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1、GMP自检的方式方法国家药监总局高研院培训内容汇报汇报人：*在在2018年年04月月22日日04月月25日，国家食品、药品日，国家食品、药品监督管理总局高级研修学院在成都举行了制药企监督管理总局高级研修学院在成都举行了制药企业业GMP疑难与关键问题及自检培训班，期间有五疑难与关键问题及自检培训班，期间有五位老师给做了位老师给做了4天，共八个专题的讲座。从不同角天，共八个专题的讲座。从不同角度对企业目前存在的问题做了分析和答疑。度对企业目前存在的问题做了分析和答疑。前前 言言目录CONTENTS自检的目的1自检的方法2中药GMP自检侧重点3分析中心自检41自检的目的Part 自检即企业内部的质量
2、审计，是指药品生产企业按自检即企业内部的质量审计，是指药品生产企业按现行药品生产质量管理规范现行药品生产质量管理规范(GMP)要求对企业内要求对企业内部药品生产和质量管理进行的检查。部药品生产和质量管理进行的检查。目的相同点不同点自检的目的1、符合性：评估药品生产企业生产质量管理过程与GMP及相关法规、规范的要求是否一致。2、适宜性：评估企业是否依据GMP及相关法规制定企业生产质量管理思想，管理模式等制度。3、有效性：评估企业制定的生产质量管理文件系统是否在实施生产质量管理过程中得到有效的贯彻和执行。目的自检的目的都是审计，都是依照国家法规进行相同外部、内部不同自检的目的处理问题、解决问题发现
3、问题、识别风险发现问题、识别风险不走形式、不走过场不走形式、不走过场一二三目的2自检的方法Part自检的方法自检的方法按系统系统、深入。适用于资深者。需要检查者有较高的GMP体系理念。按部门快速、方便。适用与日常检查。但是难以检查部门与部门之间、系统与系统接轨的缺陷。按条款简单易行，适用与初学者，但是不易检查出系统、有效性问题。自检的方法自检的方法按条款GMP硬件硬件软件软件行为行为（sop）现场现场管理管理记录记录文档文档现场查看现场查看面试面试记录查阅记录查阅GMP要求要求GMP条款条款实现途径实现途径审计方法审计方法=+自检的方法自检的方法按条款第一百一十八条：中间产品和待包装产品应第一
4、百一十八条：中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。当在适当的条件下贮存。看看标标准准看看文文件件看看记记录录看看现现场场看看其其他他自检的方法自检的方法按部门高效，也是目前大多数企业都在采用的方式。方法：1、确定检查部门的检查范围。2、确定每一关键业务所对应程序证据核实。3、对关联部门流程进行追踪核实。自检的方法自检的方法按部门以*车间为例：方法方法环境环境人人人员培训人员培训人员卫生人员卫生上岗资格上岗资格设备、设施设备、设施适宜的设备适宜的设备良好的运行良好的运行合理的校验合理的校验设施的维护设施的维护物料物料原辅料的保存原辅料的保存不合格品不合格品状态的管理状态的管理成品成品中间产
5、品中间产品记录记录中控中控sop设备设备sop操作操作sop质量标准质量标准足够的空间足够的空间适宜的环境适宜的环境自检的方法自检的方法按系统依照各个检查单元进行程序有效性评审例：设备清洁工艺用设备校验管理设备验证设备操作与清洁程序人员培训人员卫生环境卫生文件管理3Part人机料法环中药中药GMP自检侧重点自检侧重点最关键的因素人人员关键人员人员培训人员资质人员卫生授权管理最关键的因素人化验室人员取样人员管理人员微生物人员中药学、生药学或相关专业大专以上学历。三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验，或具有从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际经验。资质、能力专业性、经培训、经授权。化验室
6、人员的个人小本本。液相权限。足够资质的人员足够资质的人员两份工资表：第一份两份工资表：第一份45人，第二份人，第二份6人。人。最基本的支持机设备足够适宜的设备使用和清洁URS+3Q确认维护和维修校准最基本的支持机使用清洁校准维护维修URS3Q运行的保证设备定期维护。日常维护。相关记录大修后的再确认运行准确的依靠符合国标符合工艺要求有效期是设备的基础URS不明确的内容，往往在使用中被改的面目前非。所以URS尽可能的细致，考虑到所有情况。3Q不走形式，目的性明确。保证设备使用的根本。查找问题时切实的依据。防治交叉污染的手段明确的操作规程确定的参数运行清洁方法及有效性验证清洁后的保存于标识机适宜的设
7、备适宜的设备最根本的条件料物料原辅料成品不合格品中间产品包装材料贵细毒麻最根本的条件料储存单独设置库房，并定期养护，监控。毒性易串味单放。批次每次接受的应按产地等进行分类，编制批号。贮存期贮存期的概念，有效期和复验期的概念识别取样饮片管理和取样人员的相关的资质贵细毒麻五双管理：双人-双台账-双收发-双保管-双锁不合格品标识，封存处理方式重新加工的范围最根本的条件料贮存期取样饮片管理和取样人员的相关的资质有效期：是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。复验期：原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用原辅料、包装材料
8、贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。途，由企业确定的需重新检验的日期。第一百一十四条：原辅料应当依照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特设情况，应当进行复验。贮存期：在规定的条件下，预计性能会变化的材料可保持其基本性能，在规定的条件下，预计性能会变化的材料可保持其基本性能，如操作性能、规定强度、可使用性等的存放时间。如操作性能、规定强度、可使用性等的存放时间。FDA标准：只有有效期和复验期。且可以一直复验下去。首先给出这两个名词的定义（特指原料药）：有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合
9、规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用。（expiry date :the date placed on the container/label of an API dedignating thetime during which the API is expected to remain wthin established shelf-lifespecification if stored under defined conditions and after which it should notbe used.）复验期：在该日期后必须要复测才能继续使用。（retest date:the
10、date when a material should be reexamined to ensure that it isstill suitable for use.）（以上定义出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation）最根本的条件料1.有效期和复验期是通过什么确定的？有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的。（Q7a上已有非常明确的规定：“11.61 An APIexpiry or retest date should be based on an evaluation
11、of data derived fromstability studies. ”）2.如果制定了有效期还需要制定复验期吗？或者相反，制定了复验期还需要制定有效期吗？通常有效期和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期。在Q7a上可以找到证据。“11.61.Common practice is to use a retestdate, not an expiration date.” 那么，既然Q7a上推荐使用复验期，何时使用有效期呢？其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案：“For mostbiotechnological/biological su
12、bstances known to be labile, it is moreappropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may betrue for certain antibiotics (VICH GL3).”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation）。由此可见，到底使用有效期还是复验期，关键在于原料药是否稳定，对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部分抗生素类产品，由
13、于其性状通常不稳定，应使用有效期。最根本的条件料3.在规定有效期或者复验期内的产品使用前是否需要检验？从Q7a和FDA的指导思想来看，在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用（当然如果比较临近有效期或复验期，取样检验也是可以接受的），但是从国内的实际情况来看，情况并非如此。4.超出有效期的原辅料，如果检验合格，是否能继续使用？从定义就可以明显看出，超过有效期的是无法继续使用的，即使检验符合要求。那么超过复验期呢？再超过下个复验期呢？是否只要检验合格一直可以使用下去？对于这问题，FDA的指南上也给出了解答：对于规定了复验期的原辅料，只要复验合格，就一直可以使用下去。“A batch of
14、 drugsubstance can be retested multiple times and a different portion of the batchused after each retest, as long as it continues to comply with thespecification.”（出自FDA guidance:drugsubstance chenmistry,Manufacturing and control information）（retest date:the date when a material should be reexamined
15、 to ensure that it isstill suitable for use.） 最根本的条件料最切实的保障法文件文件管理工艺规程质量标准批记录操作规程最切实的保障法文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致文件管理变更历史编号原则对上一版的描述可追溯性应记录每批中药材和中药饮片的批号和数量混合投料时备份、保存权限、游客账号电子记录最切实的保障法第十四条：应当根据科学知识及经验对质量风第十四条：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。险进行评估，以保证产品质量。评估的目的：真正发现风险。评估的目的：真正发现风险。评估的方式：有报告、有描述、评估的方式：有报
16、告、有描述、口头评估。口头评估。评估的结论：如何做评估的结论：如何做文件法规的有效性，文件法规的有效性，文件法规的有效性，文件法规的有效性，是我们必须关注的问题。是我们必须关注的问题。是我们必须关注的问题。是我们必须关注的问题。最明显的外观环环境原则生产区仓储区质量控制区辅助区最明显的外观环生产区仓储区质量控制区原则及辅助区与所生产的药品的特性、工艺流程和相应洁净度级别向适应尽最大可能的避免污染和交叉污染、混淆和差错。便于清洁、操作和维护储存、接收、发放和发运应保证物料不受不良影响。与生产区分开，彼此分开。避免混淆和交叉污染，设置必要的仪器室。防错设计第四十四条：生产贮存和质量控制区不应当作为
17、非本区工作人员的直接通道其他：生产管理01防止污染和交叉污染的措施有效性02清场的有效性03安全管理其他：质量控制和质量保证变更评估的有效实施的确认相应的备案偏差偏差的记录和上报偏差的处理偏差的预防偏差的质量验证方案的制定验证项目的合理数据的真实最差条件的选择4分析中心自检Part数据完整性仪器使用试剂管理方法学OOS/OOT留样稳定性考察数据完整性纸质记录原则审计追踪签名数据检验记录打印图表（天平）记录、台账小本本的问题可以使用纸质记录替代审计追踪代签名电子签名权限对照1、可追溯2、清晰持久3、同步4、初始5、准确仪器仪器使用1.数量、使用与检测情况相对应。2.校验3.功能匹配4.验证与确认
18、5.清洗验证（瓶子）仪器使用和试剂管理试剂有效期：不超过5年。标签/标识标准品菌种的管理特殊物品台账及管理方法学检验方法分析方法验证分析方法确认验证的项目：杂志定量或限度检查，含量测定。制剂中其他成分（讲解产物。防腐剂）的测定。溶出度、释放度等功能检查中溶出量的测试方法。分析方法确认对法定方法的确认。不需要进行方法确认的：物理量的检测，如颜色、PH、相对密度已使用多年的检验方法。干燥失重、炙灼残渣OOS/OOT与留样/稳定性考察OOSOOT留样稳定性考察咨询问题可以但需要数据支持没商量、必须单品种单用。套用次数可以验证磷化铝熏库乙醇使用数据引用可以但需要数据支持企业自己企业自己承担风险承担风险问题频率质量保证文件管理设备设施质量控制与质质量控制与质量保证量保证设备设备文件管理文件管理问题频率质量保证文件管理设备设施2016年国家局问题汇总年国家局问题汇总问题频率质量控制与质质量控制与质量保证量保证设备设备文件管理文件管理企业“大鸭梨”奖项颁奖典礼质量保证文件管理设备设施设备设施设备设施质量保证质量保证文件管理文件管理获奖感言我们该怎么做？谢 谢 观 赏
