跃期炎症活跃期HBV DNA持续下降持续下降 ALT渐趋正常渐趋正常, 但病毒效应停滞但病毒效应停滞 炎症炎症炎症炎症(CTL(CTL、细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子) )清除效应减弱清除效应减弱清除效应减弱清除效应减弱 HBeAgHBeAg不降不降不降不降, , 改改改改IFNQDIFNQD HBV DNAHBV DNA不降不降不降不降, , 加用加用加用加用LMV2-3LMV2-3个月个
10、月个月个月 后期后期HBV DNA 突然增高突然增高出现中和抗体出现中和抗体出现中和抗体出现中和抗体 改用改用改用改用LMVLMV 停药停药停药停药6 6个月后再用个月后再用个月后再用个月后再用IFN, QDIFN, QD 改用改用改用改用 PEG-IFNPEG-IFN 联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗文献文献文献文献 1 1 1 1 抗抗抗抗HBe(+)HBe(+)/HBV DNA(+) 29/HBV DNA(+) 29例例例例 LMV0.15 + LMV0.15 + LMV0.15 + IFNIFNIFN 6 6 6MU 52MU 52MU 52周周周周周周 治疗结束时治疗结束时治疗结束时
11、治疗结束时治疗结束时治疗结束时 HBV DNAHBV DNAHBV DNA和和和和和和ALTALTALT效应效应效应效应效应效应 93%93%93% 肝组织学进步肝组织学进步肝组织学进步肝组织学进步肝组织学进步肝组织学进步(HAI(HAI(HAI降低降低降低降低降低降低2)46%2)46%2)46% 随访随访随访随访随访随访525252周时周时周时周时周时周时 持续效应率持续效应率持续效应率持续效应率持续效应率持续效应率14%14%14% TatulliTatulliTatulli I, et al. J Hepatol 2001; 35:805 I, et al. J Hepatol 200
12、1; 35:805 I, et al. J Hepatol 2001; 35:805 点评点评点评点评 联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗文献文献文献文献 2 2 2 2 HBeAg(+)HBeAg(+)多中心随机试验多中心随机试验多中心随机试验多中心随机试验 LMV LMV LMV 525252周周周周周周 +IFN+IFN+IFN 24 24 24周周周周周周767676例例例例例例 LMV 52LMV 52LMV 52周周周周周周 757575例例例例例例 治疗结束时的综合治疗结束时的综合治疗结束时的综合治疗结束时的综合(HBeAg/(HBeAg/(HBeAg/病毒病毒病毒病毒病毒病毒/A
13、LT)/ALT)/ALT)效应率效应率效应率效应率 联合组联合组联合组联合组联合组联合组35%(27/76) 35%(27/76) 35%(27/76) LMVLMVLMV组组组组组组19%(14/75) 19%(14/75) 19%(14/75) p=0.042p=0.042p=0.042 随访随访随访随访4848周持续效应率周持续效应率周持续效应率周持续效应率 联合组联合组联合组联合组联合组联合组33%(25/76) 33%(25/76) 33%(25/76) LMVLMVLMV组组组组组组15%(11/75) 15%(11/75) 15%(11/75) p=0.021 p=0.021 p
14、=0.021BarbbaroBarbbaroBarbbaro G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 点评点评点评点评联合治疗联合治疗文献文献文献文献 3 3 3 3 序贯序贯序贯序贯: LMV52: LMV52周周周周, , 第第第第1313周加周加周加周加IFN24IFN24周周周周SchalmSchalm SW, et al. Gut, 2000;46:562 SW, et al. Gut, 2000;46:562 75756969
15、828262626060686861615858656513139 914141 12 23 3联合联合联合联合IFNIFNLMVLMV脱落脱落脱落脱落52周周N=19064周周N=184226226文献文献文献文献 3 3SchalmSchalmSchalm SW, et al. Gut, 2000;46:562 SW, et al. Gut, 2000;46:562 SW, et al. Gut, 2000;46:562点点评评文献文献文献文献 3 3 3 3* * * * 设计不周设计不周设计不周设计不周; * ; * ; * ; * 病例脱落太多病例脱落太多病例脱落太多病例脱落太多 7
16、5756969828262626060686861615858656513139 914141 12 23 3联合联合联合联合IFNIFNLMVLMV脱落脱落脱落脱落52周周N=19064周周N=184226226AASLD 指导意见指导意见2002IFN和和LMV联合治疗联合治疗迄今尚无结论迄今尚无结论不推荐应用不推荐应用IFNIFN 无效无效无效无效应应改用改用改用改用LMVLMV( ( (南方医院感染内科南方医院感染内科南方医院感染内科南方医院感染内科南方医院感染内科南方医院感染内科) ) ) HBeAg(+)HBeAg(+)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 IFNIFN
17、 治治治治疗连续疗连续2 22020例例例例 治疗结束时部分治疗结束时部分治疗结束时部分治疗结束时部分/ /无效应无效应无效应无效应113113例例例例 病人意愿改用病人意愿改用病人意愿改用病人意愿改用LMVLMV治疗治疗治疗治疗7171例例例例 疗程不一疗程不一疗程不一疗程不一, , 回顾性分析回顾性分析回顾性分析回顾性分析 IFNIFN 无效无效无效无效应应改用改用改用改用LMVLMV IFNIFN 无效应改用无效应改用无效应改用无效应改用LMV71LMV71例例例例 LMV 1 LMV 1 年治疗结束年治疗结束年治疗结束年治疗结束, , 综合效应综合效应综合效应综合效应46.5%46.5
18、% 发生发生发生发生YMDDYMDD变异变异变异变异2 2例例例例 首用单一首用单一首用单一首用单一LMVLMV治疗治疗治疗治疗162162例例例例 1 1 年综合效应年综合效应年综合效应年综合效应16.1%, YMDD 8.6%16.1%, YMDD 8.6% 亚太单一亚太单一亚太单一亚太单一LMVLMV期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验143143例例例例 1 1 年综合效应年综合效应年综合效应年综合效应16%, YMDD16%, YMDD变异变异变异变异14%14% (Lai C, et al. N Engl J Med, 1998;339:61)(Lai C, et al. N
19、Engl J Med, 1998;339:61)(Lai C, et al. N Engl J Med, 1998;339:61) IFNIFN 无效无效无效无效应应改用改用改用改用LMVLMV LMVLMV治疗治疗治疗治疗1212月综合效应月综合效应月综合效应月综合效应3333例例例例 121212121212(12-18)(12-18)(12-18)月治疗结束月治疗结束月治疗结束月治疗结束月治疗结束月治疗结束: 18: 18: 18例例例例例例 随访随访随访随访随访随访121212月时持续效应月时持续效应月时持续效应月时持续效应月时持续效应月时持续效应6 6 6例例例例例例 复发或再现复发
20、或再现复发或再现复发或再现复发或再现复发或再现121212121212例例例例例例 继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗121212121212(9-17)(9-17)(9-17)月月月月月月: 8: 8: 8例例例例例例 随访随访随访随访随访随访121212月时持续月时持续月时持续月时持续月时持续月时持续5 5 5例例例例例例 复发或再现复发或再现复发或再现复发或再现复发或再现复发或再现3 3 3 3 3 3例例例例例例 继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗24(20-26)24(20-26)24(20-26)月月月月月月: 7: 7: 7例例例例例例 随访随访随访随
21、访随访随访6 6 6月时持续月时持续月时持续月时持续月时持续月时持续6, 6, 6, 再现再现再现再现再现再现1 1 1 IFNIFN 无效无效无效无效应应改用改用改用改用LMVLMV LMVLMV治疗治疗治疗治疗1212月无效应月无效应月无效应月无效应3838例例例例 治疗月数治疗月数治疗月数治疗月数治疗月数治疗月数 13- 4313- 4313- 43个月个月个月个月个月个月, , , 中位数中位数中位数中位数中位数中位数232323个月个月个月个月个月个月 增加增加增加增加综合效应综合效应综合效应综合效应 4 4例例例例 增加增加增加增加YMDDYMDD变异变异变异变异1313例例例例个
22、体化个体化个体化个体化 慢性乙型肝炎病人慢性乙型肝炎病人慢性乙型肝炎病人慢性乙型肝炎病人 病病病病毒毒毒毒水水水水平平平平 免免免免疫疫疫疫水水水水平平平平 药药药药物物物物敏敏敏敏感性感性感性感性 感染方式和年龄感染方式和年龄感染方式和年龄感染方式和年龄 性别年龄性别年龄性别年龄性别年龄很不相同很不相同很不相同很不相同 日常临床工作中日常临床工作中日常临床工作中日常临床工作中 难有统一的治疗模式难有统一的治疗模式难有统一的治疗模式难有统一的治疗模式 按药物各自的特点选择应用按药物各自的特点选择应用按药物各自的特点选择应用按药物各自的特点选择应用 在治疗中按出现的情况加用或换用在治疗中按出现的
23、情况加用或换用在治疗中按出现的情况加用或换用在治疗中按出现的情况加用或换用IFN LMV各自的优势各自的优势 干扰素干扰素 血清血清HBe转换率相对较高转换率相对较高 持续效应相对较稳定持续效应相对较稳定 拉米夫定拉米夫定 迅速强效的抗病毒效应迅速强效的抗病毒效应 炎症迅速缓解炎症迅速缓解个体化例个体化例个体化例个体化例(255896(255896洪洪洪洪00)00)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFNIFN治疗举例治疗举例治疗举例治疗举例(252435 (252435 (252435 (252435 (252435 (252435 何何何何何何OO)OO)OO)OO)OO)
24、OO) 0 3 6 90 3 6 90 3 6 90 3 6 9 12 15 3 0 3 6 9 12 15 3 0 3 6 9 12 15 3 0 3 6 9 12 150 3 6 9 12 150 3 6 9 12 15( (月月月) )1001001001000100010001001001001010101 11500500500400400400300300300200200200LMVLMVLMVIFNIFNIFNIFNIFNIFNeAgeAgeAgeAbeAbeAbHBV DNAHBV DNAHBV DNA (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml)ALTALTALT (U/
25、L) (U/L) (U/L)IFN抗体抗体+ + + + + +IFN抗体抗体YIDD+ + + + + +- - - - - - - - - - - - -一些设想一些设想一些设想一些设想 短时先用短时先用短时先用短时先用LMV, LMV, 掌握迅速降低病毒掌握迅速降低病毒掌握迅速降低病毒掌握迅速降低病毒 而炎症尚未明显缓解的时间差而炎症尚未明显缓解的时间差而炎症尚未明显缓解的时间差而炎症尚未明显缓解的时间差 利用利用利用利用LMVLMV停药后反跳停药后反跳停药后反跳停药后反跳 IFNIFN 疗疗程中病毒不降程中病毒不降程中病毒不降程中病毒不降, , 加用加用加用加用LMVLMV LMV L
26、MV和和和和IFNIFN 同时联用同时联用同时联用同时联用 LMVLMV间歇停药间歇停药间歇停药间歇停药 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFN加加短期短期LMV( (门诊洪门诊洪门诊洪门诊洪00)00)0 0 01.901.901.1201.1202.302.302.602.602.902.902.1202.1203.303.303.603.603.903.91 12 23 34 41 1101010010010001000HBV DNAHBV DNA(pg/ml)(pg/ml)ALTALT(ULN)(ULN)7 7IFNIFN LMVLMVHBeAgHBeAg抗抗抗抗HBeHBe+ + + + +
27、 + + +慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFN加短期加短期LMV( (门诊庄门诊庄门诊庄门诊庄00)00)15.015.012.512.510.010.07.57.55.05.02.52.51 102.602.602.902.902.1202.1203.303.303.603.603.903.91101103 31101104 41101105 55105105 51 1100100200200250250HBVHBV(10(10XX/ml)/ml)HBeAgHBeAg(U/ml)(U/ml)ALTALT(ULN)(ULN)4.44.42.82.84.64.62502502002001501504 4IFNIFN LMVLMV同时联用同时联用同时联用同时联用,LMV,LMV间歇停药间歇停药间歇停药间歇停药
