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1、第第十十二二章章围围生生期期药药理理学学第一节第一节 围生期药物代谢动力学围生期药物代谢动力学一、胎盘药物代谢动力学一、胎盘药物代谢动力学胎盘的解剖和生理胎盘的解剖和生理胎盘绒毛与母体直接接触的面积约胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10101515平方米平方米 5050年代西德生产的新药反应停用于治疗早孕反应，年代西德生产的新药反应停用于治疗早孕反应，短短短短5 5年间西德出生年间西德出生50005000多例海豹样畸胎。多例海豹样畸胎。 围生期围生期: :妊娠第妊娠第2828周到产后一周周到产后一周呼吸器官循環器官 代謝器官 排泄器官营养器官内分泌器官胎盤的生理作用各种細胞因子産生各种酶産生消化
2、器官单纯扩散单纯扩散易化扩散易化扩散主动转运主动转运胞饮作用胞饮作用（一）胎盘的转运功能（一）胎盘的转运功能几乎所有药物都可以通过胎盘进入胎儿血循环几乎所有药物都可以通过胎盘进入胎儿血循环 影响药物在胎盘扩散的常见因素影响药物在胎盘扩散的常见因素1 1，分子量，分子量 分子量分子量4001000 1000 一般难于扩散一般难于扩散2, 2, 脂溶性脂溶性 脂溶性高脂溶性高容易透过胎盘容易透过胎盘甾体类激素甾体类激素脂溶性低脂溶性低不容易透过胎盘不容易透过胎盘肝素肝素转运生理性物质、代谢产物和药物转运生理性物质、代谢产物和药物3 3， 极性极性极性高的药物不易透过胎盘极性高的药物不易透过胎盘 琥
3、珀胆碱琥珀胆碱 4 4，血药浓度，血药浓度血药浓度在母体侧高血药浓度在母体侧高 胎儿胎儿血药浓度在胎儿侧高血药浓度在胎儿侧高 母体母体5 5，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率药在母血与胎血中的血浆蛋白结合率不同药在母血与胎血中的血浆蛋白结合率不同 6, 6, 胎盘屏障的完整性及其表面积胎盘屏障的完整性及其表面积妊毒，感染，缺氧等妊毒，感染，缺氧等 胎盘屏障破坏胎盘屏障破坏通透性增强通透性增强妊娠不同时期表面积不一样妊娠不同时期表面积不一样（二）胎盘的代谢功能（二）胎盘的代谢功能足月胎盘微粒体中存在细胞色素足月胎盘微粒体中存在细胞色素P-450P-450同工酶的活性同工酶的活性 胎盘的代谢功能胎盘
4、的代谢功能肝脏肝脏第二节第二节 妊娠期用药妊娠期用药 第二节 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点药物在孕妇药物在孕妇体内的体内的 吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程度均有不同程度的改变。的改变。一、妊娠期药物的吸收一、妊娠期药物的吸收妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果口服药物的效果更受影响。更受影响。妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加355
5、0，血浆增加多于红细胞，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加液总量平均增加8000ml，故妊，故妊娠期药物分布容积明显增加。娠期药物分布容积明显增加。二、妊娠期药物的分布二、妊娠期药物的分布三、药物与蛋白结合三、药物与蛋白结合 很多蛋白结合部位被内分泌激素很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。增加，使孕妇用药效力增高。妊娠期白蛋白减少，使药物分布妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大容积增大体外试验非结合型增加的常用药体外试验非结合型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比地西
6、泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。磺胺异嗯唑等。四、妊娠期药物的代谢四、妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。五、妊娠期药物的排泄五、妊娠期药物的排泄 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功
7、晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。内蓄积，应加以重视。孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约球滤过率增加约50，主要从尿中排出，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。的药物，从肾排出的过程加快。二，胎儿和新生儿的药代动力学二，胎儿和新生儿的药代动力学胎儿胎儿新生儿新生儿吸收吸收胃内胃内pHpH高，不宜口服给药高，不宜口服给药胃肠道酶活性低胃肠道酶活性低分布分布细胞外液与体重比是成人的细胞外
8、液与体重比是成人的2 2倍，倍，易使药物稀释易使药物稀释代谢代谢肝药酶少，代谢能力差肝药酶少，代谢能力差肝药酶少，代谢能力差肝药酶少，代谢能力差排泄排泄胎盘胎盘胎儿胎儿羊水羊水羊水肠道循环羊水肠道循环药物药物羊水中蛋白少羊水中蛋白少游离型药物多游离型药物多羊水中药物入皮肤羊水中药物入皮肤药物药物肝脏肝脏药物药物脑脑血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低游离型高游离型高半衰期长于母体半衰期长于母体药物药物胎粪胎粪羊水羊水尿尿脂溶性药物脂溶性药物吸收下降吸收下降体表面积大，易经皮吸收体表面积大，易经皮吸收血药浓度低血药浓度低游离型药物相对多游离型药物相对多半衰期长于母体半衰期长于母体肾小球滤过率低，经肾
9、排肾小球滤过率低，经肾排泄的药物半衰期延长泄的药物半衰期延长第三节第三节 药物对胎儿和新生儿的不良反应药物对胎儿和新生儿的不良反应一，药物的致畸作用一，药物的致畸作用世界大约有世界大约有3 3的新生儿出生时有严重的新生儿出生时有严重先天性畸形先天性畸形 我国目前共有先天性畸形患者我国目前共有先天性畸形患者20002000多万人多万人 每年有每年有6060万缺陷婴儿出世，近半数万缺陷婴儿出世，近半数存活！存活！1%-5%1%-5%与药物有关！与药物有关！致畸源致畸源孕妇孕妇父亲父亲饮酒对胎儿的影响饮酒对胎儿的影响慢性酒精成瘾妇女慢性酒精成瘾妇女胎儿先天性畸形发生率胎儿先天性畸形发生率30%30%
10、中毒酒精成瘾妇女中毒酒精成瘾妇女胎儿先天性畸形发生率胎儿先天性畸形发生率50%50%孕妇摄取酒精量孕妇摄取酒精量28g/28g/天天 自发性流产率为非饮酒者的自发性流产率为非饮酒者的2-42-4倍倍低体重儿低体重儿胎儿酒精综合症胎儿酒精综合症小头，智力减退，唇裂，腭裂小头，智力减退，唇裂，腭裂( (二）药物对胎儿危险度的分类二）药物对胎儿危险度的分类美国美国FDAFDA于于 1979 1979 年制定年制定 A A 类：动物实验和临床观察对胎儿无损害类：动物实验和临床观察对胎儿无损害B B 类：动物实验和临床（类：动物实验和临床（- -） 或动物实验（或动物实验（- -），临床验证资料（），临
11、床验证资料（- -） 青霉素钠等。青霉素钠等。 C C 类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，临床验证资料（临床验证资料（- -）如阿司匹林、利福平）如阿司匹林、利福平D D 类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠等。过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠等。 X X 类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。
12、 （三）药物对新生儿的不良反应（三）药物对新生儿的不良反应 1, 1, 高胆红素血症或核黄疸高胆红素血症或核黄疸 磺胺类、水杨酸类、维生素磺胺类、水杨酸类、维生素K3K3、吲哚美辛、西地兰、吲哚美辛、西地兰 胆红素胆红素 血浆蛋白血浆蛋白 竞争性结合竞争性结合 游离胆红素增多游离胆红素增多 脑细胞脑细胞核黄疸核黄疸2 2，高铁血红蛋白血症，高铁血红蛋白血症 磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁 高铁血红蛋白还原酶活性低高铁血红蛋白还原酶活性低 氧化氧化高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症3 3，抗生素对新生儿的不良影响，抗生素对新生儿的不良影响氨基苷类氨基苷类 第八对脑神经
13、损害第八对脑神经损害 四环素类四环素类 骨骼和牙齿的损害骨骼和牙齿的损害 氯霉素氯霉素 灰婴综合征灰婴综合征 青霉素青霉素 中枢神经的刺激症状，如肌肉震颤甚中枢神经的刺激症状，如肌肉震颤甚至惊厥至惊厥 4 4，抗高血压药，抗高血压药利血平及普萘洛尔利血平及普萘洛尔胎儿心动过缓胎儿心动过缓利血平利血平中枢抑制作用中枢抑制作用 5 5，解热镇痛药，解热镇痛药乙酰水杨酸乙酰水杨酸 出血倾向出血倾向 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 第四节第四节 妊娠早期用药妊娠早期用药 妊娠妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。此周内是药物致畸最敏感的时期。此期用药应特别慎重。期用药应特别慎重。在受孕后的在受孕后的312
14、周左右，是胚胎、胎儿各周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。用药可能导致某些系统和器官畸形。第五节第五节 分娩期用药分娩期用药 一、镇痛药、麻醉药的应用一、镇痛药、麻醉药的应用 阿片类阿片类 ，全身麻醉药，全身麻醉药新生儿呼吸抑制新生儿呼吸抑制 二、子宫收缩药和抑制药二、子宫收缩药和抑制药 麦角生物碱制剂麦角生物碱制剂 子宫强直性收缩子宫强直性收缩 不适于催产和不适于催产和引产引产 三，防治子痫抽搐药物三，防治子痫抽搐药物硫酸镁硫酸镁过量可抑制呼吸和心脏过量可抑制呼吸和心脏四，分娩后子宫收缩剂四，分娩后子宫
15、收缩剂麦角新碱，催产素，前列腺素麦角新碱，催产素，前列腺素第六节第六节 哺乳期用药哺乳期用药 药物药物母体血液母体血液乳汁乳汁婴儿婴儿一，影响药物从乳汁排泄的因素一，影响药物从乳汁排泄的因素1 1，分子量，分子量 200 200的药物容易从乳汁排泄的药物容易从乳汁排泄胰岛素，肝素分子量大，不易从乳汁排泄胰岛素，肝素分子量大，不易从乳汁排泄母体中游离型药物可从乳汁排泄母体中游离型药物可从乳汁排泄3 3，脂溶性，脂溶性脂溶性大的药物易从乳汁排泄脂溶性大的药物易从乳汁排泄乳汁中含有多量脂质，乳汁中含有多量脂质，乳汁中药物浓度有时较乳汁中药物浓度有时较母血中高母血中高2, 2, 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率4 4，药物的解离度，药物的解离度非解离型药物易从乳汁排泄非解离型药物易从乳汁排泄乳汁呈弱酸性乳汁呈弱酸性pH=7.0pH=7.0弱碱性药物在乳汁中解离度大弱碱性药物在乳汁中解离度大脂溶性低脂溶性低不容易排出不容易排出含量高含量高
