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1、药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病ADVERSE REACTION & DURG INDUCED ADVERSE REACTION & DURG INDUCED DISEASESDISEASES1简简 介介 药物不良反应（药物不良反应（adverse reactionadverse reaction） 指病人用药后所产生的与用药目指病人用药后所产生的与用药目的无关或给病人带来痛苦的反应，的无关或给病人带来痛苦的反应，是药物固有的作用和机体相互作用是药物固有的作用和机体相互作用的结果。的结果。2 药源性疾病（药源性疾病（drug induced drug induced disea
2、sesdiseases） 指药物所引起的疾病，它既是医源指药物所引起的疾病，它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。良反应的延伸。3第一节第一节 药物不良反应药物不良反应Chapter OneChapter OneAdverse ReactionAdverse Reaction4一、药物不良反应的类型一、药物不良反应的类型（一）（一） A A型不良反应（量变型异常）型不良反应（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。一般可以预测，发生率高，死亡率
3、低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于制性不良反应就属于A A型不良反应。型不良反应。5 （二）（二）B B型不良反应（质变性异常）型不良反应（质变性异常） 与药物剂量无关，分为药物异常性与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种。与病人异常性两种。 药物异常性包括药物有效成分的降药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。的异常作用。 6 病人异常性包括高敏性体质、病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体
4、质，如红细胞葡萄糖特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 此外，药物的过敏反应、致癌作用此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于和致畸作用也属于B B型不量反应。其特型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。测，用一般的毒理学筛选难以发现。 7二、药物不良反应的构成二、药物不良反应的构成 （一）副作用（一）副作用（side effectside effect）（二）毒性反应（二）毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）
5、（三）后遗效应（三）后遗效应（residual effectresidual effect）（四）特殊反应（四）特殊反应（unusual effectunusual effect）（五）依赖性（五）依赖性（dependencedependence）（六）特殊毒性（六）特殊毒性8（一）副作用（一）副作用（side effectside effect） 是药物固有的作用，是在药物治是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。作用，一般为可恢复的功能性变化。9（二）（二） 毒性反应（毒性反应（toxic reactionto
6、xic reaction） 多数药物均有一定的毒性，可引起多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（性反应称急性中毒（acute acute toxicitytoxicity），），长期应用引起的毒性反长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（应称慢性中毒（chronic toxicitychronic toxicity）。）。 10（三）后遗效应（三）后遗效应（residual effectresidual effect） 停药以后血药浓度已降至最低治疗停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。浓度以下时残存的效应。 有
7、些后遗效应是短暂的（如巴比妥有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。质功能减退）。11（四）特殊反应（四）特殊反应（unusual effectunusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（常引起的变态反应（alle
8、rgyallergy）。）。12（五）依赖性（五）依赖性（dependencedependence） 反复使用某种药物后停药时可出现反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。续服药，这种现象称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物停精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。上欣快感。 13 身体依赖性为反复使用某种药停身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。断症状。 作用于中枢神经系统的药物如镇作用于
9、中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。奋药等可引起依赖性。 14（六）（六） 特殊毒性特殊毒性 致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、）、致癌致癌作用（作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突变作用和致突变作用（mutagenesismutagenesis）是药物引起的三种特是药物引起的三种特殊毒性。殊毒性。 15 妊娠二周到三个月为胚胎发妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。引起胎儿畸形。 致癌因子可分
10、为遗传因子和环境致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为因子，有人认为90%90%以上为环境因子以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。物质等。 16 已确定的有致癌作用物质为砷化合已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。苯妥英等。 另外某些化学、物理因素和生物因另外某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子子也可使遗传因子DNADNA产生突变及染产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。色体异常。突变与癌变有密切关系。已
11、知的突变物中，已知的突变物中， 90% 90%有致癌性。有致癌性。17三、药物不良反应的发病机制三、药物不良反应的发病机制 （一）一）A A型不良反应的发病机制型不良反应的发病机制 药动学原因药动学原因 靶器官的敏感性增强靶器官的敏感性增强 （二）二）B B型不良反应的发病机制型不良反应的发病机制 药物异常性药物异常性 病人异常性病人异常性 18（一）（一）A A型不良反应的发病机制型不良反应的发病机制1. 1. 药动学原因药动学原因 (1) (1) 药物的吸收药物的吸收 大多数药物口服后在小肠被吸收。大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个
12、体差异大，如用药不当可引起个体差异大，如用药不当可引起A A型型不良反应。不良反应。 19 例如胍乙啶治疗高血压时的剂量例如胍乙啶治疗高血压时的剂量范围可从范围可从10-5010-50mg/dmg/d，但吸收率可从但吸收率可从3%3%27%27%不等。不等。 影响吸收的因素也较多，如药物影响吸收的因素也较多，如药物的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、药物的相互作用及首过消除等。药物的相互作用及首过消除等。 20(2) (2) 药物的分布药物的分布 局部组织的血流量和药物的穿局部组织的血流量和药物的穿透力，直接影响药物在体循环中的透力，直接影响药物在体循环中的量和分布范围
13、。量和分布范围。 21 例如在肝代谢的利多卡因，主要例如在肝代谢的利多卡因，主要受肝血流量的影响。当心衰、大量受肝血流量的影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低，血浆半衰期延长，可除率也降低，血浆半衰期延长，可引起引起A A型不良反应。型不良反应。22(3) (3) 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 多数药物吸收入血后与血浆蛋白多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，其结合率多少，对药效与不结合，其结合率多少，对药效与不良反应有重要的影响。良反应有重要的影响。 如药物与血浆蛋白结合率减少或如药物
14、与血浆蛋白结合率减少或机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓度增高，使药效增强，甚至产生度增高，使药效增强，甚至产生A A型型不良反应。不良反应。 23(4) (4) 药物与组织结合药物与组织结合 氯喹对黑色素具有非常大的亲氯喹对黑色素具有非常大的亲和力，可在含黑色素的眼组织中大和力，可在含黑色素的眼组织中大量分布而引起视网膜变性。量分布而引起视网膜变性。 24(5) (5) 肾脏排泄肾脏排泄 婴儿、老人、低血容量休克和肾功婴儿、老人、低血容量休克和肾功不全时，由于肾小球滤过率减少，主不全时，由于肾小球滤过率减少，主要经肾排泻药物的血浆半衰期延长，要经肾排泻药物的血浆半衰
15、期延长，可引起可引起A A型不良反应。型不良反应。 尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素多粘菌素E E的毒性较大，要特别注意。的毒性较大，要特别注意。 25(6) (6) 药物的生物转化药物的生物转化 药物主要在肝内进行代谢；第一阶药物主要在肝内进行代谢；第一阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是在第一阶段基础上进行的结合反段是在第一阶段基础上进行的结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。甲基化等。 26 氧化反应主要在肝细胞内质网中氧化反应主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行，是最
16、经肝细胞微粒体氧化酶进行，是最重要的代谢反应。口服抗凝剂、酚重要的代谢反应。口服抗凝剂、酚噻嗪类等许多药物是经过氧化反应噻嗪类等许多药物是经过氧化反应而被代谢。而被代谢。 27 氧化反应的速率主要取决于基因氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。例遗传，因此有很大的个体差异。例如每天给予苯妥英钠如每天给予苯妥英钠300300mgmg，血药浓血药浓度范围可达度范围可达4 44040g/mlg/ml。当血药浓当血药浓度超过度超过2020g/mgg/mg时，即可产生运动时，即可产生运动失调、眼球震颤等失调、眼球震颤等A A型不良反应。型不良反应。28 巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、强巴
17、比妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等肝药酶诱导剂，能加快某些药力霉素等肝药酶诱导剂，能加快某些药物的氧化反应，使其疗效下降，一旦停物的氧化反应，使其疗效下降，一旦停用诱导剂，又可使其血药浓度增高，产用诱导剂，又可使其血药浓度增高，产生生A A型不良反应。型不良反应。 29 例如长期服用苯巴比妥者，需要例如长期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的双香豆素，才能维用三倍常用量的双香豆素，才能维持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应立即调整双香豆素剂量，否则可引立即调整双香豆素剂量，否则可引起自发性出血，严重者可致死。起自发性出血，严重者可致死。30 阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝
18、阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某些药物蓄积而产生些药物蓄积而产生A A型不良反应。例型不良反应。例如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血药妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血药浓度增高浓度增高4 45 5倍而产生倍而产生A A型不良反应。型不良反应。31 乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。谢途径。 乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，主要由遗传因子控制。黄种人快代谢主要由遗
19、传因子控制。黄种人快代谢型较多，白种人慢代谢型较多。型较多，白种人慢代谢型较多。 32 慢代谢型者如长期服用异烟肼，慢代谢型者如长期服用异烟肼，约有约有23%23%的病人引起多发性外周神经的病人引起多发性外周神经炎等炎等A A型不良反应。异烟肼的肝损害型不良反应。异烟肼的肝损害作用，也与乙酰化快慢有关，肝损作用，也与乙酰化快慢有关，肝损害的害的80%80%以上发生在快代谢型者。以上发生在快代谢型者。332. 2. 靶器官的敏感性增强靶器官的敏感性增强 神经递质、激素和某些维生素等许神经递质、激素和某些维生素等许多药物是通过与受体结合而发挥药理多药物是通过与受体结合而发挥药理作用。受体的数目和敏
20、感性有个体差作用。受体的数目和敏感性有个体差异，而且也可受药物的影响。异，而且也可受药物的影响。 34 例如乙诺酮本身并无抗凝作例如乙诺酮本身并无抗凝作用，但如果与华法林合用时，可增用，但如果与华法林合用时，可增加华法林对肝脏受体部位的亲和力，加华法林对肝脏受体部位的亲和力，使华法林的抗凝作用明显增强而引使华法林的抗凝作用明显增强而引起起A A型不良反应。型不良反应。35（二）二） B B型不良反应的发病机制型不良反应的发病机制 1. 1. 药物异常性药物异常性 药物有效成分的分解产物、药物药物有效成分的分解产物、药物的添加剂、稳定剂、增溶剂、赋形的添加剂、稳定剂、增溶剂、赋形剂、防腐剂和药物
21、中的杂质等，均剂、防腐剂和药物中的杂质等，均可引起可引起B B型不良反应。型不良反应。 36 糖、胶和动植物油脂等天然糖、胶和动植物油脂等天然赋形剂是惰性物质，既无药理活性，赋形剂是惰性物质，既无药理活性，也无毒性。但人工合成的化合物作也无毒性。但人工合成的化合物作为赋形剂，有些是有毒性的，可产为赋形剂，有些是有毒性的，可产生不良反应，甚至引起病人死亡。生不良反应，甚至引起病人死亡。37 19371937年美国磺胺剂造成年美国磺胺剂造成358358人中毒，人中毒，107107人死亡的事件，就是增溶剂二甘人死亡的事件，就是增溶剂二甘醇的毒性所造成的。某些着色剂也醇的毒性所造成的。某些着色剂也可引
22、起可引起B B型不良反应，例如柠檬黄过型不良反应，例如柠檬黄过敏反应发生率，在英国为敏反应发生率，在英国为1 1：1000010000，美国为，美国为1 1：20002000，伊文氏蓝和刚果，伊文氏蓝和刚果红还可导致过敏性休克。红还可导致过敏性休克。 38 有些药物在贮存过程中产生的降有些药物在贮存过程中产生的降解产物可引起解产物可引起B B型不良反应。四环素型不良反应。四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏综合征（急性肾物，引起范可尼氏综合征（急性肾小管酸中毒）。小管酸中毒）。39 2. 2. 病人异常性病人异常性 (1) (1) 遗传异常：遗传异
23、常： 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷，缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。 40 还有遗传性高铁血红蛋白症，氯还有遗传性高铁血红蛋白症，氯霉素引起的再生障碍性贫血、恶性霉素引起的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹等，均与特异性高热、周期性麻痹等，均与特异性遗传因素有关。遗传因素有关。41 (2) (2) 免疫异常：免疫异常： 绝大多数药物过敏反应为绝大多数药物过敏反应为B B型不良型不良反应。包括反应。包括型（速发型或过敏性型（速发型或过敏性休克型）、休克型）、型（
24、溶细胞性或细胞型（溶细胞性或细胞毒性）、毒性）、型（免疫复合物型）及型（免疫复合物型）及型（迟发型）。型（迟发型）。 42 过敏反应为抗原抗体反应。有些过敏反应为抗原抗体反应。有些药物或其代谢产物为半抗原。但与药物或其代谢产物为半抗原。但与体内的蛋白质、多糖或氨基酸结合体内的蛋白质、多糖或氨基酸结合后可成为全抗原而产生抗体。后可成为全抗原而产生抗体。 43 例如青霉素例如青霉素G G及其降解产物青霉烯及其降解产物青霉烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原，酸与蛋白质结合后可成为全抗原，再使用青霉素再使用青霉素G G可引起过敏反应。可引起过敏反应。 药物的致畸、致癌及致突变即药物的致畸、致癌及致突变即“
25、三致三致”作用也属于作用也属于B B型不良反应。型不良反应。44四、药物不良反应的监测四、药物不良反应的监测 （一）自发呈报监测系统（一）自发呈报监测系统 （二）医院全面监测系统（二）医院全面监测系统 45（一）自发呈报监测系统（一）自发呈报监测系统 这是目前许多国家对可疑性药物不这是目前许多国家对可疑性药物不良反应进行监测的最基本的方法。良反应进行监测的最基本的方法。 美国的食品药品管理局、英国美国的食品药品管理局、英国的安全用药委员会、瑞典的保健委员的安全用药委员会、瑞典的保健委员会等，都下设专门机构受理这项工作。会等，都下设专门机构受理这项工作。 46 临床医务人员在诊治疾病过程中，临床
26、医务人员在诊治疾病过程中，如怀疑某种症状与某种药物有关应立如怀疑某种症状与某种药物有关应立即通过填表、信函、电话等形式向监即通过填表、信函、电话等形式向监测中心报告，或向有关杂志投稿，或测中心报告，或向有关杂志投稿，或向生产厂家寄送报告。经地区或国家向生产厂家寄送报告。经地区或国家监测机构收集、核实评价后，迅速将监测机构收集、核实评价后，迅速将信息印成资料报送各医疗单位共广大信息印成资料报送各医疗单位共广大医务人员参考。医务人员参考。 47 普鲁替林诱发对光过敏，心得安普鲁替林诱发对光过敏，心得安诱发眼、粘膜、皮肤综合征，三氟诱发眼、粘膜、皮肤综合征，三氟氯溴乙烷诱发黄疸等都是通过这种氯溴乙烷
27、诱发黄疸等都是通过这种途径被发现的。途径被发现的。 48 实行这一制度的关键在于医务人员实行这一制度的关键在于医务人员的责任心和自觉性。医务人员在执行的责任心和自觉性。医务人员在执行呈报的初期阶段可能有种种顾虑，此呈报的初期阶段可能有种种顾虑，此时临床药理学家和临床药师应多做宣时临床药理学家和临床药师应多做宣传。自觉呈报制度系统的不足之处是传。自觉呈报制度系统的不足之处是保证性不强，漏报较多，致使监测中保证性不强，漏报较多，致使监测中心的工作较被动。因此要与医院全面心的工作较被动。因此要与医院全面监测系统互相配合进行工作。监测系统互相配合进行工作。49（二）（二） 医院全面监测系统医院全面监测
28、系统 为了弄清某种药物的不良反应，为了弄清某种药物的不良反应，有目的地集中力量在一定时期内进有目的地集中力量在一定时期内进行全面监测，这是全面了解药物不行全面监测，这是全面了解药物不良反应的较好的方法。良反应的较好的方法。 50 这种监测是以医院或病房为单位，有这种监测是以医院或病房为单位，有医师、护士、临床药理学家、临床药师医师、护士、临床药理学家、临床药师共同合作，利用三个月、半年或一年时共同合作，利用三个月、半年或一年时间对药物不良反应进行集中监测。间对药物不良反应进行集中监测。 所获得的监测结果比自觉呈报系统数所获得的监测结果比自觉呈报系统数据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消耗大。耗大。51 监测的方法不同，结果会有较大监测的方法不同，结果会有较大差异。因此，对监测的结果要进行差异。因此，对监测的结果要进行正确的评价，评价时往往以药物、正确的评价，评价时往往以药物、疾病及不良反应做基准，最后得出疾病及不良反应做基准，最后得出不良反应发生率。不良反应发生率。 52 对不良反应进行监测的目的在于对不良反应进行监测的目的在于控制其发生。所以应广泛宣传防控控制其发生。所以应广泛宣传防控药物不良反应的重要意义，提高临药物不良反应的重要意义，提高临床医务人员对药物不良反应危害性床医务人员对药物不良反应危害性的认识。的认识。 53
