离子通道谱与心律失常

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1、马爱群马爱群西安交通大学西安交通大学离子通道谱与心律失常离子通道谱与心律失常1、研究的迫切性、研究的迫切性心力衰竭系大多数心血管疾病的最终结局，患病率高，心力衰竭系大多数心血管疾病的最终结局，患病率高，预后差，预后差，5年存活率与恶性肿瘤相仿，心律失常和猝年存活率与恶性肿瘤相仿，心律失常和猝死是其主要死因之一，是目前研究的焦点。死是其主要死因之一，是目前研究的焦点。（NeubauerS.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51）心力衰竭心律失常危害巨大，已成为我国严重的医疗心力衰竭心律失常危害巨大，已成为我国严重的医疗和公共卫生问题。和公共卫生问题。2、防治的失败、防治的失

2、败-循证医学试验带来的失望和反思循证医学试验带来的失望和反思抗心律失常的里程碑抗心律失常的里程碑-CAST试验和试验和SWORD试验：试验： 患者死亡率增加患者死亡率增加-结果令人失望！结果令人失望！反思：反思：出路是什么？出路是什么？为什么？为什么？ 如何做？如何做？3、出路是什么？、出路是什么？临床医生两难窘境，该如何选择？临床医生两难窘境，该如何选择？ 心力衰竭时心律失常的死亡危险性明显增加，需要抗心力衰竭时心律失常的死亡危险性明显增加，需要抗心律失常治疗；心律失常治疗； 但是，绝大多数抗心律失常药物增加死亡率。但是，绝大多数抗心律失常药物增加死亡率。寻找新的抗心律失常药物靶点和针对性治

3、疗策略，已寻找新的抗心律失常药物靶点和针对性治疗策略，已成为临床医生期盼解决的迫切问题，也是心力衰竭心成为临床医生期盼解决的迫切问题，也是心力衰竭心律失常防治的根本出路。律失常防治的根本出路。4、为什么结果令人失望？、为什么结果令人失望？传统抗心律失常药物存在研究模型的误区：传统抗心律失常药物存在研究模型的误区： 现有研究模型大多为正常心脏模型，而衰竭心脏离子现有研究模型大多为正常心脏模型，而衰竭心脏离子通道及其亚型发生了改变。通道及其亚型发生了改变。-正常心脏正常心脏衰竭心脏。衰竭心脏。将正常心脏所获得的数据作为衰竭心脏的治疗依据，将正常心脏所获得的数据作为衰竭心脏的治疗依据，显然存在显然存

4、在治疗靶点选择上的错误，与实际不符。治疗靶点选择上的错误，与实际不符。5、心力衰竭时心脏离子通道表达发生哪些改变？、心力衰竭时心脏离子通道表达发生哪些改变？心力衰竭时心脏主要离子通道的变化心力衰竭时心脏主要离子通道的变化(NattelS,etal.PhysiolRev,2007;87:425-456)(GeruWu&AiqunMa*.HeartRhythm2008,已接收已接收）通道通道电流流通道蛋白通道蛋白质Na+INaTNav1.1 Nav1.2 ？ Nav1.3 ？ Nav1.4 ？ Nav1.5 Nav1.6INaLNav1.7？ Nav1.8？ Nav1.9？ K+IK1Kir2.1

5、 Kir2.2Ito1Kv1.4 Kv4.1 ？ Kv4.2 Kv4.3Ito2？IksKv7.1IkrKv11.1IKur？Kv1.5 ？IKATPKir6.2 ？Ca2+ICaLCav1.2 Cav1.3 ？ICaTCav3.1 ？ Cav3.2 ？INCXNCXISERCA2aSERCA2a存在的问题：存在的问题：检测非同步性检测非同步性模型的多样性模型的多样性结论不确切性结论不确切性6、我们的主要研究进展、我们的主要研究进展（1）发现大鼠心力衰竭时工作肌细胞：）发现大鼠心力衰竭时工作肌细胞： 钠通道亚型表达谱心脏型钠通道亚型表达谱心脏型/神经型比例失调，神经型比例失调，INa,T减小，

6、减小，INa,L增大，参与心力衰竭心电重构，比索洛尔干预可增大，参与心力衰竭心电重构，比索洛尔干预可部分逆转这一过程。部分逆转这一过程。 （GeruWu&AiqunMa*.BiophysicalSociety51stAnnualMeetingMarch3-7,2007)(GeruWu&AiqunMa*.HeartRhythm2008,已接收已接收）（2）发现大鼠心力衰竭时窦房结细胞：）发现大鼠心力衰竭时窦房结细胞： 功能低下与神经型钠通道功能低下与神经型钠通道SCN1a和和SCN8a表达下调表达下调有关，比索洛尔干预可部分逆转，进而改善心力衰竭有关，比索洛尔干预可部分逆转，进而改善心力衰竭窦房

7、结功能。窦房结功能。（DuY&MaAQ*.PflugersArchiv-EurJPhysiol.2007;454(3):451-459)（3）我们与剑桥大学）我们与剑桥大学C. L-H. Huang和和A. A. Grace合作合作研究发现，研究发现，SCN5a基因敲除后窦房结功能异常，房基因敲除后窦房结功能异常，房室传导减慢，心室不应期增加，发生室性心动过速。室传导减慢，心室不应期增加，发生室性心动过速。（LeiM&MaAQ&GraceAA&HuangCLH.JPhysiol-London.2005;567(2):387-400)7、继续研究的必要性、继续研究的必要性国内外研究及我们的前期实

8、验结果初步提示，国内外研究及我们的前期实验结果初步提示，心力衰心力衰竭发展过程中，心脏离子通道呈竭发展过程中，心脏离子通道呈“谱谱”样变化样变化。部分。部分离子通道亚单位发生改变后，其他相关离子通道亚单离子通道亚单位发生改变后，其他相关离子通道亚单位位可能可能通过表达的通过表达的“上调上调”或或“下调下调”来代偿，从而维来代偿，从而维持心肌细胞电活动相对稳定。持心肌细胞电活动相对稳定。细胞电生理功能细胞电生理功能亚单位合成、亚单位合成、组装、转运组装、转运其他相关离子其他相关离子通道及其亚单位通道及其亚单位功能修饰功能修饰单个离子通道单个离子通道代偿反馈调节代偿反馈调节 降解降解?同同源源反反

9、馈馈调调节节8、研究的必要性及意义、研究的必要性及意义因此，我们提出：因此，我们提出： 离子通道谱稳态调节离子通道谱稳态调节代偿机制假说代偿机制假说： 心力衰竭发展过程中离子通道谱改变存在稳态调心力衰竭发展过程中离子通道谱改变存在稳态调节和代偿机制，心律失常、猝死是这种稳态调节和代节和代偿机制，心律失常、猝死是这种稳态调节和代偿不足的后果。偿不足的后果。但是仍需深入研究加以验证。但是仍需深入研究加以验证。（1） -受体阻滞剂和受体阻滞剂和ACEI抗心律失常作用的提示：抗心律失常作用的提示： 虽然二者不直接作用于某个离子通道，但在心衰的临虽然二者不直接作用于某个离子通道，但在心衰的临床治疗中发现

10、，其具有明显抗心律失常作用。我们的床治疗中发现，其具有明显抗心律失常作用。我们的研究也证实，研究也证实， -受体阻滞剂在调节离子通道谱的同时，受体阻滞剂在调节离子通道谱的同时，可改善衰竭心脏的电重构。可改善衰竭心脏的电重构。(MaltsevVA,etal.CellMolLifeSci.2002;59(9):1561-1568)(LAllierPL,etal.JAmCollCardial.2004;44:159-164)(GeruWu&AiqunMa*.BiophysicalSociety51stAnnualMeetingMarch3-7,2007)(GeruWu&AiqunMa*.HeartR

11、hythm2008,已接收已接收)提示：提示：新的抗心律失常药物的作用靶点不是单个离子新的抗心律失常药物的作用靶点不是单个离子通道，而是对离子通道表达谱的调节。通道，而是对离子通道表达谱的调节。但是仍需进一但是仍需进一步研究证实。步研究证实。理论意义：理论意义：提出离子通道及其亚单位表达谱改变是心力衰竭心律提出离子通道及其亚单位表达谱改变是心力衰竭心律失常的主要分子机制。失常的主要分子机制。提出新的抗心律失常药物的作用靶点不应是单个离子提出新的抗心律失常药物的作用靶点不应是单个离子通道，而是对离子通道表达谱的调节。通道，而是对离子通道表达谱的调节。实际意义：实际意义：为抗心律失常药物的开发提供

12、新的靶点，为抗心律失常药物的开发提供新的靶点，改变心力衰竭心律失常的防治观念，从而改善患者预改变心力衰竭心律失常的防治观念，从而改善患者预后。后。（2）、研究意义）、研究意义心力衰竭时心力衰竭时QTc间期延长，而微管解聚剂间期延长，而微管解聚剂秋水仙素可秋水仙素可使衰竭心脏使衰竭心脏QTc间期缩短。间期缩短。Q-Q-T(msT(ms) )Q-Q-TcTc 假手术组64.7564.755.555.550.1480.1480.0170.017假手术秋水仙素治疗组61.5761.574.314.310.1550.1550.0190.019心力衰竭组64.7564.759.489.480.1750.1

13、750.0260.026* *心衰秋水仙素治疗组64.4464.448.038.03 0.1490.1490.0280.028*p*p0.05 vs 假手术组假手术组 #p#p0.05 vs 心力衰竭组心力衰竭组9 9 9 9、秋水仙素缩短衰竭心脏、秋水仙素缩短衰竭心脏、秋水仙素缩短衰竭心脏、秋水仙素缩短衰竭心脏QTcQTcQTcQTc间期间期间期间期心力衰竭时心脏型心力衰竭时心脏型Nav1.5Nav1.5基因表达减低，神经型基因表达减低，神经型Nav1.6Nav1.6基因表基因表达增加，微管解聚剂达增加，微管解聚剂秋水仙素可以部分逆转这一改变。秋水仙素可以部分逆转这一改变。*p*p0.05

14、vs 假手术组假手术组#p#p0.05 vs 心衰组心衰组10101010、秋水仙素对心脏钠通道表达谱改变的、秋水仙素对心脏钠通道表达谱改变的、秋水仙素对心脏钠通道表达谱改变的、秋水仙素对心脏钠通道表达谱改变的影响影响影响影响心力衰竭时心力衰竭时I INaNaT T密度减少、密度减少、I INaNaL L密度增加，微管解聚密度增加，微管解聚剂剂秋水仙素可以部秋水仙素可以部分逆转这些改变。分逆转这些改变。A图显示衰竭心室肌细胞图显示衰竭心室肌细胞INaT密度减少。密度减少。B图显示衰竭心室肌细胞图显示衰竭心室肌细胞INaL密度增加。密度增加。11111111、秋水仙素对心脏钠电流改变的影响、秋水

15、仙素对心脏钠电流改变的影响、秋水仙素对心脏钠电流改变的影响、秋水仙素对心脏钠电流改变的影响1.Okumura A, Watanabe K, Negoro T, Hayakawa F, Kato T, Natsume J. The clinical characterizations of benign partial epilepsy in infancy. Neuropediatrics. 2006 Dec; 37(6):359-63. 2.Ferraro TN, Dlugos DJ, Buono RJ. Role of genetics in the diagnosis and treatment of epilepsy. Expert Rev Neurother. 2006 Dec;6(12):1789-800.结论：结论： 微管结构紊乱微管结构紊乱衰竭心室肌细胞衰竭心室肌细胞钠通道谱比例失调钠通道谱比例失调I INaLNaL产生产生动作电位动作电位平台期延长平台期延长体表体表QTcQTc延长延长心律失常。心律失常。衷心感谢各位专家衷心感谢各位专家! !