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1、文件编制文件编制洛阳伊龙药业苏迎春 Page 2主要内容：主要内容：n1、文件的概念n2、为什么要编制文件n3、文件编制的原则要求n4、需要编制的文件有哪些n5、文件编写格式n6、GMP对文件管理的有关规定n7、文件编制举例Page 3 一、文件的基本概念Page 4文件的基本概念n 1、辞海中对“文件”的解释：n 广义：指组织或个人处理事务而制作的有信息记录的各种材料；n 狭义：指机关、团体、企事业单位对外发出的和内部使用的公文。Page 5文件的基本概念n2、ISO质量管理体系中对“文件”的定义：n以文字或图示描述管理内容或业务内容，通过规定程序由有权人签署发布，要求接收者据次作出规范反应
2、的电子文档或纸质文档。Page 6文件的基本概念n3、对药品GMP文件的理解：n1）文件是指一切涉及药品生产和质量管理全过程的书面标准和实施记录；n2）文件是药品生产和质量管理的基础，是一切质量活动的准则；n3）文件是药品生产企业质量保证系统的基本要素，它涉及到GMP管理的方方面面。Page 7 二、为什么要编制文件Page 8 为什么要编制文件n1、药品GMP的要求n药品生产质量管理规范共十四章，出第十四章附则外，均对文件的制定提出了不同的要求，“企业应当建立 体系，应有 规程或标准操作规程应有 记录”n第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，
3、以保证系统有效运行。n第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。nPage 9 为什么要编制文件n2、完整的文件体系是保障质量保证系统有效运行的基础，是企业有效组织药品生产，保证药品质量的保证，完善的文件系统管理能是可能发生的污染、交叉污染、混淆和差错降到最低限度，能使生产出来的药品品质达到预定用途和注册要求，趋于“零缺陷”。Page 10 为什么要编制文件n3、企业建立药品质量管理体系、强化管理的需要n1）健全的文件体系能避免任何由口头交流或临时书面传递所可能引起的差错、错误理解或解释。（文件是制药企业一切活动的基
4、础、依据和准绳）n2）文件体系建立、完善，的实施整个过程体现了制药行业从口耳相传的作坊式生产，转向现代生产，体现了从“ 人治”到“ 法制”的变革。文件就是企业的“法”，是员工的行为准则,工作依据。Page 11 为什么要编制文件n3）药品生产行业质量管理理念的发展n由产品质量是检验出来的产品质量是生产出来的有效地质量管理体系管理出来的习惯出来的。靠文件来管理,靠文件的不断培训、实施来养成良好的决策习惯、工作习惯、培训学习习惯。真正使GMP成为每个员工生产中的生活习惯，而不仅只是靠企业的规章条规、戒律。Page 12 为什么要编制文件n4）硬件基本上是一次投入，阶段性的；而软件的建立、完善、更新
5、、提高是持续不断的、长期性的工作。Page 13 为什么要编制文件n5）企业目前文件现状的需求n. 文件缺乏系统性，文件间的冲突；n. 工艺规程、岗位SOP、记录与药品注册工艺不一致；n. 现行的工艺不能有效执行，与实际生产工艺不一致，无可操作性；n. 现行文件体系主题不明确，没有明显的框架结构；n. 各部门对文件的修订不协调，文件间不能做到相互支持；n等等等等n总之，现行文件体系亟待完善，相当一部分正在使用执行中的文件亟待修订！Page 14三、文件编订的原则要求Page 15文件编订的原则要求n1、对文件编写的总体要求n“写好所要做的”n药品GMP文件的制定和执行原则是：写好所要做的，做好
6、所写的，记好所做的。n“写好所要做的”是文件制定的基本原则要求。Page 16文件编订的原则要求n2、在具体的编写中应遵循的几个原则n1）文件的合法性n-文件的编写和文件体系的建立应药品生产质量管理规范的要求；n-文件的内容应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致。n第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。Page 17文件编订的原则要求n2）文件的系统性 文件是质量管理体系的体现，因此要从整体出发，涵盖影响药品质量的所有要素及活动要求。形式要标准化、统一化。n3）文件的适用性/可操作性 文件的制定要结合企业实际情况，按有效管理的要求
7、，制定出切实可行的文件。文件是要执行的，不适用或操作性不强的文件只是一堆废纸。Page 18文件编订的原则要求n4)文件的的严密性和规范性 文件的编制中，文件与文件之间不能相互冲突，要保持文件与文件间的有效衔接 文件中的语言文字应确切、简练、易懂，一个定义不能有两种以上的解释。Page 19文件编订的原则要求n5）把握文件的动态性 药品GMP是一种发展的技术规范，随着生产质量管理的不断改进及自检、回顾和验证等的结果、国家行业政策、法律法规、产品质量标准、生产工艺设备的变更等，应当对药品GMP文件进行不断的丰富、修订、完善。6） “谁使用，谁负责起草，谁负责修订”原则别人起草的文件，尤其是操作性
8、文件，执行起来可能有困难Page 20四、需要编制的文件有哪些Page 21文件系统n要编写文件，首先要有一个完整的文件体系 质量手册 标 准记录报告 技术标准 管理标准 工作标准Page 22 文件系统n1）质量手册n是企业最高领导对本企业概况、目标、组织、管理要素和实现目标方法的原则性论述。n不是一般性的技术标准，也不是具有可操作性的执行文件。n包括企业概况、企业质量方针和质量目标、企业组织机构质量管理体系Page 23 文件系统n2）技术标准n是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁发和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等等书面要求。n质量标准的形式应参考
9、中国药典，不能是汇总表格的简单参数Page 24 文件系统 技术标准 工艺规程（含炮制）产品检验操作规程（原、辅、包装材料、中间体等）物料质量标准（原、辅、包装材料、半成品等）验证规程（厂房设施、设备、水系统、空气压缩系统、生产过程验证等）Page 25 文件系统n3）管理标准n是指由国家、地方或行政所颁发的有关法规、制度或规定等文件以及企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制定的规章制度、规定、标准或办法等书面要求。n编写范围涉及到GMP的第二到第十三章Page 26 文件系统 机构人员厂房设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制质量保证委托生产与检验产
10、品发运与召回自检解决的是为什么要这样做，应该怎么去做得的问题。（SMP） 管理标准Page 27 文件系统n4）工作标准n经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。n针对某一特定岗位或个人，对其工作范围、职责权限以及工作内容及要求所规定的标准、操作程序等书面要求。n跟在管理标准之后便于核对是否有遗漏重复Page 28 文件系统 机构人员 厂房设施 设备 物料与产品 确认与验证 文件管理 生产管理 质量控制 质量保证 委托生产与检验 产品发运与召回 自检解决的是具体怎么做的问题，原则上有一个管理标准，就要有一个相对应的工作标准。（SOP） 工作标准
11、Page 29 文件系统n5）记录n记录与工作标准，即SOP相对应，是各种操作程序的附件，是对药品生产质量管理规范相关的各种工作和活动的、可追溯的再现和有力佐证。n它解决的是“记好所做的”的问题，原则上有一个可实际操作的工作标准，就要有一个相对应的记录或报告。Page 30五、文件的编写格式Page 31文件的编写格式n1、每个企业都有一个文件编写格式的管理规程 编制要求Page 32六、GMP对文件管理章节的有关规定Page 33GMP对文件管理章节的有关规定n 1、部分条款内容n 2、GMP对文件编写内容的要求第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括：Page 34物料的质量标准一般应当包
12、括：n（一）物料的基本信息：n1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；n2.质量标准的依据；n3.经批准的供应商；n 4.印刷包装材料的实样或样稿。Page 35物料的质量标准一般应当包括：n （二）取样、检验方法或相关操作规 程编号；n（三）定性和定量的限度要求；n（四）贮存条件和注意事项；n（五）有效期或复验期。Page 36GMP对文件编写内容的要求n第一百六十七条成品的质量标准应当包括：n （一）产品名称以及产品代码；n （二）对应的产品处方编号（如有）；n（三）产品规格和包装形式；n（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；n（五）定性和定量的限度要求；n（六）贮存条件和注意事
13、项；n（七）有效期。Page 37GMP对文件编写内容的要求n第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n（一）生产处方：n1.产品名称和产品代码； n2.产品剂型、规格和批量；n3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。Page 38制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n（二）生产操作要求：n1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；n2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；n3.详细
14、的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；nPage 39生产操作要求：n 4.所有中间控制方法及标准；n5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；n6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；n7.需要说明的注意事项。Page 40制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n（三）包装操作要求：n1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；n2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；n3.印刷包装材料的实样或复制品，并
15、标明产品批号、有效期打印位置；Page 41包装操作要求：n4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；n5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；n6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；n7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。Page 42制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：n（一）产品名称、规格、批号；n（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；n（三）每一生产工序的负责人签名；n（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还
16、应当有操作（如称量）复核人员的签名；Page 43批生产记录的内容应当包括：n（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；n（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；n（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；n（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；n（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。Page 44制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n第一百八十条批包装记录的内容包括：n（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；n（二）包装操作日期
17、和时间；n（三）包装操作负责人签名；n（四）包装工序的操作人员签名；n（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；n（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；Page 45批包装记录的内容包括：n（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；n（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；n（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；n（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平
18、衡检查。Page 46制剂的工艺规程的内容至少应当包括：n第一百八十一条操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。Page 47七、文件编制举例Page 48文件编制举例n1、岗位SOP 在岗位SOP的编写中，一般可将其内容分为以下几个部分：Page 49n n1.1生产前检查：n1.3物料准备：n2.生产操作过程及控制：n2.1操作过程：n2.2对岗位生产记录、人员卫生、结余物料的处理、现场保持等其它要求n3.收率和物料平衡及偏差分析和处理：n4.清洁、清场n4.1对物料的处理要求：n4.2对操作
19、间、设备、生产用工具、容器、称量器具的清洁要求：n4.3清洁工具的要求：n4.4对清场记录的填写要求：n4.5对各种文件的要求：nPage 501）生产前的检查确认和准备：n分为三个部分nn 生产前检查;n n 设备运行检查;n n 物料准备.Page 511）生产前的检查确认和准备：n 生产前检查：n内容包括：温湿度是否在规定范围内；操作间在使用前是否已经过清洁、清场、设备是否已经过清洁，是否在有效期内；有无上批药品生产的遗留物料和上批药品生产的生产记录和文件；工具、容器是否已清洁，是否在有效期内；称量设备是否在校正有效期内，其灵敏度是否符合称量要求；否有工序生产指令单；本次生产所需岗位操作
20、规程、设备操作规程、各种记录等是否齐全；物料是否准备到位；人员在生产前的准备；本次生产所需的各种状态标志是否悬挂到位等等。Page 521）生产前的检查确认和准备：n设备运行检查：设备空机运转是否能正 常；n物料准备：所需生产物料是否准备到位n如不符合规定有何具体的要求Page 53岗位SOPn2）生产操作过程及控制：n操作过程：按照工艺规程制定具体的操作过程或操作步骤，操作参数必须与产品工艺规程保持一致。过程要尽量细化。n对岗位生产记录、人员卫生、结余物料的处理、现场保持等其它要求要求做到：任何没有操作过的人按照操作要求都能进行操作Page 54岗位SOPn3）收率和物料平衡及偏差分析和处理
21、：n需统计的各种物料数字信息；n收率及物料平衡限度范围的计算公式；n收率及物料平衡限度范围；n对收率及物料平衡限度分析和超出限度范围处理要求。Page 55岗位SOPn4）清洁、清场n对物料的处理要求：装入什么样的容器，称量，挂状态标志、交到中转站或那个工序；废弃物怎样处理，放在上面位置；结余物料如何处理与存放。n对操作间、设备、生产用工具、容器、称量器具的清洁要求：执行什么清洁规程，清洁的先后程序，清洁后生产用工具、容器摆放在什么指定位置，称量器具摆放在什么指定位置n清洁工具怎样清洁，放在哪里。n对清场记录的填写要求n对本岗位本次生产所用的各种文件的要求：生产指令、生产记录及岗位SOP及其它
22、相关文件资料怎样处理Page 56岗位SOPn5）异常情况的报告和处理n如有异常情况不能按工艺规程和设备操作规程进行生产时，或设备出现故障时向谁报告，又由谁来进行解决。Page 57文件编制举例n2、工艺规程n工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。n不同企业在符合注册批准的工艺和GMP规范要求的同时，对工艺规程的编制格式与内容有不同的要求，但一般有以下内容：Page 58nn包括产品通用名称、汉语拼音、剂型、成份、性状、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、药物相互作用、贮藏、批准文号、有效期、规格、包装规格等n2历史沿革：n品种及企业生产生产文号变更演变情况Page 59n3.处
23、方和依据：n包括法定处方、处方依据依据、生产处方n其中生产处方包括原辅料名称、规格或要求、标准处方量、净料批处方量n3.4主要原辅料复验期及贮藏条件、供应商：n3.4.1原料编码、复验期及产地n稳定的购进来源和产地能有效保证药品质量的相对稳定Page 60n4. 工艺简述及工艺流程图n4.1工艺简述：n要求与注册工艺一致n.Page 61n5. 原材料的炮制与工艺条件nn中华人民共和国药典2010年版一部及河南中药饮片炮制规范nn炮制方法只需要简单叙述，用炮制规程进行支持Page 62n6. 操作过程及工艺参数n6.1 操作过程n6.1.1称量配料：批生产量的物料称量过程n6.1.2提取：用什
24、么提取方法提取，提取几次数、每次提取多长时间，使用哪台设备，设备编码是多少，执行的岗位SOP和设备操作规程，料液过多少目筛网，提交什么工序等Page 63n6.1.3浓缩：n6.1.3.1双效浓缩：n6.1.3.2球效浓缩：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，执行的岗位SOP和设备操作规程，蒸汽压力要求多少，真空度、温度控制的范围，浸膏的相对密度，浸膏过目筛，在什么温度下进行测试，提交什么工序等Page 64n6.1.4蔗糖粉碎：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，分次加料还是一次新加料，过目筛，提交什么工序等Page 65n6.1.5制软材、制粒：
25、n6.1.5.1制软材：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，分多少锅次，每锅加入物料的先后顺序，搅拌时间，提交什么工序等n6.1.5.2制粒：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，过目筛，提交什么工序等Page 66n6.1.6颗粒干燥：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，每锅次加入量，进风温度和出风温度的控制范围，干燥时间，提交什么工序等n6.1.7整粒：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，过目筛整粒，提交什么工序等Pa
26、ge 67n6.1.8总混：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，转动数、摆动数的调节，混合时间，提交中转站或什么工序等n6.1.9内包装：n使用哪台设备浓缩，设备编码是多少，操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，纵、横封温度设置范围，装量差异上限和下限，抽样间隔时间，产品批号、生产日期、有效期的调整和确认，提交什么工序等Page 68n6.1.10外包装：n操作间编号，执行的岗位SOP和设备操作规程，产品批号、生产日期、有效期的调整、确认和打印，不同的包装规格每盒（中袋）的装量，说明书装量，每箱装量，合格证装量等n6.2环境区域洁净级别：n注明
27、各工序所处的洁净级别及房间编号Page 69n7中间体质量监控：n分工序列出质量控制点及控制项目、监控的标准、频次n8.质量标准及检验方法：n8.2包装材料质量标准及检验方法：n以上两项分别列出所有原辅包装材料的名称、质量标准编码、检验操作规程编码Page 70n8.3半成品（中间体）质量标准和半成品储存期限：n8.3.1半成品（中间体）质量标准n分别列出半成品（中间体）质量标准编码、半成品（中间体）检验操作规程编码n根据留样观察，分别表述各种半成品、中间产品在与生产环境相同的情况下，密封储存的储存时间。如浸膏在2-10保存期不超过30天；颗粒20天等Page 71n8.4成品质量标准及检验方
28、法：n质量标准编码 n检验操作规程编码 n分别列出质量标准编码和检验操作规程编码Page 72n9. 物料消耗定额：n分别列出所使用的所有原辅料名称、规格、单位、应投净料量、损耗率、耗用的原药材量n辅料包括处方中没有包含的辅料，如炮制过程中所需的食盐、蜂蜜，提取过程中所需的乙醇等Page 73nn分别列出所使用的所有包装材料的名称、单位、批使用量、损耗率、批消耗定额n10设备n10.1主要设备一览表：n列出所有涉及生产该品种使用的主要设备名称、规格型号、材质、生产能力、单位、数量、生产厂家n10.2主要设备的准备工作及标准操作程序：n列出所有设备的名称、清洁规程编码、操作维养规程编码Page
29、74n11. 技术安全及劳动保护n11.1 技术安全n11.2 劳动保护n11.3各岗位执行的安全操作程序编号、名称及异常情况的保护措施与注意事项：n列出所有岗位名称、执行的操作程序、文件编号Page 75n12. 工艺卫生：n12.1 执行的管理规程：n分别列出所有支持该品种生产所需的厂房设施维修保养、厂区环境卫生、人员健康、一般生产区环境、个人、工艺卫生、洁净区环境、个人、工艺卫生、工作服洁具废品卫生状态标志等管理规程的文件编号n12.2 所执行的清洁规程：n列出所有支持该品种生产涉及的清洁规程的文件编号n包含各种物料贮存注意事项Page 76n13.收率、物料平衡的计算及平衡限度：n13
30、.1各工序物料平衡计算方法：n如：n总混工序物料平衡计算方法：nb+c+dn物料平衡：100%n ana.代表领用量；nb.代表出颗粒量；nc.代表收集不良品量；nd.代表取样量。Page 77n13.2各工序平衡限度限度范围：n按照验证结果确定和修订n13.3各工序收率计算方法：n总混工序收率计算方法：n 收颗粒量n收率100n 投料量n13.4各工序收率、产品总收率n各工序收率按照工艺和技术的先进程度确定，最后决定产品的总收率n本产品产成品收率不得低于%Page 78n14. 劳动组织与岗位定员，生产周期。n14.1 劳动组织，岗位定员（主要生产岗位）、工时分配：n按照该品种生产工序确定岗
31、位定员、生产班次，计算耗用工时数量n14.2 产品生产周期：n14.2.1各工序生产周期：n按照设备先进状况并结合本企业实际情况、人员操作熟练程度、生产班次的安排等，推算并确定各工序最佳生产周期。n14.2.2产品生产周期：n由各工序的生产周期决定，是各工序生产周期的总和。但是不包括半成品和成品检验时间。Page 79n15.工艺用水的制备方法，质量标准及质量控制n纯化水的质量要符合“纯化水质量标准”n要列出检验项目、法定标准、企业内控标准n15.2.3质量控制：n制水岗位人员应对部分项目进行在线监控检查小时一次，每时间由部门全面检验一次。n15.2.4用途：n主要用于方面，如洁净生产区设备、
32、容器具的清洗、清洁剂和消毒剂的配制等。Page 80n其他项目内容：n综合利用和三废处理n有些企业还将包装纸盒、铝箔、说明书、标签、法定标准等作为附件附在工艺规程后Page 81文件编制举例n3、批生产记录n批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。n在编制过程中，为保证在填写中的适用性和可操作性应紧扣相关岗位SOP进行制作和设计，原则上岗位SOP内容中有什么规定和要求，就必须依照操作顺序，在记录中进行显示并记录。nPage 82文件编制举例n4、检验操作规程 例：木香检验操作规程Page 83谢谢真心希望本次的培训对诸位的今后工作有一定的启发作用
