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1、1药物制剂的处方前设计药物制剂的处方前设计2本章学习要求：本章学习要求：w掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义w熟悉处方前设计的一般过程熟悉处方前设计的一般过程w了解常用优化设计方法及新药报批内容。了解常用优化设计方法及新药报批内容。3第一节第一节药物制剂处方前设计工作药物制剂处方前设计工作PreformulationStudies一、概述一、概述w1、处方前设计的内容、处方前设计的内容w主主要要包包括括通通过过实实验验研研究究或或从从文文献献资资料料中中得得到到所所有有的的科科学学情情报报，测测定定药药物物一一系系列列物物理理、化化学学性性质质，如如药药物
2、物的的物物理理性性状状、熔熔点点、沸沸点点、溶溶解解度度、溶溶出出速速度度、多多晶晶型型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。、分配系数、物理化学稳定等。w处处方方前前设设计计的的内内容容取取决决于于药药物物的的种种类类、性性质质和和欲欲制制备备的剂型的剂型。4w2、处方前设计的主要任务、处方前设计的主要任务w(1)获取新药的相关参数；获取新药的相关参数；w(2)测定其动力学特征；测定其动力学特征；w(3)测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；w(4)测定新药物与普通辅料间的相互作用。测定新药物与普通辅料间的相互作用。5w3、制剂设计的基础、制剂设计的基础w(1)给药途径和剂型的确
3、定给药途径和剂型的确定w临床用药目的及给药的途径和剂型的确定临床用药目的及给药的途径和剂型的确定w药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定6w(2)制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则w安全性安全性(safety)；w有效性有效性(effectiveness)；w可控性可控性(controllability)；w稳定性稳定性(stability)；w顺应性顺应性(compliance)；w此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。7w(3)制剂的剂型与药物吸收制剂的剂型与药物吸收w固体制剂与药物吸收固体制剂与药物吸收w固固体
4、体制制剂剂中中药药物物吸吸收收的的速速度度主主要要受受药药物物的的溶溶出出过过程及跨膜转运过程的限制。程及跨膜转运过程的限制。w药药物物的的跨跨膜膜转转运运吸吸收收跟跟药药物物的的分分子子量量、脂脂/水水性性、药物的浓度等有关。药物的浓度等有关。8w液体制剂与药物吸收液体制剂与药物吸收w液液体体药药物物不不存存在在崩崩解解、分分散散过过程程，溶溶液液型型制制剂剂甚甚至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。9w皮肤、粘膜给药与吸收皮肤、粘膜给药与吸收w药药物物穿穿透透生生物物膜膜的的被被动动扩扩散散，与与药药物物的的脂脂溶溶性性有有密密切切关关系系，一一般
5、般油油/水水分分配配系系数数衡衡量量药药物物的的脂脂溶溶性性，油油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。w药药物物的的被被动动吸吸收收速速率率与与药药物物的的扩扩散散系系数数有有关关，分分子子量量大大的的药药物物，其其扩扩散散阻阻力力大大，扩扩散散速速率率慢慢，分分子子量量不宜超过不宜超过1000。10w(4)(4)制剂的评价与生物利用度制剂的评价与生物利用度w毒毒理理学学评评价价( (包包括括急急、慢慢性性，有有时时还还要要进进行行致畸、致突等实验致畸、致突等实验) )；w药效学评价；药效学评价；w药物动力学与生物利用度药物动力学与生物
6、利用度11w处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图12二、文献检索二、文献检索13三、分析方法的研究三、分析方法的研究w一一般般处处方方前前工工作作的的第第一一步步是是建建立立一一个个简简单单、灵灵敏敏、专专属属性性强强的的分分析析方方法法，以以便便使使以以后后所所有有测测定都可定量化。定都可定量化。w目目前前,常常用用方方法法有有UV法法、荧荧光光分分析析法法、高高效效液液相法相法(HPLC)和薄层色谱法和薄层色谱法(TLC)等。等。14四、处方前工作中的药物理化性质的测定四、处方前工作中的药物理化性质的测定(一一)溶解度溶解度(Solubility)和和pKaw1、测定溶解度和、测定溶解
7、度和pKa的意义的意义w溶溶解解度度系系指指在在一一定定的的温温度度下下，测测定定达达到到平平衡衡时时药药物物的的浓浓度度，在在一一定定程程度度上上决决定定药药物物制制成成注注射射剂剂或或溶液剂的研究成功与否。溶液剂的研究成功与否。15w药药物物pKa值值可可使使研研究究人人员员应应用用已已知知的的pH变变化化解解决决溶溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。w药物溶解后主要以药物溶解后主要以解离型解离型和和非解离型非解离型存在。存在。w一一般般，解解离离型型药药物物不不能能很很好好地地通通过过生生物物膜膜被被吸吸收收，而而非解离型药物往往可有
8、效地通过类脂性生物膜非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。16wKaplan于于1972年年提提出出，在在pH17范范围围内内(37)，药物在水中的溶解度：，药物在水中的溶解度：当当10mg/ml时，吸收不会受限；时，吸收不会受限；在在110mg/ml时时，可能出现吸收问题；，可能出现吸收问题；当当C(药药物物浓浓度度不不超超过过其其溶溶解解度度的的15%，即即符符合漏槽条件，合漏槽条件，sinkcondition)时，时，则：则：dM/dt=DACs/h以以M/A对对t作图，其斜率作图，其斜率DCs/h为特性溶出速率。为特性溶出速率。w应用应用:1mgcm-2min-1时，吸收不会受限；
9、时，吸收不会受限；0.1mgcm-2min-1时，吸收受溶出速率限制。时，吸收受溶出速率限制。76(2)半体内试验半体内试验w目的目的：进行临床试验前，检查一下生物吸收特性。进行临床试验前，检查一下生物吸收特性。w方法：采用肠囊反转法和在体肠灌流法。方法：采用肠囊反转法和在体肠灌流法。77(3)体内试验体内试验78第二节第二节药物制剂的优化设计药物制剂的优化设计w一一、概概述述：一一般般，先先通通过过预预试试验验选选择择一一定定的的辅辅料料和和制制备备工工艺艺，然然后后采采用用优优化化技技术术对对处处方方和和工工艺艺进进行行优优化设计。化设计。w采用优化技术的优点：采用优化技术的优点：w1）省
10、时，降低成本以达产品设计要求。）省时，降低成本以达产品设计要求。w2）提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。）提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。w3）提高和保证最终产品质量。）提高和保证最终产品质量。79w二、优化参数：限制性参数和非限制性参数。二、优化参数：限制性参数和非限制性参数。w三、正交设计三、正交设计(orthogonaldesign)w四、均匀设计四、均匀设计(uniformdesign)w五、单纯形优化法五、单纯形优化法(simplexoptimizationmethod)w六、拉氏优化法六、拉氏优化法(Lagrangian)80第第三三节节新新药药制制剂剂的的研研究究与与申申报
11、报w一、新药分类（一、新药分类（2002年年12月月1日执行）日执行）w(一一)化学药（化学药（6类）类）w1、未在国内外上市销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：w(1)通通过过合合成成或或者者半半合合成成的的方方法法制制得得的的原原料料药药及及其制剂；其制剂；81w(2)天天然然物物质质中中提提取取或或者者通通过过发发酵酵提提取取的的新新的的有有效单体及其制剂；效单体及其制剂；w(3)用用拆拆分分或或者者合合成成等等方方法法制制得得的的已已知知药药物物中中的的光学异构体及其制剂；光学异构体及其制剂；w(4)由由已已上上市市销销售售的的多多组组份份药药物物制制备备为为较较少少组组份份的药物
12、；的药物；w(5)新的复方制剂。新的复方制剂。82w2、改改变变给给药药途途径径且且尚尚未未在在国国内内外外上上市市销销售售的的制剂。制剂。w3、已已在在国国外外上上市市销销售售但但尚尚未未在在国国内内上上市市销销售售的药品：的药品：w(1)已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的原料药及其制剂；w(2)已在国外上市销售的复方制剂；已在国外上市销售的复方制剂；w(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。83w4、改改变变已已上上市市销销售售盐盐类类药药物物的的酸酸根根、碱碱基基(或或者者金金属属元元素素)，但但不不改改变变其其药药理理作作用用
13、的的原原料料药药及及其其制剂制剂。w5、改改变变国国内内已已上上市市销销售售药药品品的的剂剂型型，但但不不改改变变给药途径的制剂。给药途径的制剂。w6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。84(二二)中药、天然药物（中药、天然药物（11类）类）w1、未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从中中药药、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效成份及其制剂。效成份及其制剂。w2、未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、动动物物、矿矿物物等等药药用物质制成的制剂。用物质制成的制剂。w3、中药材的代用品。、中药材的代用品。w4、未未在在国国内内上上市市销
14、销售售的的中中药药材材新新的的药药用用部部位位制成的制剂。制成的制剂。85w5、未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从中中药药、天天然然药药物中提取的有效部位制成的制剂。物中提取的有效部位制成的制剂。w6、未未在在国国内内上上市市销销售售的的由由中中药药、天天然然药药物制成的复方制剂。物制成的复方制剂。w7、未未在在国国内内上上市市销销售售的的由由中中药药、天天然然药药物制成的注射剂。物制成的注射剂。86w8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。w9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。w10、改变国内已上市销售药品
15、工艺的制剂。、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。w11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。87三、申报新制剂的四个主要内容三、申报新制剂的四个主要内容w（一）处方工艺、辅料等（一）处方工艺、辅料等w（二）稳定性试验（二）稳定性试验w（三）溶出度试验（三）溶出度试验(质量标准质量标准)w难溶或难以吸收的药物；难溶或难以吸收的药物；治疗量与中毒量相近的药物；治疗量与中毒量相近的药物；w要求速效或长效的制剂；要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物。用于治疗严重疾病或急救用的药物。w（四）生物利用度（四）生物利用度w绝对生物利用度；绝对生物利用度；相对生物利用度。相对生物利用度。88
