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1、第 二 十 章 癌基因、抑癌基因与生癌基因、抑癌基因与生长因子长因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors目目 录录目目 录录主 要 内 容 掌握癌基因、抑癌基因、生长因子的掌握癌基因、抑癌基因、生长因子的 基本概念基本概念 熟悉癌基因被激活的方式熟悉癌基因被激活的方式 熟悉癌基因的产物熟悉癌基因的产物 熟悉生长因子的作用机理熟悉生长因子的作用机理目目 录录癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物目目 录录第第 一一 节节 癌癌 基基 因
2、因Oncogenes目目 录录癌基因癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，细胞内控制细胞生长和分化的基因，是正常细胞内遗传物质的组成部分。是正常细胞内遗传物质的组成部分。当当受到致癌因素的作用被活化并发生异常受到致癌因素的作用被活化并发生异常时，导致细胞癌变。又称原癌基因或细时，导致细胞癌变。又称原癌基因或细胞癌基因。胞癌基因。目目 录录病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使靶细胞发生恶性转没有作用，但可
3、以使靶细胞发生恶性转化的基因。化的基因。一、病毒癌基因一、病毒癌基因目目 录录RousRous：19111911年，从母鸡身上的恶性结缔年，从母鸡身上的恶性结缔组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒（含的是病毒（src）。）。劳斯劳斯(Rous)，获，获1966年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖目目 录录目目 录录致癌性致癌性目目 录录二、细胞癌基因二、细胞癌基因l细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncog
4、ene, c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。目目 录录1.1.广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；2.2.基因序列高度保守；基因序列高度保守；3.3.作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；4.4.正常生物细胞中癌基因的激活受到时间正常生物细胞中癌基因的激活受到时间和空间的严格控制，对细胞生长发育起着重和空间的严格控制，对细胞生长发育起着重要的调节作用。要的调节作用。5.5.当多个癌基因异常激活时引起细胞恶变当多个癌基因异常激活时引起细胞恶变
5、细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点目目 录录v 细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类1. src 癌基因家族：基因产物有蛋白激酶活性，多数有癌基因家族：基因产物有蛋白激酶活性，多数有TPK活性。活性。2. ras 癌基因家族：基因产物为癌基因家族：基因产物为P21蛋白，定位于细胞膜，蛋白，定位于细胞膜，类似类似G蛋白的功能。蛋白的功能。3. sis 癌基因家族：基因产物为癌基因家族：基因产物为P28蛋白，与蛋白，与PDGF（类（类血小板源生长因子）同源，血小板源生长因子）同源， 有生长因子活性。有生长因子活性。4. myb 癌基因家族：编码核蛋白，能与癌基因家族：编码核蛋白，能与DNA结合，为核结合
6、，为核内一种转录因子内一种转录因子5. myc 癌基因家族：基因产物为核内调控蛋白（反式作癌基因家族：基因产物为核内调控蛋白（反式作用因子）用因子）目目 录录目目 录录lv-onc 与与c-onc的不同的不同1. v-onc无内含子无内含子2.外显子有微小差别外显子有微小差别3. v-onc常出现碱基取代或缺常出现碱基取代或缺失等突变失等突变目目 录录癌基因异常激活的原因癌基因异常激活的原因化学致化学致癌物等癌物等癌基因点突变（癌基因点突变（40多多种恶性肿瘤均有）种恶性肿瘤均有）如如ras基因突变，基因突变，P21蛋白蛋白12号号Gly变变为为Val癌基因易位（靠近癌基因易位（靠近增强子区增
7、强子区）人人Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc由由8q24易位到易位到14q32癌基因或其增强子癌基因或其增强子甲基化程度下降甲基化程度下降（甲基化酶抑制）（甲基化酶抑制）如结肠癌和小如结肠癌和小细胞肺癌所见细胞肺癌所见病毒病毒感染感染获启动子与增强子，含增强获启动子与增强子，含增强子的子的LTR插入癌基因附近插入癌基因附近癌基因扩增癌基因扩增如早幼粒白血病细如早幼粒白血病细胞胞c-myc扩增约扩增约30-100倍倍目目 录录出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果癌基因被激活的结果目目
8、录录目目 录录（一）细胞外生长因子：（一）细胞外生长因子：作用于膜受体或胞内受作用于膜受体或胞内受体。体。 sis-P28（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：能接受细胞外的生长能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。信号并将其传入胞内。c-src、c-abl、c-mos 、c-raf（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体:接受到的生长信号由胞内接受到的生长信号由胞内传至核内。传至核内。c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子：（四）核内转录因子：与靶基因的调控元件结合直接与靶基因的调控元件结合直接调节转录活
9、性。调节转录活性。 myc、fos四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能目目 录录目目 录录细胞外的生长因子细胞外的生长因子目目 录录第第 二二 节节抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes目目 录录抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖，促进细胞抑制细胞过度生长、增殖，促进细胞分化，从而遏制肿瘤形成的基因。分化，从而遏制肿瘤形成的基因。 当基因缺矢、突变或基因产物失活时当基因缺矢、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。可引起细胞癌变。一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念目目 录录二、常见
10、的抑癌基因二、常见的抑癌基因目目 录录 vRbRb基因基因 最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤（r retinoetinob blastoma)lastoma)的肿瘤抑制基因，称为的肿瘤抑制基因，称为RbRb基因基因。位于位于1313号染色体号染色体q14q14， 基因产物为基因产物为P105P105（105kD105kD，928AA928AA），定位于核内。对肿瘤的抑制作用与转录），定位于核内。对肿瘤的抑制作用与转录因子有关。因子有关。 抑癌基因的作用机制抑癌基因的作用机制目目 录录（一）（一）RbRb基因基因目目 录录目目 录录v p53基因基因 定位于定位于17
11、p13，基因产物为，基因产物为P53蛋白（蛋白（53kD，393AA）为核内调控蛋白，监控基因的完整性，当）为核内调控蛋白，监控基因的完整性，当DNA损伤时，阻止损伤时，阻止DNA复制，保证复制，保证DNA修复，修复失修复，修复失败时，诱导细胞凋亡。败时，诱导细胞凋亡。阻止有癌阻止有癌变、突变变、突变细胞生成细胞生成DNA损伤损伤同时同时修复修复修复修复目目 录录目目 录录第第 三三 节节生生 长长 因因 子子Growth factors 目目 录录生长因子生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的递至
12、细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。多肽类物质。一、概述一、概述目目 录录作用模式作用模式 内分泌内分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)目目 录录生长因子由不同的细胞合成后分泌，作用于靶细生长因子由不同的细胞合成后分泌，作用于靶细胞上的相应受体，将信息传递至细胞内部，促进胞上的相应受体，将信息传递至细胞内部，促进细胞生长、增殖。细胞生长、增殖。目目 录录产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内
13、转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 受受体复合物，活体复合物，活化相关基因化相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制目目 录录目目 录录目目 录录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导凋亡因素：诱导凋亡因素：野生型野生型p53基因基因抑制凋亡因素：抑制凋亡因素：突变型突变型p53基因基因 神经生长因子神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)目目 录录1. 原发性高血压原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变低表达或突变2. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 血小板源生长因子（血小板源生长因子（PDGF）过量产生过量产生3. 心肌肥厚心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达类胰等过量表达类胰岛素生长因子（岛素生长因子（IGF）、转化生长因子）、转化生长因子（TGF）等）等（二）心血管疾病（二）心血管疾病
