药品稳定性和有效期研究

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1、药品监督与检定中的统计学应用第二十三章第二十三章 药品稳定性和有效期研究药品稳定性和有效期研究1目目 录录第一节第一节 药品稳定性试验的目的和意义药品稳定性试验的目的和意义第二节第二节 药品稳定性研究的主要内容药品稳定性研究的主要内容第三节第三节 药品稳定性试验与药品的有效期药品稳定性试验与药品的有效期第四节第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断药品稳定性研究的试验方法及统计推断第五节第五节 应用实例应用实例2第一节第一节 药品稳定性试验的药品稳定性试验的目的和意义目的和意义 定义：定义：药品的稳定性是指原料药及制剂在一定环境下药品的稳定性是指原料药及制剂在一定环境下保存时维持其物理、化学

2、和生物学性质稳定的能力。保存时维持其物理、化学和生物学性质稳定的能力。 稳定性是药物的基本属性。稳定性是药物的基本属性。目的和意义：目的和意义： 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。疗效和安全性的重要指标。3制备工

3、艺研究质量研究稳定性研究药 品第一节第一节 药品稳定性试验的药品稳定性试验的目的和意义目的和意义4 稳定性研究通过一系列的试验，从不同稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。性。一、影响因素试验一、影响因素试验二、加速试验二、加速试验三、长期留样试验三、长期留样试验第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容5第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容三种试验的比较三种试验的比较6第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容影响因素试验影响因素试验光照试验光照试验低

4、温试验低温试验冻融试验冻融试验高温试验高温试验高湿试验高湿试验一、影响因素试验一、影响因素试验7第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容高温试验高温试验 60下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取样，检测评价天取样，检测评价指标。指标。 若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在），则在40下下同法进行试验。若同法进行试验。若60无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40试验。试验。ICH规定的试验温度为规定的试验温度为: 高于加速试验温度高于加速试验温度10，如如50、60进行。进行。8第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳

5、定性研究的主要内容主要内容高湿试验高湿试验 在在25、905RH下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。天取样，指标可包括吸湿增重项。 若吸湿增重若吸湿增重5%以上，则在以上，则在25、755%以下，同法进以下，同法进行试验行试验;若吸湿增重若吸湿增重5%以下以下, 且其他考察项目符合要求，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。则不再进行此项试验。 ICH规定的试验湿度为规定的试验湿度为: 高于加速试验高于加速试验75%RH的的湿度进行。湿度进行。9第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容光照试验光照试验 供试品放在装有日光灯

6、的光照箱内供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度于照度 4500lux500lux下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10 天取样。天取样。ICH Q1B规定样品总照度不低于规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr， 近近紫外能量不低于紫外能量不低于200w.hr/m2。10第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容低温试验和冻融试验低温试验和冻融试验关于低温和冻融试验：关于低温和冻融试验： 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在的变化范围在冰点以上冰点以上，一般进行低温试验；，一般进行低温试验； 如果药品在运输

7、、贮存或使用过程中温度如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在的变化范围在冰点以下冰点以下，一般进行冻融试验。，一般进行冻融试验。11第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容二、加速试验二、加速试验 模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15的条件下的条件下进行。一般可选择进行。一般可选择402、755RH条件下，进行条件下，进行6个月试验，个月试验，在试验期间第在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样。个月末取样。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如如:溶液剂、混溶液

8、剂、混悬剂、乳剂、注射剂等悬剂、乳剂、注射剂等)-可不要求相对湿度可不要求相对湿度; 对采用半通透性容器包装的制剂对采用半通透性容器包装的制剂(如如:低密度聚乙烯制备的输液低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-应在应在402、25 5RH条件下进行条件下进行;12第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等 -直接采用直接采用: 302、655RH条件下进行条件下进

9、行; 对热敏感药物制剂对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱预计只能在冰箱(48 )内保持所有内保持所有-可在可在252、6010RH条件条件下同法进行。下同法进行。 试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。新进行。 40/75%RH30/65%RH二、加速试验二、加速试验13第二节第二节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的主要内容主要内容 模拟市售包装的三批样品在模拟市售包装的三批样品在252、6010RH条件条件下放置下放置12个月个月, 或在或在302、6510RH条件下放置条件下放置12个个月。取样一般为第一

10、年每月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于个月末一次，第二年分别于18个月个月、24个月、个月、 36个月取样。个月取样。 对热敏感的药品，长期试验可在对热敏感的药品，长期试验可在62条件下放置条件下放置12个月个月,按上述时间要求进行检测。按上述时间要求进行检测。三、长期试验三、长期试验14第三节第三节 药品稳定性试验与药品稳定性试验与药品的有效期药品的有效期一、药品稳定性研究的结果一、药品稳定性研究的结果1、储存条件的确定、储存条件的确定2、包装材料、包装材料/容器的确定容器的确定3、有效期的确定、有效期的确定二、稳定性试验与药品的有效期二、稳定性试验与药品的有效期15第三节第三

11、节 药品稳定性试验与药品稳定性试验与药品的有效期药品的有效期三、药品性质变化对有效期的影响三、药品性质变化对有效期的影响1、外观性状、外观性状2、理化性质、理化性质3、化学性质、化学性质4、微生物性质、微生物性质四、药品有效期应注意的问题四、药品有效期应注意的问题16第三节第三节 药品稳定性试验与药品稳定性试验与药品的有效期药品的有效期五、国外药品有效期的计算五、国外药品有效期的计算药品有效期的确定目前主要有三种统计方法推导：药品有效期的确定目前主要有三种统计方法推导：1、FDA准则推荐准则推荐 在准则中，假设药品的特性曲线随时间呈直线上升，用下面的回归直在准则中，假设药品的特性曲线随时间呈直

12、线上升，用下面的回归直线模型：线模型：其中其中yj代表的是测定结果，代表的是测定结果，和和分别是截距和斜率，分别是截距和斜率，tj是稳定性研究中选择的是稳定性研究中选择的抽样时间点。抽样时间点。ej是随机误差，它是独立和同一分布的，估算的常用方法是最小二是随机误差，它是独立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法乘法(OLS)。其他两种方法是直接法和反推法，由其他两种方法是直接法和反推法，由Shao和和Chow提出。提出。17第四节第四节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的试验方法及统计推断试验方法及统计推断一、稳定性试验常用方法一、稳定性试验常用方法（一）恒温法（一）恒温法1、经典恒温法、经典

13、恒温法本方法的理论依据是阿伦纽斯（本方法的理论依据是阿伦纽斯（Arrhenius）的指数定律）的指数定律2、多元线性模型恒温法、多元线性模型恒温法乐健、刘文英、杨静化等于乐健、刘文英、杨静化等于1996年研究了一种新的恒温法年研究了一种新的恒温法多元线性模型法。多元线性模型法。该模型原理如下：药物降解反应恒温动力学基本公式：该模型原理如下：药物降解反应恒温动力学基本公式：18（二）变温加速试验法（二）变温加速试验法1、程序升温法、程序升温法 程序升温的原理：将程序升温的原理：将Arrhenius公式代入不同级数的化学反应公式代入不同级数的化学反应微分速率方程中，得：微分速率方程中，得： 2、自

14、由变温加速试验、自由变温加速试验 20世纪世纪70年代所提倡的自由变温法，只需用手调变温便可进行年代所提倡的自由变温法，只需用手调变温便可进行试验，但数据分析却相当繁重。近些年来，詹先成等提出了一种以试验，但数据分析却相当繁重。近些年来，詹先成等提出了一种以袖珍电子计算机为核心，实现自由变温法的测温记录装置。袖珍电子计算机为核心，实现自由变温法的测温记录装置。第四节第四节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的试验方法及统计推断试验方法及统计推断193、台阶型变温加速试验、台阶型变温加速试验 庞贻慧等于庞贻慧等于20世纪世纪80年代初提出了台阶型变温加速试验。该法年代初提出了台阶型变温加速试验。该法

15、能以较少的时间与工作量完成预测，既不需要程序升温装置，又不能以较少的时间与工作量完成预测，既不需要程序升温装置，又不必借助电子计算机作数据处理。必借助电子计算机作数据处理。4、其他方法、其他方法 反应恒温动力学的单侧点法等等反应恒温动力学的单侧点法等等第四节第四节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的试验方法及统计推断试验方法及统计推断20二、稳定性试验中的统计分析二、稳定性试验中的统计分析（一）稳定性试验中的统计设计（一）稳定性试验中的统计设计（二）稳定性数据的统计分析（二）稳定性数据的统计分析 稳定性检验的统计方法有稳定性检验的统计方法有t t检验法、均一度检验法、方法检验法、均一度检验法、方

16、法精密度和标准不确定度比较法、重复性和再现性法等。这精密度和标准不确定度比较法、重复性和再现性法等。这里我们主要介绍一下常用的里我们主要介绍一下常用的t t检验法：检验法：第四节第四节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的试验方法及统计推断试验方法及统计推断21三、国外药品稳定性研究的统计设计三、国外药品稳定性研究的统计设计（一）（一）2/3基本统计时间设计基本统计时间设计（二）多批次（二）多批次2/3统计时间设计统计时间设计（三）多批次和多浓度（三）多批次和多浓度2/3统计时间设计统计时间设计（四）（四）1/3统计时间设计统计时间设计（五）均匀统计设计（五）均匀统计设计（六）统计推断的一般原则（

17、六）统计推断的一般原则第四节第四节 药品稳定性研究的药品稳定性研究的试验方法及统计推断试验方法及统计推断22第五节第五节 应用实例应用实例一、原料药吲达帕胺的稳定性试验一、原料药吲达帕胺的稳定性试验 表表23-1 吲达帕胺影响因素试验（批号吲达帕胺影响因素试验（批号080415）（一）影响因素试验（一）影响因素试验程序程序23.123第五节第五节 应用实例应用实例表表23-2 吲达帕胺加速试验吲达帕胺加速试验（二）加速试验（二）加速试验24第五节第五节 应用实例应用实例程序程序23.2（二）加速试验（二）加速试验表表23-2 吲达帕胺加速试验（续）吲达帕胺加速试验（续）25第五节第五节 应用实

18、例应用实例（三）长期留样试验（三）长期留样试验表表23-3 吲达帕胺长期留样试验吲达帕胺长期留样试验26第五节第五节 应用实例应用实例程序程序23.3（三）长期留样试验（三）长期留样试验表表23-3 吲达帕胺长期留样试验（续）吲达帕胺长期留样试验（续）27第五节第五节 应用实例应用实例二、盐酸特拉唑嗪胶囊稳定性试验二、盐酸特拉唑嗪胶囊稳定性试验 （一）影响因素试验（一）影响因素试验贮存条件考察项目0天5天10天光照样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒含量（%）100.299.899.7有关物质（%）1.041.071.04平均溶出度（%）n=699.899.597.160样

19、品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒含量（%）100.2100.399.9有关物质（%）1.041.061.03平均溶出度（%）n=699.897.899.3RH92.5%样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色略吸潮颗粒含量（%）100.299.7100.1有关物质（%）1.041.121.09平均溶出度（%）n=699.8100.399.5表表23-4 盐酸特拉唑嗪影响因素试验（批号盐酸特拉唑嗪影响因素试验（批号080320）程序程序23.428第五节第五节 应用实例应用实例（二）加速试验（二）加速试验考察项目贮存时间（月）批号08032001236RSD样品

20、外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有关物质（%）1.041.061.051.101.032.56标示含量（%）100.2100.099.599.399.20.44平均溶出度（%）n=699.8100.899.2101.499.80.88 表表23-5 盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）程序程序23.529第五节第五节 应用实例应用实例考察项目贮存时间（月）批号08032101236-样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有关物质（%）1.071.05

21、1.111.091.023.27标示含量（%）99.5100.0100.1100.299.70.29平均溶出度（%）n=6100.8101.398.999.2100.31.03批号08032201236-样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有关物质（%）1.101.071.031.081.013.50标示含量（%）100.5100.4100.6100.499.80.31平均溶出度（%）n=698.5101.399.799.0100.71.16表表23-5 盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）续）续30

22、第五节第五节 应用实例应用实例（三）长期留样试验（三）长期留样试验考察项目贮存时间（月）批号08032003691218RSD样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有关物质（%）1.041.031.071.091.041.052.1标示含量（%）100.2100.199.499.899.399.80.36平均溶出度（%）n=699.8100.799.6100.398.7100.10.69批号08032103691218-样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有

23、关物质（%）1.071.021.091.101.111.083.0标示含量（%）99.5100.1100.0100.099.399.30.72平均溶出度（%）n=6100.8101.098.8100.5100.899.80.84表表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%)31第五节第五节 应用实例应用实例（三）长期留样试验（三）长期留样试验考察项目贮存时间（月）批号08032203691218-样品外观内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒内容物为白色颗粒-有关物质（%）1.101.081.131

24、.051.081.102.5标示含量（%）100.5100.3100.299.9101.1100.10.42平均溶出度（%）n=698.599.6101.0100.799.1100.50.99程序程序23.6表表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%)续续32第五节第五节 应用实例应用实例三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期 表表23-7 不含不含稳定定剂的格列美的格列美脲溶液不同温度下的回溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数方程及分解速率常数温度（0）回归方程rK/（10-2）h-1lgK70l

25、gC=-0.0010t+1.99930.99790.2303-2.637780lgC=-0.0019t+1.99500.98760.4376-2.358990lgC=-0.0053t+2.00030.99831.2206-1.9134100lgC=-0.0176t+2.00290.99904.0533-1.3922 根据回归方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，计算出lgK。 根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加稳定剂的室温(25)的分解

26、速度常数 K及有效期为：K25=8.738210-6h-1, t0.925 =1.37年。（式中：K速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度273.15）程序程序23.733第五节第五节 应用实例应用实例三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期 表表23-8 含含稳定定剂的格列美的格列美脲溶液不同温度下的回溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数方程及分解速率常数温度（0）回归方程rK/（10-2）h-1lgK70lgC=-0.0002t+1.99930.98070.04606-3.33667680lgC=-0.0009t+1.996

27、30.98080.20727-2.68346490lgC=-0.0032t+1.99950.99360.73696-2.132556100lgC=-0.0053t+1.99830.99181.22060-1.913427 根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算加入稳定剂室温(25)的分解速度常数K及有效期为：K25=1.0368810-6 h-1，t0.925=11.6年。（式中：k速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度；

28、1cal=4.187J；A为频率因子）程序程序23.834第五节第五节 应用实例应用实例四、初均速法加速实验来推测四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期盐酸氨溴索注射液的药品有效期 表表23-9 有效期有效期预测试验数据数据处理理结果果温度（0）t（h）T（K）1/T103Ci（%）VilgVi9023632.754898.10.0095000 -2.022276 8533582.793398.40.0053333 -2.273001 8043532.832998.90.0027500 -2.560667 7553482.873699.10.0018000 -2.744727

29、 7063432.915599.40.0010000 -3.000000 6573382.958699.60.0005714 -3.243038 6083333.003099.750.0003125 -3.505150 35第五节第五节 应用实例应用实例四、初均速法加速实验来推测四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期盐酸氨溴索注射液的药品有效期 根据根据 阿阿仑尼尼乌斯（斯（Arrhenius）指数定律：）指数定律：lgVi=-Ea/2.303RT+lgA，以，以lgVi对1/T作作线性回性回归，即以，即以 1/T为横坐横坐标，lgVi为纵坐坐标，得回，得回归方程方程为 lg

30、Vi=(-5904.69)/T+14.2167，r=0.9979。由上述。由上述计算活化能：算活化能：Ea=-2.3031.987(-5549.4)26.98Kcal/mol，推算室温（，推算室温（25）贮存有效期存有效期为 t0.94.5年。年。（式中：（式中：Vi速率常数；速率常数；Ea活化能；活化能；R气体常数气体常数1.987 Kcal.mol；T绝对温度；温度； A为频率因子）率因子）R气体常数气体常数8.31J.K.mol）程序程序23.936本章小结本章小结 在药品稳定性的研究中，采用合适的稳定性试验方法在药品稳定性的研究中，采用合适的稳定性试验方法可以大致预测药品的有效期。可以大致预测药品的有效期。 在今后的药品稳定性试验中，我们应该运用统计分析方法对室温长期留样试验和采用稳定性试验方法得到的数据进行处理和分析，将理论上的研究转化为具体的实际应用。 采用稳定性试验方法来推测药品有效期能否得到广泛的应用与发展，还有待于大家进一步的研究和大量的实验考察。3738