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1、中药药剂学第二十章第二十章 药物制剂新技术与新剂型药物制剂新技术与新剂型 1.掌握掌握-环糊精包合技术，单凝聚法、复凝聚法微型包囊技术：固体分环糊精包合技术，单凝聚法、复凝聚法微型包囊技术：固体分散体成型技术；脂质体制备技术；散体成型技术；脂质体制备技术； 2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法。熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法。 3.了解其他新技术（如磁性微球制备技术、了解其他新技术（如磁性微球制备技术、 前体药物制剂的制备技术前体药物制剂的制备技术等）在中药药剂中的应用。等）在中药药剂中的应用。学习要求：学习要求：学习要求：学习要求： 第一
2、节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术 新型给药系统是相对于普通剂型而言，是以药物制剂制备技术新型给药系统是相对于普通剂型而言，是以药物制剂制备技术及剂型而命名的一类制剂。其特点是在制剂成型前或成型中采用新及剂型而命名的一类制剂。其特点是在制剂成型前或成型中采用新方法、新工艺、新技术使药物制剂具有体内的定量、定时、定位特方法、新工艺、新技术使药物制剂具有体内的定量、定时、定位特性。性。 一、概述一、概述一、概述一、概述二、药物制剂新技术在中药药剂中的应用二、药物制剂新技术在中药药剂中的应用二、药物制剂新技术在中药药剂中的应用二、药物制剂新技术在中药药剂中的应用缓控释给药系统用辅料缓控释给药系统
3、用辅料 速释给药系统用辅料速释给药系统用辅料 靶向给药系统用辅料靶向给药系统用辅料 经皮给药系统用辅料经皮给药系统用辅料 粘膜给药系统用辅料粘膜给药系统用辅料 第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术 包合物包合物(inclusion compounds)(inclusion compounds) 是在一种分子的空间结构中包入另一种形状和大小适合的分子而形成是在一种分子的空间结构中包入另一种形状和大小适合的分子而形成的一种特殊类型的分子复合物。的一种特殊类型的分子复合物。 包合物
4、通常由两部分组成，一部分是能形成特定笼状、管道状或层状包合物通常由两部分组成，一部分是能形成特定笼状、管道状或层状空间，并能容纳其它物质分子的主体材料空间，并能容纳其它物质分子的主体材料(Host)，主体材料可以是单分子，主体材料可以是单分子，也可以是多分子形成的晶格；另一部分是被包合的物质，称为客体也可以是多分子形成的晶格；另一部分是被包合的物质，称为客体(Guest)，故包合物又称为分子胶囊。，故包合物又称为分子胶囊。-环糊精环糊精 -环糊精结构式环糊精结构式 环糊精的结构概念图环糊精的结构概念图 环糊精的立体结构式环糊精的立体结构式【结构式结构式】第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技
5、术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术（一）-环糊精的结构与性质环糊精的结构与性质第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术【性状与性质性状与性质】 本品为白色结晶性粉末，由本品为白色结晶性粉末，由7个葡萄糖单位经个葡萄糖单位经-1，4糖苷键连接成环形糖苷键连接成环形结构的糊精。结构的糊精。-环糊精环糊精 （一）-环糊精的结构与性质环糊精的结构与性质（二）（二）-环糊精环糊精包合的作用包合的作用 第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合技术三、环糊精包合
6、技术三、环糊精包合技术1增加增加药药物的溶解性生物利用度物的溶解性生物利用度 2增加增加药药物的物的稳稳定性定性 3液体液体药药物粉末化，防止物粉末化，防止挥发挥发性成分的性成分的挥发挥发 4掩盖掩盖药药物的不良气味、减小刺激性，降低毒副作用物的不良气味、减小刺激性，降低毒副作用 5调节药调节药物的物的释释放速度放速度 6提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度 1饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）2研磨法研磨法 （捏合法）（捏合法）3冷冻干燥法冷冻干燥法 4喷雾干燥法喷雾干燥法（三）（三） -环糊精包合物的制备环糊精包合物的制备1投料比例的选择投料比例的选择
7、2包合方法的选择包合方法的选择3包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术（四）影响包合率的主要因素（四）影响包合率的主要因素 微囊化：微囊化：成囊与成球的制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。成囊与成球的制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。 微囊：微囊：系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊 微球：微球：系使药物溶解和系使药物溶解和/ /或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球或分散在高分子材料基质中
8、，形成基质型微小球状实体的固体骨架物。状实体的固体骨架物。 有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。微囊与微球的直径大小有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。微囊与微球的直径大小是以微米计的囊或球，若以纳米计的称毫微囊、毫微球，人们又常统称为毫是以微米计的囊或球，若以纳米计的称毫微囊、毫微球，人们又常统称为毫微粒。它们都可以是药物的载体，成为给药系统。微粒。它们都可以是药物的载体，成为给药系统。第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术囊心物与囊材囊心物与囊材（1）囊心物囊心物 （芯料、核料、内相）（芯料、核料、内相） 主药
9、：固体、液体、油状主药：固体、液体、油状附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等）附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等） （2）囊材囊材（包料、衣膜、壁壳、外相）（包料、衣膜、壁壳、外相）组成：天然高分子材料组成：天然高分子材料 半合成高分子合成材料半合成高分子合成材料 合成高分子材料合成高分子材料第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术四、微型包囊技术微囊和微球材料的分类与特点微囊和微球材料的分类与特点微囊和微球材料的分类与特点微囊和微球材料的分类与特点 毒性小、粘度大、成盐后溶解度增加。毒性小、粘度大、成盐后溶解度增加。常用
10、的常用的是纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤是纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。天然高分子材料天然高分子材料 最常用的囊材，无毒、成膜性能好且稳定。最常用的囊材，无毒、成膜性能好且稳定。如明胶、海藻酸盐、蛋白质类、淀粉类等。如明胶、海藻酸盐、蛋白质类、淀粉类等。 半合成高分子材料半合成高分子材料 合成高分子材料合成高分子材料 成膜性能与化学稳定性好。成膜性能与化学稳定性好。常用的有聚乙常用的有聚乙烯醇、聚维酮、聚碳酸酯、聚乙二醇等。烯醇、聚维酮、聚碳酸酯、聚乙二醇等。第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术第
11、一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术微型胶囊的制备方法微型胶囊的制备方法微型胶囊的制备方法微型胶囊的制备方法（1）相分离）相分离-凝聚法凝聚法（2）溶剂）溶剂-非溶剂法非溶剂法 （3）复乳包囊法）复乳包囊法（4）界面缩聚法）界面缩聚法 （5）物理机械法）物理机械法五、固体分散技术五、固体分散技术五、固体分散技术五、固体分散技术第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术 固体分散体：固体分散体：指将药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，高度分散指将药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，高度分散于固体辅料于固体辅料(载体载体)中形成的一种以固体形式存在的分散系统。中形成的一种以固体形式存在的分散系
12、统。 固体分散体按照释药性能可分为固体分散体按照释药性能可分为速释固体分散体，缓释、控释固体分散速释固体分散体，缓释、控释固体分散体和肠溶性固体分散体体和肠溶性固体分散体。 速释型固体分散体增加药物的溶解速率主要是通过增加药物的分散度、速释型固体分散体增加药物的溶解速率主要是通过增加药物的分散度、形成高能态物质、载体抑制药物结晶生成和降低药物粒子的表面能作用来完形成高能态物质、载体抑制药物结晶生成和降低药物粒子的表面能作用来完成的。成的。 固体分散体具能固体分散体具能持久地稳定药物的分散状态持久地稳定药物的分散状态，它既溶于水又溶于有机，它既溶于水又溶于有机溶媒，不与药物发生理化反应及无毒副作
13、用。溶媒，不与药物发生理化反应及无毒副作用。 固体分散载体常用的载体材料可分为固体分散载体常用的载体材料可分为水溶性载体材料、水不溶性载体水溶性载体材料、水不溶性载体材料、肠溶性载体材料材料、肠溶性载体材料等。等。 制备速释型固体分散体多用水溶性高分子化合物（聚乙二醇、聚乙烯制备速释型固体分散体多用水溶性高分子化合物（聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮）、表面活性剂类（如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等）、吡咯烷酮）、表面活性剂类（如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等）、糖类（如甘露醇，木糖醇等）、有机酸类（如枸橼酸等）、尿素和纤维素糖类（如甘露醇，木糖醇等）、有机酸类（如枸橼酸等）、尿素和纤维素及其
14、衍生物等。及其衍生物等。第一节第一节 药物制剂新技术药物制剂新技术五、固体分散技术五、固体分散技术五、固体分散技术五、固体分散技术 缓释制剂缓释制剂（sustained release preparations）系指在规定释放介质中，）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂控释制剂（controlled release preparations）系指在规定释放介质中，）系指在规定释放
15、介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更为平稳，且能显著增药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更为平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。加患者顺应性的制剂。 第二节第二节 药物新剂型药物新剂型一、缓释制剂与控释制剂一、缓释制剂与控释制剂一、缓释制剂与控释制剂一、缓释制剂与控释制剂 优点优点(保持平稳而有效的血药浓度，减少保持平稳而有效的血药浓度，减少“峰谷峰谷”现象，现象，(提高了药物的安全性、有效性和稳定性；提高了药物的安全性、有效性和稳定性；(
16、血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，可减少血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，可减少给药次数，提高病人的顺应性。给药次数，提高病人的顺应性。第二节第二节 药物新剂型药物新剂型二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点局限性局限性(生产工艺较普通制剂复杂；生产工艺较普通制剂复杂；(单剂量价格通常高于普通制剂；单剂量价格通常高于普通制剂；(某些类型制剂的胃肠道吸收易受各种胃肠道生理或运动的影响；某些类型制剂的胃肠道吸收易受各种胃肠道生理或运动的影响；(不能灵活调节给药方案，如给药剂量和时间等。不能灵活调节给药方案，如给药剂量
17、和时间等。第二节第二节 药物新剂型药物新剂型二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点二、缓控释给药系统的特点分分类标类标准准具体形式具体形式按按释药释药方式方式一一级释药级释药系系统统、零、零级释药级释药系系统统、自、自调调式控式控释给药释给药系系统统、脉冲式、脉冲式释药释药系系统统、自、自调调式式释药释药系系统统等等按按剂剂型型胶囊胶囊剂剂、片、片剂剂、丸、丸剂剂、乳、乳剂剂、注射、注射剂剂、透皮、透皮剂剂等等按按给药给药途径途径口服口服缓缓控控释给药释给药系系统统、透皮、透皮缓缓控控释给药释给药系系统统、植入植入缓缓控控释给药释给药系系统统、注射、注射缓缓控
18、控释给药释给药系系统统等等按按释药释药机理机理骨架型骨架型缓缓控控释给药释给药系系统统、膜控型、膜控型缓缓控控释给药释给药系系统统，渗透渗透泵泵型型缓缓控控释给药释给药系系统统、离于交、离于交换换控控释给药释给药系系统统等等第二节第二节 药物新剂型药物新剂型二、缓控释给药系统的分类二、缓控释给药系统的分类二、缓控释给药系统的分类二、缓控释给药系统的分类骨架型骨架型骨架型骨架型1.1.溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料 动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡等。动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡等。2.2.亲水性凝胶骨架材亲水性凝胶骨架材 MC、CMC-Na、HPMC、PVP等。等。3.3.不溶性骨架材料不溶性骨架材料
19、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯、硅橡胶等。乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯、硅橡胶等。 第二节第二节 药物新剂型药物新剂型三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式1.1.微微孔孔膜膜控控释释 包包衣衣材材料料为为水水不不溶溶性性的的膜膜材材料料（如如乙乙基基纤纤维维素素、丙丙烯烯酸酸树树脂脂等等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。 2.2.致密膜控释致密膜控释 常用膜材料有乙基纤维素、丙烯酸树脂常用膜材料有乙基纤维素、丙烯酸树脂RLRL、RSRS型、醋酸纤
20、维素等。型、醋酸纤维素等。 3.3.肠肠溶溶性性膜膜控控释释 膜膜材材料料不不溶溶于于胃胃液液，仅仅溶溶于于肠肠液液，如如肠肠溶溶性性丙丙烯烯酸酸树树脂脂，羟羟丙丙基甲基纤维素酞酸酯等。基甲基纤维素酞酸酯等。 膜控型膜控型膜控型膜控型第二节第二节 药物新剂型药物新剂型三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式 渗渗透透泵泵型型控控释释制制剂剂 是是一一种种用用半半透透膜膜包包衣衣，并并在在膜膜上上打打孔孔的的内内含含药药物物及及渗渗透透压压发发生生剂剂的的固固体体控控释释制制剂剂，表表面面有有一一个个或或多多个个释释药药孔孔，当当置置于于含
21、含水水的的环环境境时时，水水分分在在渗渗透透压压差差的的作作用用下下进进入入包包衣衣膜膜的的内内部部，使使渗渗透透压压剂剂膨膨胀胀，产生推力将药物从释药小孔推出。产生推力将药物从释药小孔推出。 渗渗透透泵泵 常常用用的的成成膜膜材材料料为为醋醋酸酸纤纤维维素素、乙乙基基纤纤维维素素、聚聚氯氯乙乙烯烯，聚聚碳酸酯等。碳酸酯等。 渗透泵型渗透泵型渗透泵型渗透泵型第二节第二节 药物新剂型药物新剂型三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式 离离子子交交换换树树脂脂类类 在在缓缓控控释释制制剂剂中中多多用用于于口口服服控控释释混混悬悬剂剂的的制制备
22、备。口口服服控控释释混混悬悬剂剂是是由由混混悬悬介介质质和和控控释释药药物物微微粒粒组组成成，混混悬悬介介质质可可为为去去离离子水、糖浆或其他可供服用的子水、糖浆或其他可供服用的油性液体油性液体。 离子交换树脂型离子交换树脂型离子交换树脂型离子交换树脂型第二节第二节 药物新剂型药物新剂型三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式 系系一一类类水水溶溶性性高高分分子子材材料料，根根据据药药物物被被动动扩扩散散吸吸收收规规律律，增增加加粘粘度度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂液体药剂。 常用常
23、用 明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠等。明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠等。增黏型增黏型增黏型增黏型第二节第二节 药物新剂型药物新剂型三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式三、缓控释材料的延效方式靶向制剂靶向制剂（Targeted Drugs Delivery System，TDDS） 靶向给药系统是指靶向给药系统是指药物与载体结合或被载体包裹药物与载体结合或被载体包裹后，通过局部后，通过局部给药或全身血液循环而给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶区选择性地浓集于靶区（靶组织、靶器官、靶细胞）（靶组织、靶器官、靶细胞），使靶区药物浓度高于其他正常组织或区域，提高疗
24、效、降低全身毒副使靶区药物浓度高于其他正常组织或区域，提高疗效、降低全身毒副作用作用的给药系统。的给药系统。第二节第二节 药物新剂型药物新剂型靶向给药制剂靶向给药制剂靶向给药制剂靶向给药制剂优点：提高疗效，降低毒副作用优点：提高疗效，降低毒副作用第二节第二节 药物新剂型药物新剂型靶向给药制剂的分类靶向给药制剂的分类热敏感制剂热敏感制剂 ：热敏脂质体、热敏免疫脂质体热敏脂质体、热敏免疫脂质体被动靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂主动靶向制剂主动靶向制剂主动靶向制剂主动靶向制剂被动靶向制剂的载体被动靶向制剂的载体：脂质体、微球和纳米粒：脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包
25、括纳米囊，包括纳米囊nanocapsule和纳米和纳米球球nanosphere ) 、乳剂、乳剂(有淋巴亲和性有淋巴亲和性)主动靶向制剂的载体主动靶向制剂的载体：修饰的药物载体、前体药物：修饰的药物载体、前体药物物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂磁导向制剂磁导向制剂 ： 磁性微球、磁性纳米囊磁性微球、磁性纳米囊pH敏感制剂敏感制剂 ：pH敏感脂质体、敏感脂质体、pH敏感的口服敏感的口服结肠定位给药系统结肠定位给药系统 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂第二节第二节 药物新剂型药物新剂型脂质体（脂质体（Liposome）是药物包封于类脂质双分子层内形成的微型小囊。）是药物包封
26、于类脂质双分子层内形成的微型小囊。亲水基团亲水基团疏水基团疏水基团脂溶性药物水溶性药物类类脂脂质质双双分分子子层层第二节第二节 药物新剂型药物新剂型脂脂质质体体载载体体磷脂磷脂 胆固醇胆固醇 构成脂质体的主要基础材料，卵磷脂、脑磷脂、构成脂质体的主要基础材料，卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及其它合成磷脂等。大豆磷脂及其它合成磷脂等。具有调节脂质体膜流动性和通透性的作用。具有调节脂质体膜流动性和通透性的作用。第二节第二节 药物新剂型药物新剂型 磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇是形成脂质体载体骨架的基础材料，但不同磷脂的结构、是形成脂质体载体骨架的基础材料，但不同磷脂的结构、性质关系到是否影响脂质体的质量，及能
27、否满足制剂应用目的和医疗要求。性质关系到是否影响脂质体的质量，及能否满足制剂应用目的和医疗要求。nA A饱和水溶液法饱和水溶液法 B B复凝聚法复凝聚法nC C熔融法熔融法 D DX X 射线衍射法射线衍射法 E E热分析法热分析法n1 1可用于包合物制备的方法是可用于包合物制备的方法是n2 2可用于固体分散体制备的方法是可用于固体分散体制备的方法是n3 3可用于微型包囊的方法是可用于微型包囊的方法是 nA. A. 溶剂溶剂溶融法溶融法 B. B. 复凝聚法复凝聚法nC. C. 饱和水溶液法饱和水溶液法 D. D. 塑制法塑制法 E . E .乳化乳化法法n1.1.微囊化的制备方法微囊化的制备
28、方法n2.-2.-环糊精包合技术制备方法环糊精包合技术制备方法n关于缓释制剂、控释制剂特点的说法，关于缓释制剂、控释制剂特点的说法，错误错误的是的是nA. A. 缓释制剂、控释制剂的给药次数较普通制剂少缓释制剂、控释制剂的给药次数较普通制剂少nB. B. 缓释制剂、控释制剂的治疗作用较普通制剂更持久缓释制剂、控释制剂的治疗作用较普通制剂更持久nC. C. 缓释制剂、控释制剂血药浓度波动较普通制剂小缓释制剂、控释制剂血药浓度波动较普通制剂小nD. D. 缓释制剂、控释制剂较普通制剂更具有靶向性缓释制剂、控释制剂较普通制剂更具有靶向性nE. E. 缓释制剂、控释制剂较普通制剂更能增加患者的顺应性缓释制剂、控释制剂较普通制剂更能增加患者的顺应性
