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1、 药品安全性回顾与药品安全性回顾与 典型案例的分析典型案例的分析REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSISREVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASE OF TYPICAL CASE中国合理用药监测网中国合理用药监测网2008年年11月月1日日-海口海口1内容内容内容内容 一一. 有有关关药药品品不不良良反反应应和和药药品品不不良良事事件件的若干界定的若干界定二二. 温温故故知知新新，国国内内外外典典型型药药品品安安全全性性范例剖析范例剖析三三. 近期药品不良反应的信息通报近期药品不良
2、反应的信息通报2药品的概述凡事均具有两面性，即凡事均具有两面性，即“福为祸所系福为祸所系”，药品更是如此。药，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。 其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！的安全性已成为全球性的严重问题！ 对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利
3、的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品, ,既不既不恐惧恐惧, ,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕度警惕, ,细微观察，规避和减少药品对人类的危害。细微观察，规避和减少药品对人类的危害。3 药品的概述 药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管药物性损害现已成为主
4、要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5 5。据报道，美国。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为1010万例；万例； 据我国据我国ADRADR监测中心监测中心20052005年报告：我国每年发生年报告：我国每年发生ADRADR者约者约250250万人次，由此而住院者万人次，由此而住院者100100万多人次，其中死亡万多人次，其中死亡5050万人，万人，从而增加医药费从而增加医药费4040亿元亿元。药物性损害现已对人类健康构成威。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球
5、性的问题，引起人们的广泛关注。依据联胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，合国的公报，除正常和疾病致死外，20052005年全球人类主要的年全球人类主要的非正常死因排序为非正常死因排序为: :4 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人数表全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数( (万人次万人次) ) 1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 201.0201.02 2 工伤工伤 110.0110.03 3 自杀自杀 101.0101.04 4道路交通事故道路交通事故 99.999.95 5
6、 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 56.356.36 6 战争战争 50.250.27 7 艾滋病艾滋病 31.231.28 8 职业事故职业事故 21.021.05另据中国新华社另据中国新华社20052005年数据显示：年数据显示： 全国因交通事故死亡全国因交通事故死亡10.710.7万人，工伤事万人，工伤事故死亡故死亡2.972.97万人万人, ,包括矿井事故包括矿井事故( (瓦斯、透瓦斯、透井、冒水井、冒水)6027)6027人。人。 由药品不良反应和事件所致死近由药品不良反应和事件所致死近5050万人万人, ,是上述诸多因素的是上述诸多因素的4 4倍倍 谁是最大的杀手？谁是最大的杀手？药
7、品安全性问题药品安全性问题成为首虑！成为首虑！6药品不良反应引起法律纠纷依据权威数据统计：依据权威数据统计：20052005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170170万例，其中涉及药物纠纷的万例，其中涉及药物纠纷的6363万例，占万例，占纠纷总数的纠纷总数的37%37%。7一、药品不良反应和事件定义 20042004年年3 3月月4 4日日由由国家卫生部与国家食品药品监督管国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办药品不良反应报告和监督管理办法法明确界定：明确界定： 药品不良反应药品不良反应( (AdversAd
8、vers Drug Reactions Drug Reactions，ADRADR) ) 是指合格药品是指合格药品, ,在正常用法用量在正常用法用量( (适应证、剂量、适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用给药途径、疗程、相互作用) )下下, ,出现的与用药目的出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应药品不良反应。 8药品不良反应定义根据国际医学科学组织委员会根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)(CIOMS)推荐：推荐： 分为十分常见、常见、少见、偶见等分为十分常见、常见、少见、偶见等6 6级级：发生率大于发生率大于1010者为十分常见者为十分常
9、见发生率在发生率在2 210%10%之间者为常见之间者为常见发生率在发生率在1 12 2间者为少见间者为少见发生率在发生率在0.10.11 1间者为偶见间者为偶见发生率在发生率在0.010.010.10.1之间者为罕见之间者为罕见发生率小于发生率小于0.010.01者为十分罕见者为十分罕见9 何为药品不良事件？ 药品不良事件药品不良事件(Adverse (Adverse DrugDrug Event Event，ADE)ADE) 国际协调会议国际协调会议(ICH)(ICH)的定义为：的定义为： 患者在用药时出现的不利临床事件，患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因不一定与该药有因 果
10、关系果关系。 FDAFDA的的定义为：定义为： 患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时 出现的可疑不良后果。出现的可疑不良后果。 WHOWHO国际药物监测合作中心的定义是：国际药物监测合作中心的定义是： 患者在用药时所出现的不利临床事件。患者在用药时所出现的不利临床事件。10药品不良反应与事件的关系表药品不良反应和不良事件的主要区别表药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件药品不良事件 药品不良反应药品不良反应 ADE ADRADE ADR因果关系：未必一定有因果关系：未必一定有 肯定有肯定有原因：原因： 不限定于药品不限定于药品
11、 仅限定于药品仅限定于药品样本量：样本量： 近期、突发、群体近期、突发、群体 迁延、散发、个体迁延、散发、个体性质：性质： 假劣药、超适应征、超剂量、疗程假劣药、超适应征、超剂量、疗程 潜在的、正常的潜在的、正常的影响：影响： 极极大大 较较小小 责任：责任： 有有 无无 可预知性可预知性 可预警可预警 可防范可防范 11 药品不良反应报告 医医疗疗机机构构是是药药品品使使用用单单位位，是是发发现现和和监监测测ADRADR主主要要场场所所和和ADRADR报告主要来源，医药护都有责任报告。报告主要来源，医药护都有责任报告。 卫生部卫生部20042004年颁布年颁布药品不良反应报告和监测管理办法药
12、品不良反应报告和监测管理办法中重申：对中重申：对ADRADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的ADRADR或相互作或相互作用应立即报告。填写用应立即报告。填写医院药品不良反应速报表医院药品不良反应速报表并送医并送医院临床药学室，药师在收到院临床药学室，药师在收到ADRADR速报表或电话后，在速报表或电话后，在2424小时小时内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、填写填写“药品不良反应报告表药品不良反应报告表”。
13、12建立药品不良反应赔偿体系 药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该由谁来承担责任？该由谁来承担责任？在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病用药的时候病用药的时候, ,一旦遭遇一旦遭遇ADRADR，他们所遭受的身心伤，他们所遭受的身心伤害和经济损失害和经济损失, ,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。请看案例：于空白。请看案例：13范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性 1 1例儿童旅行者腹泻例儿童
14、旅行者腹泻, ,在由烟台返京的路途中，中途下在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素车应用庆大霉素8 8万万IUIU肌内注射，第肌内注射，第4 4日出现日出现蛋白尿、血清蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。 我国我国7 7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达者多达3030万例，占总体聋哑儿童比例高达万例，占总体聋哑儿童比例高达30%30%40%40%，而一，而一些发达国家仅有些发达国家仅有0.9%0.9%。20042004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈年春晚，在轰动全
15、球的著名舞蹈千手观音千手观音中，中，2121位演员中有位演员中有1818位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。而致聋的。14范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤 北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性急性肝萎缩、黄疸、肝坏死而死亡，肝萎缩、黄疸、肝坏死而死亡，引起纠纷。引起纠纷。20052005年报道全年报道全国有国有4646例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。传染性肝炎症状。 咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药( (酮康唑、氟康唑、伊曲康唑酮康
16、唑、氟康唑、伊曲康唑) )有致肝有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告； 灰黄霉素也有肝衰竭的报道。灰黄霉素也有肝衰竭的报道。15范例3 氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星具环丙沙星0.25g0.25g，bidbid，服用，服用3 3日日而致急性精神失常、休学而致急性精神失常、休学而被索赔。而被索赔。近年已有数百例导致精神异常的报道。近年已有数百例导致精神异常的报道。 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足部感染者静滴左氧氟沙
17、星西安交大第一医院对老年糖尿病合并足部感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml)0.2g(100ml)，当滴入，当滴入30ml30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率率130130次次/min/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，2 2小时后出现房颤、小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。血压降低、呼吸停止而死。 氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起星等可引起过敏、过敏性休克、
18、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。神经系统功能失调、头痛、失眠。16 美国医学会杂志美国医学会杂志（The Journal of American Association）刊登的一篇）刊登的一篇文章指出，文章指出，口服氟喹诺酮类药物或会增加视网膜脱落的风险口服氟喹诺酮类药物或会增加视网膜脱落的风险。 英国哥伦比亚儿童与家庭研究所的研究人员开展了一项病例对照研究，评价英国哥伦比亚儿童与家庭研究所的研究人员开展了一项病例对照研究，评价了药物与视网膜脱落之间的潜在关联。研究人员根据英国哥伦比亚区近了药物与视网膜脱落之间的潜在关联。研究人员根据英国哥伦比亚区近450万万居民
19、的一个医疗数据库，确定了居民的一个医疗数据库，确定了2000-2007年间曾前往眼科就诊的年间曾前往眼科就诊的989591例例患者，继而进一步选取了其中患者，继而进一步选取了其中4384例视网膜脱落患者。研究者对视网膜脱落例视网膜脱落患者。研究者对视网膜脱落的患者在的患者在14天内进行了视网膜修复手术，该组定义为处理组，对每例患者，天内进行了视网膜修复手术，该组定义为处理组，对每例患者，选取选取10例患者作为对照组。然后在所有受试者中检索此前例患者作为对照组。然后在所有受试者中检索此前1年内因任何感染年内因任何感染（除外眼科感染）而服用环丙沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫（除外眼科感染
20、）而服用环丙沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星或曲伐沙星的医疗记录。由于眼科感染本身即西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星或曲伐沙星的医疗记录。由于眼科感染本身即可增加视网膜脱落风险，因此将这类患者排除。可增加视网膜脱落风险，因此将这类患者排除。 结果，服用氟喹诺酮类药物治疗感染的患者，发生视网膜脱落的几率比未服结果，服用氟喹诺酮类药物治疗感染的患者，发生视网膜脱落的几率比未服用者增加近用者增加近4倍。目前正在服用氟喹诺酮类药物的患者，发生视网膜脱落的风倍。目前正在服用氟喹诺酮类药物的患者，发生视网膜脱落的风险最高。从开具氟喹诺酮类药物处方到发生视网膜脱落的平均间隔时间为
21、险最高。从开具氟喹诺酮类药物处方到发生视网膜脱落的平均间隔时间为4.8 d。在此前。在此前2周内或周内或1年内曾服用氟喹诺酮类药物的患者，对风险的增加程度年内曾服用氟喹诺酮类药物的患者，对风险的增加程度远不如目前服用这样明显，提示这类药物的不良作用是急性的。远不如目前服用这样明显，提示这类药物的不良作用是急性的。 2012年年4月报道月报道17范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数减少 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g0.5g，
22、bidbid，连续，连续4 4日，日，出出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.90.910109 9/L/L，紧急停药，输血、紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经给予粒细胞集落刺激因子，经3 3日治疗后恢复，白细胞计数为日治疗后恢复，白细胞计数为7.097.0910109 9/L/L。分析与药物直接抑制骨髓有关分析与药物直接抑制骨髓有关。 另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态反应、红人或另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态反应、红人或红颈综合征红颈综合征(Red man syndrome)(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹
23、、荨麻疹、，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引注射有关的发红由组胺释放所引起的。起的。18范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克”和低凝血酶原血症 河南省一人民医院为例河南省一人民医院为例6363岁女性胆石症患者在围手术岁女性胆石症患者在围手术期预防感染期预防感染, ,应用头孢哌酮应用头孢哌酮2g2g，bid,bid,术中静滴术中静滴, ,于术后于术后3h3h出现出现牙龈出血、手术创面渗血，牙龈出血、手术创面
24、渗血，医师认为是正常手术后出血和牙医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后结石出血，继续静滴，结果于术后5h5h出现出现失血性休克失血性休克( (血红蛋血红蛋白白5.7g/dl5.7g/dl、血压、血压30/20mmHg)30/20mmHg)，经抢救无效死亡。，经抢救无效死亡。 头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米
25、诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K K合成，合成，导致维导致维K K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能( (低凝血低凝血酶原血症酶原血症) )而致出血。而致出血。19药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据药品不良反应发生的前提条件是药品不良反应发生的前提条件是: : (1) (1) 药品必须是合格的；药品必须是合格的； (2) (2) 药品的使用药品的使用( (适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无 禁忌证禁忌证) )必须正确。必须正确。 (3) (3
26、) 对潜在的、重要的对潜在的、重要的ADRADR有所提示有所提示, ,签署知情同意书。签署知情同意书。即是说在即是说在ADRADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原则有些是给予赔偿的！平、公正的原则有些是给予赔偿的！20药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1. 根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错根据侵权法理论，对侵权行为
27、的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须以全国人大的立法为前提，而以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原则在民法案件的归责原则在民法通则中找不到依据。通则中找不到依据。2. 我国现有的行政规章也是不支持单纯以我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼提起医疗诉讼的。的。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法中规定，中规定，ADR报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质
28、量事故的不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。依据。21药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据3. ADRADR排除了产品质量法的适用。排除了产品质量法的适用。由于由于ADRADR并非由药品质量不并非由药品质量不合格造成的，合格造成的，相反，发生相反，发生ADRADR的药品须是合格药品，而产品的药品须是合格药品，而产品质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无过错，就不必承担法律责任。过错，就不必承担法律责任。 4.ADR4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主
29、观过错要件，而观过错要件，而ADRADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故。是各方无过错的，所以不属于医疗事故。并且医疗事故处理条例规定并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和和“在现有医学在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故。不是医疗事故。22药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 需要强调的是在实践中，并非所有严重需要强调的是在实践中，并非所有严重ADRADR和和ADEADE的发生都的发生都
30、与医疗机构或医务人员无关与医疗机构或医务人员无关! !我国临床不合理用药状况不容乐我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症症( (坦洛新用于降压坦洛新用于降压) )、超适应证、超适应证( (二甲双胍用于减肥二甲双胍用于减肥) )、错用、错用药药( (肠球菌感染应用克林霉素肠球菌感染应用克林霉素) )、使用过期药、超剂量和疗程、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误用药、用法错误( (大观霉素静注大观霉素静注) )、有禁忌证、有禁忌证( (司来吉兰用于尿司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者潴留、前列腺增生者
31、) )等，或患者发生等，或患者发生ADRADR后，医务人员救治后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转变为变为ADEADE。23范例6 滥用头孢类抗生素致二重感染 北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3 3日静滴头孢哌日静滴头孢哌酮酮/ /舒巴坦舒巴坦( (铃兰欣铃兰欣)3g,
32、bid)3g, bid，而术后继续应用，而术后继续应用1313日日( (曾出曾出现腹泻先兆现腹泻先兆) )，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关性腹泻性腹泻(antibiotic associated (antibiotic associated diarrhea,AADdiarrhea,AAD) )俗称伪膜俗称伪膜性肠炎或性肠炎或二重感染而死。二重感染而死。 分析：因为大量、长期滥用抗生素而引起。分析：因为大量、长期滥用抗生素而引起。后由于无法举后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而
33、败诉被索赔。诉被索赔。24范例6 滥用头孢类抗生素致二重感染 AADAAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%5%25%25% 发病原因发病原因: : (1 (1) )抗生素造成肠道菌群失调，抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。性腹泻。 (2)(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶
34、活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。 (3)(3)抗生素抑制肠道正常菌群，抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素素（毒素A A）和细胞毒素（毒素）和细胞毒素（毒素B B），毒素），毒素A A破坏黏膜上皮细胞的破坏黏膜上皮细胞的cAMPcAMP系统系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素B B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。渗出性腹泻。 (4)(4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体
35、的激动剂某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。 氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。泻。25范例6 滥用头孢类抗生素致二重感染 研究显示：第研究显示：第3 3代头孢菌素代头孢菌素+ +- -内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与2 2代头孢比较有显著性差异。应用代头
36、孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，抗生素级别越高，AADAAD出现时间越早。出现时间越早。 为老年人选用抗生素为老年人选用抗生素： 依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、超广谱；依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、超广谱； 能不加能不加- -内酰胺酶抑制剂就不选加酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂就不选加酶抑制剂； 能单一用药尽量不联合用药；能单一用药尽量不联合用药； 在用药在用药4 45 5天后注意大便性状，必要时做便球天后注意大便性状，必要时做便球/ /杆比例、大便涂片查找真菌。杆比例、大便涂片查找真菌。 AADAAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，发生后
37、抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少AADAAD的发生。的发生。 . . 26范例7 滥用抗凝血药而引起下肢截瘫 北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部穿刺北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部穿刺麻醉，术后麻醉，术后2 2日发生下肢截瘫，检查手术、麻醉均未有问日发生下肢截瘫，检查
38、手术、麻醉均未有问题，但腰椎题，但腰椎L3-5L3-5有大量出血性血栓，反复分析由于术前有大量出血性血栓，反复分析由于术前1 1周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致。后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用，鉴定为后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用，鉴定为医疗事故败诉被索赔。医疗事故败诉被索赔。 肝素钠尚可引起血小板减少症肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT)(HIT)，并可由，并可由HITHIT发展为血发展为血栓，甚至可在停药后数周发生。美国栓，甚至可在停药后数周发生。美国FDAFDA已于已于20062006年年1212月月
39、提出警示。提出警示。27范例8 滥用坦洛新引起纠纷 北京一著名三甲医院的心内科医师，为降压而应用坦洛新北京一著名三甲医院的心内科医师，为降压而应用坦洛新( (坦索罗辛坦索罗辛) )治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提示其治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提示其适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。增生，发生投诉而无法举证而败诉。 坦洛新为选择性肾上腺素能坦洛新为选择性肾上腺素能1 1受体阻断剂，其中受体阻断剂，其中1 1受体受体又分为又分为1A1A、1B1B、1C1C受体，受体，1A1A受体主要分布于
40、前列腺、受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而膀胱颈、尿道平滑肌，而1B1B主要分布于血管平滑肌，坦主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的1A1A受体，改善尿受体，改善尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。 医生单凭经验开药而出现失误。医生单凭经验开药而出现失误。28案例9 头孢哌酮出现双硫仑样反应 章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等“醉酒样醉酒样”反
41、反应，经抢救幸免致死。应，经抢救幸免致死。 检查原因发现在治疗同时给予氢化可的松，分析由于氢化检查原因发现在治疗同时给予氢化可的松，分析由于氢化可的松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，可的松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内经醇脱氢酶使乙醇在体内经醇脱氢酶1 1氧化为乙醛后，不能继续氧化氧化为乙醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体内蓄积而致分解，造成乙醛在体内蓄积而致“双硫仑样双硫仑样”反应。反应。 医生对有害的相互作用不知晓。医生对有害的相互作用不知晓。 29案例9 头孢哌酮出现双硫仑样反应 进入体内的酒精需被代谢而排出，进入体内的酒精需被代谢而排出，90%9
42、0%98%98%的乙醇在的乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为肝脏被氧化代谢，其过程约分为3 3步：步：(1)(1)接受由肾脏辅酶接受由肾脏辅酶、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛；为乙醛；(2)(2)其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；(3)(3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。乙酸继续氧化为二氧化碳和水。 但有些药可抑制乙醛脱氢酶但有些药可抑制乙醛脱氢酶(Acetaldehyde (Acetaldehyde dehydrogenasedehydrogenase) )活性，使乙醛代谢路径受阻，导致中毒。活性，使乙
43、醛代谢路径受阻，导致中毒。在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、呕吐、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克呕吐、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为和死亡。称为“戒酒硫样反应戒酒硫样反应”或或“双硫仑样反应双硫仑样反应”，多，多在酒后在酒后1 1小时出现症状小时出现症状30案例9 头孢哌酮出现双硫仑样反应 属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多： 包括包括胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸异山梨酯、甲苯磺丁脲；酸异山梨酯
44、、甲苯磺丁脲； 抗菌药物有抗菌药物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉素；以及具有甲硫四氮唑侧链结构的素；以及具有甲硫四氮唑侧链结构的头孢哌酮、头孢替安、头孢哌酮、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素。头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素。 为避免双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停为避免双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停药药5 5日内禁酒。同时对含乙醇的注射剂如氢化可的松、氯霉日内禁酒。同时对含乙醇的
45、注射剂如氢化可的松、氯霉素等也禁忌应用。素等也禁忌应用。 31案例10 滥用脂肪乳导致死亡 2006年年6月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者改月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者改善营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次善营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次250ml(25g)，连续，连续5日。导致脂肪代谢严重紊乱，而死亡。日。导致脂肪代谢严重紊乱，而死亡。 药品说明书明确提示：药品说明书明确提示：对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。 而医师忽视提示：胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、高脂而医师忽视提示
46、：胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、高脂血症有关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌症指标下应用，血症有关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌症指标下应用，导致患者于术前死亡，被起诉。导致患者于术前死亡，被起诉。32在法治社会里，国家和社会如何对无辜受害者提供救济补偿？ 我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度，为降低我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度，为降低ADR给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立ADR研研发与救济机制。设立发与救济机制。设立“中国药品不良反应研发和救济基金会中国药品不良反应研发和救济基金会”，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比
47、例，且，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比例，且通过人大立法来确立我国的通过人大立法来确立我国的ADR补偿救济制度才是治本之策。补偿救济制度才是治本之策。ADR补偿救济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人补偿救济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人的经济损失和风险。的经济损失和风险。33 为什么总是在上市很久才发现有严重的为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？不良反应？ 1.1.在上市前的临床研究中的病例太少在上市前的临床研究中的病例太少 由由于于时时间间、经经费费或或试试验验样样本本的的要要求求，上上市市前前的的临临床床研研究究(1(13 3期期) )样样本本量量仅仅为
48、为50050010001000例例(1(1期期20205050例例、2 2期期100100200200例例、3 3期期300300500500例例) )，而而偶偶见见的的低低至至1 1以以下下，罕罕见见的的甚甚至至低低至至0.010.01以以下下，不不良良反反应应在在小小量量人群中不会被发现。人群中不会被发现。2.2.入选的病例太轻，有人为的条件入选的病例太轻，有人为的条件, ,用药时间又短。用药时间又短。3.3.合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测- -酶代谢。酶代谢。 西伐他西伐他汀汀+ +吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反应。吉
49、非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反应。 美美国国已已有有3131例例患患者者在在服服用用后后死死亡亡，其其中中有有1212例例报报告告中中联联合合使使用用了了吉吉非非罗罗齐齐。20012001年年8 8月月8 8日日德德国国拜拜耳耳公公司司公公司司紧紧急急通通知知在在全全球球范范围围内内暂暂停停销销售售所有剂量产品。所有剂量产品。4.4.研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性34为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？表欲发现表欲发现1 13 3例例ADRADR需观察的病例数需观察的病例数(95%(95%把握度把握度) )百分率百
50、分率 1 1例例 2 2例例 3 3例例1/100 300 480 6501/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/2000 6000 9600 130001/10000 30000 48000 650001/10000 30000 48000 6500035为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？36为什么总是在上市很久才发现有严重不良反应有致死的联合用药1.1.伊曲康唑伊曲康唑+ +特非那定特非那定+ +红霉素红霉素 17.17.地高辛地高辛+ +依曲康唑依曲康唑
51、2.2.卡马西平卡马西平+ +地尔硫卓地尔硫卓 18.18.地高辛地高辛+ +奎尼丁奎尼丁3.3.克拉霉素克拉霉素+ +麦角胺麦角胺 19.19.布洛芬布洛芬+ +锂盐锂盐4.4.环磷酰胺环磷酰胺+ +吲哚美辛吲哚美辛 20.20.甲氨蝶呤甲氨蝶呤+ +复方磺胺甲恶唑复方磺胺甲恶唑5.5.依那普利依那普利+ +别嘌醇别嘌醇 21.21.美托洛尔美托洛尔+ +氟西汀氟西汀6.6.洛伐他丁洛伐他丁+ +吉非贝齐吉非贝齐 22.22.硝苯地平硝苯地平+ +镁盐镁盐7.7.甲氨喋呤甲氨喋呤+ +萘普生萘普生 23.23.诺氟沙星诺氟沙星+ +茶碱茶碱8.8.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+ +华法林钠华法林
52、钠 24.24.苯妥英钠苯妥英钠+ +胺碘酮胺碘酮9.9.胺碘酮胺碘酮+ +地高辛地高辛 25.25.苯妥英钠苯妥英钠+ +氯霉素氯霉素10.10.卡马西平卡马西平+ +红霉素红霉素 26.26.普萘洛尔普萘洛尔+ +氟西汀氟西汀11.11.西咪替丁西咪替丁+ +美沙酮美沙酮 27.27.罗红霉素罗红霉素+ +地高辛地高辛12.12.环丙沙星环丙沙星+ +茶碱茶碱 28.28.索他洛尔索他洛尔+ +地尔硫卓地尔硫卓13.13.雷尼替丁雷尼替丁+ +麻醉椒麻醉椒(Kava) (Kava) 29.29.苯妥英钠苯妥英钠+ +西咪替丁西咪替丁14.14.环孢素环孢素+ +地尔硫卓地尔硫卓 30.30
53、.链霉素链霉素+ +泮库溴铵泮库溴铵15.15.地高辛地高辛+ +阿普唑仑阿普唑仑 31.31.布洛芬布洛芬+ +芬太尼芬太尼16.16.地高辛地高辛+ +红霉素红霉素 32.32.咪哒唑仑咪哒唑仑+ +舒芬太尼舒芬太尼37 发现有严重不良反应需要时间！需要代价发现有严重不良反应需要时间！需要代价！ 药药品品有有迟迟发发反反应应，迟迟发发反反应应常常发发生生于于用用药药数数月月、数数年年乃乃至至数数十十年年后后！甚甚至隔代。至隔代。 如如药药物物的的致致畸畸、致致癌癌、致致基基因因突突变变作作用用。在在上上市市后后大大量量人人群群和和长长时时间间的的应应用用( (几几十十年年) )后后，才才会
54、会被被报报道道或或发发现现副副作作用用和和不不良良反反应应，这这种种时时滞滞现现象是不足为奇的！象是不足为奇的！ 非非那那西西丁丁于于18871887年年上上市市，至至19591959年年才才证证实实其其有有严严重重血血液液毒毒性性，对对其其实实施施管制已在管制已在19741974年，前后间隔年，前后间隔8787年之久；年之久； 已烯雌酚已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历可致女性阴道癌的危险性也经历6060年；年； 苯苯丙丙醇醇胺胺(PPA)(PPA)复复方方制制剂剂( (康康泰泰克克) )于于19611961年年上上市市，时时至至20002000年年由由美美国国耶耶鲁大学进行的一项历时鲁大
55、学进行的一项历时5 5年有年有2 2千多例人群的大样本、对照研究发现：千多例人群的大样本、对照研究发现： 其可使感冒者发生中风的几率增加其可使感冒者发生中风的几率增加5050； 对用来减肥者可患中风危险的几率增加了对用来减肥者可患中风危险的几率增加了316316倍。倍。38 为什么总是在上市很久才发现有严重的为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应不良反应基因多态基因多态 基因组学基因组学为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学，为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学，可以解决医学、药学、生物学和工业等领域的重大问题。可以解决医学、药学、生物学和工业等领域的重大问题。 其中，遗传因素、酶学
56、、人类种族和个体差异对用药有其中，遗传因素、酶学、人类种族和个体差异对用药有着重大的影响。着重大的影响。 近年研究表明近年研究表明, ,人类基因组中大约平均每人类基因组中大约平均每300300个碱基对中个碱基对中就有就有1 1个发生变异。人类基因组中个发生变异。人类基因组中3030亿碱基对存在着大量亿碱基对存在着大量的变异体的变异体, , 这些变异体与药物作用、疗效和不良反应密这些变异体与药物作用、疗效和不良反应密切相关切相关! !39为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态40为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态41为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态
57、肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450(P450(CYPCYP) )的的基因基因( (遗传遗传) )多态性多态性(Genetic (Genetic polymorphisms)polymorphisms)使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19CYP2C19和和2D62D6。目前分为四种表型：目前分为四种表型：正常代谢型正常代谢型(extensive (extensive metabolizermetabolizer， EM,EM,占占75-85%)75-85%)活性缺乏型活性缺乏型(poor (poor metabolizermetabolizer
58、, PM, PM,占占5-10%)5-10%)超速代谢型超速代谢型( (UltrarapidUltrarapid metabolizermetabolizer, UM, UM,占占1-10%)1-10%)中间代谢型中间代谢型(Intermediate (Intermediate metabolizermetabolizer ,IM, ,IM,占占10-15%)(10-15%)(此型介于此型介于EMEM与与PMPM之间之间) ) 。 人群中有人群中有1%1%人群发生基因变异即可称为人群发生基因变异即可称为基因基因多态性。多态性。 人群中有人群中有 1% 1%人群发生基因变异即为自然变异人群发生基
59、因变异即为自然变异。42为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态43为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态1.1.乙酰基转移酶乙酰基转移酶-2-2缺乏代谢型缺乏代谢型(PM)(PM)者者, ,异烟肼肝中毒增加异烟肼肝中毒增加2.CYP2D62.CYP2D6的超代谢的超代谢(UM)(UM)者者, ,服用可待因致吗啡中毒而危及生命服用可待因致吗啡中毒而危及生命3.3.奥美拉唑在奥美拉唑在CYP2C19CYP2C19正常代谢型正常代谢型(EM)(EM)与与PMPM患者的疗效相差患者的疗效相差20%20%4.R-4.R-或或S-S-华法林因代谢不同华法林因代谢不同, ,既可能无效
60、也可能致严重出血。既可能无效也可能致严重出血。5.5.阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征( (瑞夷氏综合征瑞夷氏综合征) )，表，表现为脑水肿，伴随多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状现为脑水肿，伴随多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状2 21010日日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。差异。6.6.中枢性镇咳药可待因须有中枢性镇咳药可待因须有
61、CYP2D6CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而作用，而5 51010的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。其无镇痛作用。44为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态45二、重大药品不良事件历史回顾国外国外部分部分： 美国磺胺美国磺胺- -二甘醇制剂二甘醇制剂 19371937年年 美美国国田田纳纳西西洲洲公公司司一一私私人人药药厂厂应应用用带带有有甜甜味味的的二二甘甘醇醇替替代代糖糖和和乙乙醇醇以以帮帮助助磺磺胺胺溶溶解解，当当年年就就有有大大量量肾肾功功能能衰衰竭竭的的患患
62、者出现。者出现。 二二甘甘醇醇在在体体内内氧氧化化代代谢谢为为草草酸酸，草草酸酸分分子子中中有有两两个个羧羧基基直直接接相相连连，其其酸酸性性比比其其他他二二元元酸酸都都强强, ,具具有有强强肾肾毒毒性性，造造成成草草酸酸钙钙结结石石、肾肾损损伤伤和和肾肾衰衰竭竭，导导致致358358人人发发生生肾肾功功能能衰衰竭竭，其其中中107107例例死死亡亡。结结果果工工厂厂倒倒闭闭，私私人人厂厂主主自自杀杀。史史称称“磺胺酏磺胺酏”事件。事件。46重大药品不良事件历史回顾 沙利度胺沙利度胺 19631963年年 19571957年年德德国国梅梅瑞瑞公公司司购购买买的的格格郁郁能能药药厂厂研研制制专专
63、利利药药沙沙利利度度胺胺，作作为为镇镇静静药药治治疗疗妊妊娠娠初初期期的的恶恶心心、呕呕吐吐等等，以以商商品品名名称称“反反应应停停”( (Kevodon）作作为为非非处处方方药药销销售售，先先后后有有2020多多个个国国家家应应用用。但但以以后后陆陆续续出出现现畸畸胎胎儿儿，在在使使用用“反反应应停停”前前，德德国国“海海豹豹胎胎”出出生生几几率率为为1/101/10万万，到到了了19611961年年，出出生生几几率率已已升升至至1/5001/500，增增加加200200倍倍。全全球球“海海豹豹胎胎”总总计计有有1001610016例，而致出生前死亡的约有例，而致出生前死亡的约有700070
64、00例。史称例。史称“反应停反应停”事件。事件。 梅梅瑞瑞公公司司在在上上市市7 7个个月月后后在在美美国国FDAFDA申申请请注注册册，负负责责审审评评专专家家是是凯凯尔尔西西医医生生，她她认认为为人人为为的的证证据据多多于于试试验验研研究究，要要求求提提供供对对妊妊娠娠妇妇女女无无害害证证据据(3(3代代生生殖殖毒毒性性) )。但但公公司司未未做做动动物物试试验验而而未未获获批批准准。如如果果此此药药在在美美国上市，据专家保守估计还会有国上市，据专家保守估计还会有1000010000多例多例“海豹胎海豹胎”出现！出现！47 重大药品不良事件历史回顾 己烯雌酚己烯雌酚 19691969年年
65、19381938年年，英英国国DoddsDodds公公司司合合成成了了第第一一个个非非动动物物雌雌激激素素己己烯烯雌雌酚酚，在在1940194019701970年年为为保保胎胎和和治治疗疗不不孕孕症症而而广广泛泛应应用用，仅仅在在美美国国即即有有近近10001000万例妊娠期妇女服用。万例妊娠期妇女服用。 966966年年美美国国波波士士顿顿市市妇妇科科医医院院在在短短时时间间内内诊诊断断8 8例例患患阴阴道道癌癌14142121岁岁的的少少女女，比比同同世世纪纪以以来来报报道道总总数数还还多多，其其他他医医院院陆陆续续也也在在5 5年年间间报报道道9191例例8 82525岁岁少少女女阴阴道
66、道癌癌，其其中中4949例例明明确确母母亲亲在在妊妊娠娠期期为为保保胎胎服服用用过过己己烯雌酚。烯雌酚。 研研究究发发现现己己烯烯雌雌酚酚可可致致子子代代女女性性阴阴道道癌癌的的危危险险比比空空白白组组增增加加132132倍倍，时时间间经经历历6060年年；19711971年年禁禁用用于于孕孕妇妇。但但至至今今纠纠纷纷未未尽尽仍仍在在索索赔赔中中。最最近，近，1 1例加拿大例加拿大4747岁妇女获得索赔岁妇女获得索赔270270万欧元。万欧元。48重大药品不良事件历史回顾 小柴胡汤小柴胡汤 19721972年年 7070年年代代初初，日日本本津津村村天天堂堂公公司司制制成成“津津村村小小柴柴胡
67、胡”颗颗粒粒，治治疗疗慢慢性性肝肝炎炎，成成为为畅畅销销药药，在在短短短短几几年年内内，津津村村天天堂堂公公司司成成为为世世界界瞩瞩目目的的制制药药企企业业，财财富富积积累累走走向向颠颠峰峰，约约占占汉汉方方药药销销售售总总额额的的2525。在在1990199019941994年年, ,日日本本厚厚生生省省对对小小柴柴胡胡汤汤改改善善肝肝功功能能障障碍碍的的作作用用给给予予认认可可，并并纳入国家药局方，出现百万患者争先应用的盛况！纳入国家药局方，出现百万患者争先应用的盛况！ 但但以以后后陆陆续续有有引引起起肺肺炎炎的的报报道道，自自19941994年年1 1月月至至19991999年年1212
68、月月, ,总总计计报报告告发发生生188188例例间间质质性性肺肺炎炎，其其中中2222例例死死亡亡，19971997年年公公司司破破产产，20002000年年社社长津村昭被判处有期徒刑年。长津村昭被判处有期徒刑年。 49 重大药品不良事件历史回顾国内：国内： 青霉素青霉素/ /苯甲醇苯甲醇 19841984年年 鉴鉴于于为为减减缓缓青青霉霉素素钾钾盐盐肌肌内内注注射射所所致致的的剧剧痛痛，添添加加苯苯甲甲醇醇作作为为溶溶媒媒以以缓缓解解疼疼痛痛，但但多多年年后后，全全国国发发生生注注射射部部位位臀臀大大肌肌萎萎缩缩者者约约有有10001000万万例例，无无法法恢恢复复。与与四四环环素素族族抗
69、抗生生素素导导致牙齿黄染一样成为一带人群的标记。致牙齿黄染一样成为一带人群的标记。50 重大药品不良事件历史回顾 左旋咪唑左旋咪唑/ /四咪唑四咪唑 19861986年年 2020世世纪纪7070年年代代末末，病病因因未未确确脑脑炎炎病病例例急急剧剧增增加加，直直至至19861986年年全全国国报报道道2000020000多多例例，估估计计受受害害人人数数超超过过上上百百万万例例，成成为为神神经经内内科科的的主主要要疾疾病病，仅仅次次于于脑脑卒卒中中。后后历历经经十十余余年系列流行病学研究，确定致病因素为左旋咪唑年系列流行病学研究，确定致病因素为左旋咪唑/ /四咪唑。四咪唑。51 重大药品不良
70、事件历史回顾 乙双吗啉乙双吗啉 20022002年年 可可导导致致骨骨髓髓造造血血细细胞胞抑抑制制，潜潜伏伏期期长长，一一般般为为3 3个个月月至至1515年年，我我国国自自19841984年年19921992年年 有有相相关关性性的的白白血血病病140140例例。患者以患者以20205050岁最多。岁最多。 其其早早在在19851985年年被被WHOWHO禁禁用用，20012001年年1 1月月才才被被列列为为国国家家不不良反应监测中心第一期通报名单，良反应监测中心第一期通报名单，20022002年被停用。年被停用。52 重大药品不良事件历史回顾 关木通关木通 20032003年年 龙龙胆胆
71、泻泻肝肝丸丸中中的的关关木木通通含含有有马马兜兜铃铃酸酸, , 北北京京大大学学第第一一医医院院、中中日日医医院院收收集集治治疗疗国国内内第第1 1例例导导致致肾肾损损伤伤者者，其其后后陆陆续续有有100100多多例例肾肾损损伤伤患患者者入入院治疗院治疗。 20032003年年3 3月月新新华华网网发发布布“龙龙胆胆泻泻肝肝丸丸有有导导致致尿尿毒毒症症”信信息息。4 4月月SFDASFDA取取消消关关木木通通的的药药用用标标准准，以以木木通通替替代代；8 8月月又又取取消消广广防防己己、青青木木香香的的药药用用标标准准。其其实实最最早早报报道道为为19641964年年；19931993年年比比
72、利利时时发发现现首首例例肾肾损损伤伤，部部分分妇妇女女服服用用含含广广防防己己的的减减肥肥药药“苗苗条条丸丸”后后出出现现肾肾功功衰衰竭竭，称称为为“中中草草药药肾肾病病”，但但未未引引起起有有关关部部门门的的重重视视。19991999年年、20002000年年6 6月月，英英美美相继停止含马兜铃酸的原料和成品，有相继停止含马兜铃酸的原料和成品，有7070多种中药被列入名单。多种中药被列入名单。53 重大药品不良事件历史回顾 亮菌甲素亮菌甲素 20052005年年 齐齐二二药药公公司司在在6868年年后后重重蹈蹈美美国国人人所所犯犯的的错错误误, ,以以一一吨吨二二甘甘醇醇(7000(7000
73、元元/ /吨吨) )替替代代丙丙二二醇醇(14200(14200元元/ /吨吨) )作作助助剂剂生生产产亮亮菌菌甲甲素素注注射射剂剂，以以次次充充好好，图图财财害害命命，重重蹈蹈美美国国磺磺胺胺- -二二甘甘醇醇事事件件后后辙辙。导导致致广广州州中中山山医医院院感感染染科科病病人人1414例例死死亡亡，多多人人肾肾功功能能衰衰竭竭，工工厂厂倒倒闭闭，投投资资人人等等1818名名人人员员被被拘拘留留，其其中中6 6位主要责任人被判处位主要责任人被判处4 47 7年有期徒刑。年有期徒刑。 54 重大药品不良事件历史回顾55 重大药品不良事件历史回顾 克林霉素磷酸酯克林霉素磷酸酯 20062006年
74、年 安安徽徽华华源源制制药药公公司司未未经经严严格格验验证证擅擅自自增增加加灭灭菌菌柜柜装装载载量量，由由5 5层层增增至至7 7层层，灭灭菌菌温温度度由由1053010530分分钟钟降降至至100 100 5 5分分钟钟、99.5 99.5 4 4分分钟钟、104 104 4 4分分钟钟或或1 1分分钟钟不不等等，导导致致染染菌菌。导导致致生生产产出出的的不不合合格格产产品品所所致致全全国国1616个个省省市市9393例例严严重重反反应应和和1111例例死死亡亡的的药药品品不不良良事事件件; ;结结果果公公司司倒倒闭闭，400400多多人人围围聚聚大大院。院。 欣欣弗弗事事件件”涉涉及及全全
75、国国1616个个省省市市，20062006年年1010月月3131日日夜夜，因因事事件件被被免免职职的的公公司司法法人人前前总总经经理理裘裘祖祖贻贻在在公公司司大大院院里里心心事事重重重徘徊重徘徊1414天后，随天后，随“欣弗欣弗”而去！而去！56 重大药品不良事件历史回顾 人免疫白蛋白人免疫白蛋白 20072007年年 广广东东佰佰易易公公司司利利用用有有问问题题血血浆浆制制造造假假人人免免疫疫球球白白蛋蛋白白，并并非法收集非法收集4040吨有染丙种肝炎病毒的血浆。吨有染丙种肝炎病毒的血浆。 吉吉林林省省1818家家医医院院使使用用冒冒充充为为北北京京天天坛坛生生物物制制品品有有限限公公司司
76、和和德德国国贝贝林林格格海海姆姆公公司司生生产产的的人人血血白白蛋蛋白白，在在3636次次抽抽样样检检查查中中，7 7个个批批次次出出问问题题，经经鉴鉴定定7 7个个赝赝本本中中白白蛋蛋白白含含量量为为零零。分分析析样样品品中中含含有有聚聚山山梨梨醇醇80(80(吐吐温温80)80)，黄黄色色外外观观中中与与蛋蛋白白相似。相似。57 重大药品不良事件历史回顾 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 20072007年年6 6月月 20072007年年5 5月月7 7日日以以后后，对对急急性性白白血血病病和和干干细细胞胞移移植植者者应应用用甲甲氨氨蝶蝶呤呤+ +地地塞塞米米松松磷磷酸酸钠钠+ +阿阿糖糖胞胞苷苷注注射
77、射进进行行抗抗排排异异，陆陆续续出出现现下下肢肢疼疼痛痛、下下肢肢麻麻木木、大大小小便便失失禁禁，脊脊髓髓马马尾尾神神经经以以下下瘫瘫痪痪, , 在在北北京京、广广东东、上上海海、河河北的人民、协和、中日友好、道培医院等出现北的人民、协和、中日友好、道培医院等出现293293例患者。例患者。 后后证证实实生生产产线线污污染染了了长长春春新新碱碱，怀怀疑疑为为生生产产线线未未彻彻底底冲冲洗洗？后后者者的的主主要要毒毒性性在在神神经经系系统统，表表现现为为腰腰痛痛、四四肢肢麻麻木木、跟跟腱腱反反应应消消失失、脑脑神神经经麻痹等。且不能鞘内注射！麻痹等。且不能鞘内注射！ 上上海海十十二二药药厂厂已已
78、被被吊吊销销生生产产许许可可证证，3 3人人被被拘拘留留，每每例例索索赔赔30306060万万元，索赔总计大约元，索赔总计大约2 2亿元人民币。亿元人民币。58 重大药品不良事件历史回顾 肝素钠注射剂肝素钠注射剂 20082008年年3 3月月 当年当年2 2月月1111日，国家药监局接到美国日，国家药监局接到美国FDAFDA通报，称美国百特公司生产的通报，称美国百特公司生产的“肝素钠肝素钠”引起过敏性休克和患者死亡，引起过敏性休克和患者死亡，其原料源于江苏常州凯普生其原料源于江苏常州凯普生化有限公司。据查此公司系由美国化有限公司。据查此公司系由美国SPLSPL公司和常州天普公司于公司和常州天
79、普公司于19991999年年组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDASFDA监管，法人为美监管，法人为美国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺源于美国国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺源于美国SPLSPL公司，产品标准公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司要求执行。肝素钠原料直供美国按照美国药典及美国百特公司要求执行。肝素钠原料直供美国SPLSPL公公司，并由司，并由SPLSPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。 美国美国FDAFDA于于20042004年年8 8月确认常州凯普公司为美国
80、月确认常州凯普公司为美国SPLSPL公司肝素钠原料公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。 后查出原料混有多硫酸软骨素后查出原料混有多硫酸软骨素( (类肝素类肝素) )！59重大药品不良事件历史回顾 据美国据美国FDAFDA统计统计, ,自自20072007年年1212月至月至20082008年年2 2月月, ,发生发生群体群体高发的过敏事件高发的过敏事件785785例报告例报告,91,91例死亡例死亡(60%(60%为过敏性休克为过敏性休克) )，其中与肝素相关的死亡，其中与肝素相关的死亡4646例例, ,直接相关死亡直接
81、相关死亡1919例。例。 FDAFDA同时发现，自同时发现，自20082008年年2 2月月2525日召回日召回“肝素钠肝素钠”后，后，全国因应用肝素钠而致死的病例又降至全国因应用肝素钠而致死的病例又降至20072007年的水平。年的水平。 美国检测多硫酸软骨素的含量为美国检测多硫酸软骨素的含量为0.3%0.3%； 多硫酸软骨素多硫酸软骨素( (硫酸化多糖硫酸化多糖) )为非天然产物；为非天然产物； 多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统，出现心动过速、多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统，出现心动过速、面部水肿、低血压、超敏反应。面部水肿、低血压、超敏反应。60重大药品不良事件历史回顾 人免疫球蛋白注
82、射剂人免疫球蛋白注射剂 20082008年年6 6月月 6 6月月1 1日，江西南昌大学第二附属医院报告：称江西博雅日，江西南昌大学第二附属医院报告：称江西博雅生物制药有限公司生物制药有限公司( (属国泰君安集团属国泰君安集团) )生产的生产的5%5%人免疫球蛋白人免疫球蛋白注射剂注射剂( (博雅博雅, ,生产批号生产批号2007051420070514，每支，每支2.5g)2.5g)，于于5 5月月22222727日在就诊患者静脉注射应用后发生例死亡，多数未患有严日在就诊患者静脉注射应用后发生例死亡，多数未患有严重和危重疾病。经查此批号总计有重和危重疾病。经查此批号总计有95759575支，
83、使用支，使用31923192支，封支，封存存63836383支。引起国家药监局高度重视，后在原因调查中，发支。引起国家药监局高度重视，后在原因调查中，发现样品异常现样品异常, ,公安部介入调查。公安部介入调查。61重大药品不良事件历史回顾 刺五加注射剂刺五加注射剂 20082008年年1010月月 20082008年年1010月月6 6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州品药品监督管理局报告，云南省红河州6 6例患者使用标示例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注
84、射液( (批号：批号：20071227212007122721、20071215112007121511，规格：，规格：100ml/100ml/瓶瓶) )出现严重不出现严重不良反应，其中有良反应，其中有3 3例死亡。为保障公众健康，卫生部和国例死亡。为保障公众健康，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂标示为黑龙江省完达山制药厂( (黑龙江省完达山药业股份黑龙江省完达山药业股份有限公司有限公司) )生产的刺五加注射液。生产的刺五加注射液。 茵栀黄注射液封存。茵栀黄注射液封存。62 治病的药品怎么了
85、？近近1010余年来药源性事件不断余年来药源性事件不断, ,引起公众、新闻媒体极大关注引起公众、新闻媒体极大关注: :19981998年西沙必利年西沙必利( (普瑞博思普瑞博思) )事件事件- -扭转型心律失常扭转型心律失常20002000年苯丙醇胺年苯丙醇胺( (PPAPPA) )事件事件- -中风中风20012001年西伐他汀年西伐他汀( (拜斯亭拜斯亭) )事件事件- -横纹肌溶解和死亡横纹肌溶解和死亡 20012001年马兜铃酸年马兜铃酸( (关木通等关木通等) )事件事件- -肾毒性肾毒性20042004年罗非昔布年罗非昔布( (万络万络) )事件事件- -心血管事件心血管事件200
86、52005年雌激素年雌激素( (口服避孕药口服避孕药) )事件事件- -子宫、宫颈肿瘤子宫、宫颈肿瘤20062006年加替沙星年加替沙星( (天坤天坤) )事件事件- -血糖异常、糖尿病血糖异常、糖尿病 20062006年亮菌甲素注射液事件年亮菌甲素注射液事件- -助剂中毒死亡助剂中毒死亡20062006年鱼腥草素年鱼腥草素( (钠钠) )注射液事件注射液事件- -过敏反应过敏反应20062006年克林霉素磷酸酯注射液年克林霉素磷酸酯注射液 ( (欣弗欣弗) )事件事件- -染菌染菌20062006年盐酸曲马多事件年盐酸曲马多事件- -药品依赖性药品依赖性63 治病的药品怎么了？2007200
87、7年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪20072007年培高利特年培高利特( (协良行协良行) )召回事件心脏召回事件心脏瓣膜病瓣膜病20072007年替加色罗年替加色罗( (泽马可泽马可) )召回事件召回事件心血管不良事件心血管不良事件( (中风中风) )20072007年含钆造影剂年含钆造影剂( (马格维显马格维显) )问题问题肾源性纤维化皮肤病肾源性纤维化皮肤病(NFD)(NFD)20072007年美国年美国1414种小儿抗感冒止咳药撤市种小儿抗感冒止咳药撤市死亡事件死亡事件20072007年硫酸普罗宁年硫酸普罗宁( (凯西莱凯西莱) )事件事件过敏过敏2
88、0072007年胸腺肽注射液事件年胸腺肽注射液事件过敏过敏20082008年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件过敏性休克和死亡过敏性休克和死亡20082008年江西人免疫球蛋白事件年江西人免疫球蛋白事件例死亡例死亡20082008年海南年海南刺五加注射液刺五加注射液事件事件3 3例死亡例死亡20082008年福建发生浙江巨能葡萄糖注射液年福建发生浙江巨能葡萄糖注射液1212例儿童发热寒战例儿童发热寒战 尚有尚有N N个未知个未知ADEADE在威胁人类！在威胁人类！64 治病的药品怎么了？治病的药品怎么了？主管部门不作为，主管部门不作为，药物上市后的再评价工作薄弱
89、药物上市后的再评价工作薄弱, ,迄今没有迄今没有ADEADE预警机制，大规模、多中心临床评价太少预警机制，大规模、多中心临床评价太少; ; 新药在我国上市晚新药在我国上市晚; ;仿制多，仿制多，使用少使用少; ; 种族差异种族差异 医务人员对药品不良反应观察不认真医务人员对药品不良反应观察不认真, ,尤其是新药尤其是新药; ; 生产、经营企业及使用单位生产、经营企业及使用单位, ,对不良反应认识不足对不良反应认识不足; ; 某些单位还存在着压制不报现象某些单位还存在着压制不报现象, ,尤对重大事件尤对重大事件; ;迄今迄今, ,在国家药品不良反应数据库中在国家药品不良反应数据库中, ,缺乏新的
90、或严重事例缺乏新的或严重事例, ,故难以提出全球性的警示。故难以提出全球性的警示。65当代药品不良反应事件的特点当代药品不良反应事件的特点 发生率越来越多发生率越来越多, , 受害人越来越广受害人越来越广, , 淘汰率越来越高淘汰率越来越高, , 机制越来越复杂机制越来越复杂, , 损失越来越严重。损失越来越严重。66 三、近期药品不良事件通报 罗格列酮与罗格列酮与2 2型糖尿病型糖尿病女性骨折危险女性骨折危险相关相关 美国美国FDAFDA和葛兰素史克公司和葛兰素史克公司(GSK)(GSK)通报了一项随机、双盲、平行分组的通报了一项随机、双盲、平行分组的临床研究临床研究(ADOPT)(ADOP
91、T)的结果。研究纳入的结果。研究纳入43604360例近期诊断为例近期诊断为2 2型糖尿病者型糖尿病者, ,这些患者接受这些患者接受4 46 6年的随访年的随访, ,主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍及格列本脲的血糖控制效果。及格列本脲的血糖控制效果。 研究结果表明罗格列酮的有效性显著高于二甲双胍或格列本脲研究结果表明罗格列酮的有效性显著高于二甲双胍或格列本脲, ,但接但接受罗格列酮治疗的女性患者中受罗格列酮治疗的女性患者中, ,肱骨肱骨( (罗格列酮、二甲双胍和格列本脲罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组的每组的每100100患者患者/ /年的发生率分别为年的发生
92、率分别为0.230.23、0 0、0 0例例) )、手、手( (发生率分别为发生率分别为0.370.37、0.210.21、0.060.06例例) )或足或足( (发生率分别为发生率分别为1.011.01、0.360.36、0.250.25例例) )骨折骨折的发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组。的发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组。67 近期药品不良事件通报 罗格列酮的安全性受到警告罗格列酮的安全性受到警告 20072007年年5 5月月2121日日N N EnglEngl J Med J Med在线发表了美国在线发表了美国Cleveland Cleveland ClinicClinic的
93、的NissenNissen教授等的教授等的“罗格列酮罗格列酮( (文迪雅文迪雅) )可增加心肌可增加心肌梗死和心血管死亡的危险性梗死和心血管死亡的危险性” MetaMeta分析重要文章分析重要文章; ;共纳入共纳入4242个个RCT15560RCT15560例平均年龄例平均年龄5656岁、随访至少岁、随访至少2424周口服罗格列周口服罗格列酮的酮的MDMD患者患者; ;对照组对照组1228312283例服用安慰剂或其他口服降糖药例服用安慰剂或其他口服降糖药; ; 结果用药组发生结果用药组发生心梗心梗8686例例, ,心源性死亡心源性死亡3939例例; ;对照组分别对照组分别为为7272例和例和
94、2222例例, ,心梗心梗OROR比为比为1.43;1.43;心源性死亡心源性死亡OROR比为比为1.641.64。68 近期药品不良事件通报 第三代口服避孕药的第三代口服避孕药的致血栓危险致血栓危险 美国消费者协会呼吁美国美国消费者协会呼吁美国FDAFDA立即禁止含孕激素第立即禁止含孕激素第3 3代口服避孕药的使代口服避孕药的使用用, ,这些药物使用者每这些药物使用者每1010万万/ /年中发生年中发生3030例静脉血栓例静脉血栓, ,较第较第2 2代口服避孕代口服避孕药每药每1010万人万人/ /年中发生年中发生1515例例, ,增加了增加了1 1倍倍( (另一统计为另一统计为1.51.5
95、2.42.4倍倍),),所有所有第第3 3代口服避孕药均含有去氧孕烯代口服避孕药均含有去氧孕烯; ;而第而第2 2代口服避孕药所含孕激素为代口服避孕药所含孕激素为炔诺孕酮、左炔诺孕酮或屈螺酮炔诺孕酮、左炔诺孕酮或屈螺酮;(;(美国仅美国仅2005,112005,112006,10,2006,10,就有就有750750万张处方万张处方);); 消费者协会另一警告性报告指出消费者协会另一警告性报告指出, ,新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口服避孕药发生肺栓塞者服避孕药发生肺栓塞者, ,与不用药者之比为与不用药者之比为5.1:1,5.1:1,而而服用含去氧孕烯服用含去氧孕烯口服
96、避孕药者与不用药者发生肺栓塞口服避孕药者与不用药者发生肺栓塞死亡危险性之比为死亡危险性之比为14.9:1;14.9:1; 此外此外, ,含炔雌醇与屈螺酮的口服避孕药可能升高血钾含炔雌醇与屈螺酮的口服避孕药可能升高血钾; ;而含炔雌醇与而含炔雌醇与诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓的危险诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓的危险, ,故也列入消协禁用名单。故也列入消协禁用名单。 69 近期药品不良事件通报 米非司酮引起米非司酮引起生殖器官破裂生殖器官破裂 据美国据美国FDAFDA和和The The AmmalsAmmals of Pharmacothrapy of Pharmacothrapy(2006(
97、2006年年) )报告，报告，对收集对收集4 4年年607607例应用米非司酮所致的不良反应进行分析：包括例应用米非司酮所致的不良反应进行分析：包括出血、出血、菌血症、脓毒症、败血症菌血症、脓毒症、败血症引起的死亡，其他有严重出血、感染、流产引起的死亡，其他有严重出血、感染、流产失败、流产失败后出生的胎儿畸形等。失败、流产失败后出生的胎儿畸形等。 国内国内中国妇幼保健中国妇幼保健(2005(2005年年) )报告的报告的185185例例ADRADR中，排序前中，排序前3 3位的位的是出血是出血(141(141例，例，76.2%)76.2%)、子宫损伤、子宫损伤( (输卵管妊娠破裂、子宫损伤、后
98、输卵管妊娠破裂、子宫损伤、后穹窿破裂、子宫不全破裂、子宫粘连等穹窿破裂、子宫不全破裂、子宫粘连等1919例，例，10.2%)10.2%)、过敏、过敏(14(14例，例，7.5%)7.5%)。 其他的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、眩晕、疲乏、腹痛、精神其他的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、眩晕、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性肾小球肾炎、输卵管脓肿、高热、狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性肾小球肾炎、输卵管脓肿、高热、手足麻木、尿失禁等。手足麻木、尿失禁等。70 近期药品不良事件通报 米非司酮引起米非司酮引起生殖器官破裂生殖器官破裂 其中出血最长时间为其中出血最长时间为5252日，与变化
99、性坏死和绒毛滋养日，与变化性坏死和绒毛滋养细胞或脑黏膜组织存在有关。此外，米非司酮通过细胞或脑黏膜组织存在有关。此外，米非司酮通过CYP3A4CYP3A4代谢，与利福平、肾上腺皮质激素、卡马西平、苯妥英钠、代谢，与利福平、肾上腺皮质激素、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、灰黄霉素、非甾体抗炎药不宜联合应用。苯巴比妥、灰黄霉素、非甾体抗炎药不宜联合应用。 最新的报告指出，使用米非司酮进行药物流产后有最新的报告指出，使用米非司酮进行药物流产后有脓脓血症和血液感染血症和血液感染的风险。的风险。4 4例死亡病例中有例死亡病例中有2 2例与梭状芽胞例与梭状芽胞杆菌感染相关，这是一种在分娩或药物流产后极为罕见
100、的杆菌感染相关，这是一种在分娩或药物流产后极为罕见的可产生致命毒素的细菌。可产生致命毒素的细菌。71 近期药品不良事件通报加替沙星加替沙星导致血糖异常而被撤出市场导致血糖异常而被撤出市场 最近加拿大卫生部门也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替最近加拿大卫生部门也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今为止，已有至少沙星。迄今为止，已有至少388388例例血糖失去控制血糖失去控制的报道，其中的报道，其中159159例因例因此而住院，此而住院，2020例死亡。例死亡。20062006年年5 5月，美国月，美国BMSBMS公司宣布停止生产，并从公司宣布停止生产，并从美国和加拿大撤市。美国和加拿大
101、撤市。 一项研究在一项研究在6 6年来，共收集到环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星年来，共收集到环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和莫西沙星4 4种喹诺酮药有关血糖异常的报告种喹诺酮药有关血糖异常的报告568568例，其中例，其中8080与使用与使用加替沙星有关，而加替沙星的处方量仅为加替沙星有关，而加替沙星的处方量仅为6.66.6，即每，即每10001000万张加替万张加替沙星的处方中有沙星的处方中有477477例发生血糖异常，而其他三种氟喹诺酮类药物每例发生血糖异常，而其他三种氟喹诺酮类药物每10001000万张处方中才有万张处方中才有8 8例。研究人员发现，这些发生例。研究人员发现，这
102、些发生低血糖低血糖的患者大的患者大多为服用口服降糖药的老年糖尿病患者，而发生多为服用口服降糖药的老年糖尿病患者，而发生高血糖高血糖的患者也是老的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。年人，但均不是糖尿病患者。 72 近期药品不良事件通报加替沙星加替沙星导致血糖异常而被撤出市场导致血糖异常而被撤出市场 第第2 2个报告共个报告共470470例例, ,平均平均7777岁岁, , 服用加替沙星和其他抗服用加替沙星和其他抗菌药物菌药物, , 疗程疗程3030天天, ,结果加替沙星组发生结果加替沙星组发生高血糖高血糖的调整后的调整后相对危险性相对危险性RRRR为为16.716.7(95%CI(95%CI为
103、为10.410.426.8),26.8),即即加替沙星组加替沙星组因致高血糖需紧急诊治或住院者因致高血糖需紧急诊治或住院者, ,是头孢菌素、大环内酯是头孢菌素、大环内酯类抗生素的类抗生素的13131717倍。倍。73 近期药品不良事件通报 氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂导致跟腱断裂 部分喹诺酮类药等可致部分喹诺酮类药等可致跟腱炎症和跟腱断裂跟腱炎症和跟腱断裂，约半数，约半数为双侧，如联合应用肾上腺皮质激素更为危险因素，严重为双侧，如联合应用肾上腺皮质激素更为危险因素，严重者可致跟腱断裂。其可能与肌腱的胶原组织缺乏和缺血性者可致跟腱断裂。其可能与肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有
104、关。止于坏死有关。止于19981998年，法国药品监察局已报道了近千例年，法国药品监察局已报道了近千例氟喹诺酮类药所致的跟腱炎。氟喹诺酮类药所致的跟腱炎。74 近期药品不良事件通报氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂导致跟腱断裂 最近英国最近英国Van Van derder Linden Linden等以人群为基础的病例对照方法研究等以人群为基础的病例对照方法研究19881988 19981998年至少有年至少有1818个月病史的、首次跟腱断裂的患者个月病史的、首次跟腱断裂的患者, ,随机对照随机对照50005000例例, ,结果结果, ,确定为确定为跟腱断裂跟腱断裂者者13671
105、367例例, ,修正后的危险性如下修正后的危险性如下: : 用药时间用药时间: :最近应用者最近应用者(0(01 1月月) )的的OROR为为4.3(CI 2.44.3(CI 2.47.8);7.8);较近期用者较近期用者(2(26 6月月)OR)OR为为2.4 (CI1.52.4 (CI1.53.7);3.7);曾经用过者曾经用过者 OROR为为1.4 (CI 0.91.4 (CI 0.92.1);2.1); 年龄年龄: :患者组患者组60607979岁岁OROR为为6.4 (CI3.06.4 (CI3.013.7);8013.7);80岁岁OROR为为20.4 (CI 20.4 (CI 6
106、 6 90.1); 6090.1); 60岁岁OROR为为1.8 (CI1.8 (CI为为1.01.03.5);3.5); 并用药物并用药物: :与同服皮质激素并用者与同服皮质激素并用者OROR为为17.517.518.4 ;18.4 ; 结论结论:60:607979岁的人群危险性为岁的人群危险性为2.2%;802.2%;80岁人群危险性为岁人群危险性为6.3%6.3%Arch intern Med 2003;163:18011807Arch intern Med 2003;163:1801180775 近期药品不良事件通报 抗震颤麻痹药培高利特抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病致心脏瓣膜病 2
107、0072007年年3 3月月2929日美国日美国FDAFDA发表公告：同意将美国礼莱公司的代理发表公告：同意将美国礼莱公司的代理商商ValantValant申请将培高利特撤市。截止于申请将培高利特撤市。截止于20062006年年1212月月3131日，全球总日，全球总计发生计发生心脏瓣膜病心脏瓣膜病(VHD)272(VHD)272例。另依据澳大利亚药品不良反应公例。另依据澳大利亚药品不良反应公报报20042004年第年第4 4期报告，应用培高利特期报告，应用培高利特( (PergolidePergolide, ,协良行协良行) )治疗可引治疗可引起起VHDVHD。 培高利特是一种多巴胺培高利特
108、是一种多巴胺D2D2受体激动剂和麦角衍生物，作为帕金受体激动剂和麦角衍生物，作为帕金森病的辅助药。最近，临床证据显示，在应用培高利特治疗的森病的辅助药。最近，临床证据显示，在应用培高利特治疗的7878例帕金森病者中，例帕金森病者中，2626例例(33(33) )发生发生VHDVHD，而未接受此药治疗的，而未接受此药治疗的1818例例病人中无例发生。培高利特组病人平均累积用药量为病人中无例发生。培高利特组病人平均累积用药量为3000g3000g，平，平均用药时间为均用药时间为1818个月。个月。76 近期药品不良事件通报抗震颤麻痹药培高利特抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病致心脏瓣膜病 趋势分析发
109、现：最常受累的瓣膜为二尖瓣，主动脉瓣和三尖瓣较少受累。趋势分析发现：最常受累的瓣膜为二尖瓣，主动脉瓣和三尖瓣较少受累。瓣膜受累程度与累积用量相关。培高利特组病人的平均收缩期肺动脉压亦显瓣膜受累程度与累积用量相关。培高利特组病人的平均收缩期肺动脉压亦显著高于对照组著高于对照组(P=0.02)(P=0.02)。相关性。相关性VHDVHD主要表现为心脏瓣膜的纤维限制性损主要表现为心脏瓣膜的纤维限制性损害，致瓣膜反流。其实，早在害，致瓣膜反流。其实，早在19991999年，比利时就曾有过年，比利时就曾有过VHDVHD报道。相关性心报道。相关性心瓣膜病和麦角衍生物瓣膜病和麦角衍生物( (包括培高利特包括
110、培高利特) )相关性相关性VHDVHD，均归因于，均归因于- -羟色胺水平的羟色胺水平的增高。增高。 澳大利亚药物不良反应委员会澳大利亚药物不良反应委员会(ADRAC)(ADRAC)认为，在应用培高利特前应告知病认为，在应用培高利特前应告知病人存在人存在致致VHDVHD的危险，对病人进行包括病史在内的临床心血管检查。在用药的危险，对病人进行包括病史在内的临床心血管检查。在用药过程中，应定期随访病人，若在心前区闻及杂音，应行超声心动。过程中，应定期随访病人，若在心前区闻及杂音，应行超声心动。 目前，世界各国对此反应不一，我国、美国、韩国、以色列、巴林已经目前，世界各国对此反应不一，我国、美国、韩
111、国、以色列、巴林已经撤市；加拿大、澳大利亚正修改说明书；英国、欧盟审议中。撤市；加拿大、澳大利亚正修改说明书；英国、欧盟审议中。77 近期药品不良事件通报 促红素促红素致纯红再障致纯红再障 人人促红素促红素(EPO(EPO) )在慢性肾病和非肾病所致贫血的治疗中起重要作在慢性肾病和非肾病所致贫血的治疗中起重要作用。但由其引起的用。但由其引起的纯红细胞再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA(PRCA，纯红再障纯红再障) )的报道的报道有所增加。需长期输血维持。所以要警惕促红素发生纯红再障的可能。有所增加。需长期输血维持。所以要警惕促红素发生纯红再障的可能。 19931993年报道首例促红
112、素引起纯红再障后，促红素引起纯红再障的年报道首例促红素引起纯红再障后，促红素引起纯红再障的病例报道逐渐增加，病例报道逐渐增加，20022002年年2 2月新英格兰医学杂志、路透社都对月新英格兰医学杂志、路透社都对促红素引起纯红再障情况进行报道。从发生的地域来看，促红素引起促红素引起纯红再障情况进行报道。从发生的地域来看，促红素引起纯红再障多数发生在欧洲，在美国出现较少。从纯红再障事件发生时纯红再障多数发生在欧洲，在美国出现较少。从纯红再障事件发生时间上来看，间上来看，19981998年前仅年前仅4 4例，例，19199898年后至年后至20022002年年5 5月已增至月已增至108108例例
113、,2007,2007年年FDAFDA已报道已报道506506例例。78 近期药品不良事件通报 导致导致PRCAPRCA的原因，可能与不同厂家生产的配方不同有关。不同的的原因，可能与不同厂家生产的配方不同有关。不同的配方和储存条件变化可能会改变促红素二级结构，导致先前隐藏的抗配方和储存条件变化可能会改变促红素二级结构，导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具有抗原性，原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具有抗原性，使得一些促红素制剂比较易刺激使得一些促红素制剂比较易刺激人人体产生抗体，而出现体产生抗体，而出现PRCAPRCA。 (1)(1)尽量静注。尽量静注
114、。(2)(2)以冷处储存。以冷处储存。(3)(3)切勿震动。切勿震动。(4)(4)适当应用免疫抑制适当应用免疫抑制剂，可减少剂，可减少83%83%的发病率。的发病率。 抗促红素抗体对不同的促红素有交叉免疫反应性。如一种促红素引起抗促红素抗体对不同的促红素有交叉免疫反应性。如一种促红素引起PRCAPRCA，那么病人会对其那么病人会对其他他种类的捉红素也产生抵抗。因此，由促红素种类的捉红素也产生抵抗。因此，由促红素引起的引起的PRCAPRCA病人应停用各种促红素，而不应只更换品种。病人应停用各种促红素，而不应只更换品种。79 近期药品不良事件通报 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂可能导
115、致畸胎可能导致畸胎 20062006年年6 6月月8 8日日,N ,N EnglEngl J Med J Med杂志发表的一篇研究结果显杂志发表的一篇研究结果显示示, ,与那些母亲在妊娠初始与那些母亲在妊娠初始3 3个月未暴露于血管紧张素转换酶个月未暴露于血管紧张素转换酶抑制剂抑制剂(ACEI)(ACEI)的婴儿相比的婴儿相比, ,母亲在妊娠头母亲在妊娠头3 3个月使用个月使用ACEIACEI的婴的婴儿儿, ,发生重要发生重要先天性畸形先天性畸形的危险增加。的危险增加。 根据根据FDAFDA批准的标签批准的标签,ACEI,ACEI被标记为在妊娠头被标记为在妊娠头3 3个月中作为妊娠期药物安全性
116、分类个月中作为妊娠期药物安全性分类C C类药使用类药使用, ,尽管尽管ACEIACEI被批准在妊娠第被批准在妊娠第2 2和第和第3 3个月。个月。 根据根据FDAFDA批准的标签批准的标签,ACEI,ACEI被标记为在妊娠头被标记为在妊娠头3 3个月中作为个月中作为妊娠期药物安全性分类妊娠期药物安全性分类C C类药使用类药使用, ,尽管尽管ACEIACEI被批准在妊娠第被批准在妊娠第2 2和第和第3 3个个3 3个月中作为妊娠个月中作为妊娠期期D D类药使用类药使用, ,但如病人出现妊娠但如病人出现妊娠, ,尽尽可能停用可能停用ACEIACEI。80 近期药品不良事件通报血管紧张素转换酶抑制剂
117、血管紧张素转换酶抑制剂可能导致畸胎可能导致畸胎 日前，美国日前，美国FDAFDA发布了关于发布了关于ACEIACEI的公共卫生忠告的公共卫生忠告: :与那些母体未曾与那些母体未曾使用过任何抗高血压药的婴儿相比，在母体妊娠头使用过任何抗高血压药的婴儿相比，在母体妊娠头3 3个月暴露于个月暴露于ACEIACEI下的婴儿，有下的婴儿，有出生缺陷的风险出生缺陷的风险升高。早期研究已发现，升高。早期研究已发现，ACEIACEI在妊娠后在妊娠后6 6个月可能影响胎儿发育。所有个月可能影响胎儿发育。所有ACEIACEI类药品说明书都强调怀孕妇女在类药品说明书都强调怀孕妇女在妊娠后妊娠后6 6个月应尽可能避免
118、胎儿暴露于个月应尽可能避免胎儿暴露于ACEIACEI下，否则可能造成胎儿发下，否则可能造成胎儿发育异常，尤其是肾及相关组织结构的发育异常。因此，现有育异常，尤其是肾及相关组织结构的发育异常。因此，现有ACEIACEI类药类药品说明书在开头部分都包含了一个黑框警告，警告可能对妊娠后品说明书在开头部分都包含了一个黑框警告，警告可能对妊娠后6 6个个月的胎儿造成伤害。在妊娠用药分级目录中，后月的胎儿造成伤害。在妊娠用药分级目录中，后6 6个月使用个月使用ACEIACEI被列被列入目录入目录D D，头，头3 3个月使用个月使用ACEIACEI被列被列C C。81 近期药品不良事件通报替加色罗替加色罗致
119、心血管不良事件风险致心血管不良事件风险 20072007年年3 3月月3030日美国日美国FDAFDA宣布，由于患者在使用替加色罗宣布，由于患者在使用替加色罗( (tegaserodtegaserod，zelnormzelnorm) )时，可能存在严重的时，可能存在严重的心血管不良事件风险心血管不良事件风险( (心心绞痛、心脏病、中风绞痛、心脏病、中风) )，诺华制药将暂停在美销售。，诺华制药将暂停在美销售。20022002年年7 7月替加色月替加色罗作为女性肠易激综合征罗作为女性肠易激综合征( (便秘型便秘型) )的短期治疗处方药获的短期治疗处方药获FDAFDA批准。后批准。后在在20042
120、004年年8 8月月，FDAFDA又批准用于治疗又批准用于治疗6565岁以下的男岁以下的男/ /女慢性便秘，目前女慢性便秘，目前行销全球行销全球5555个国家。个国家。 在过去几个月内，诺华公司向在过去几个月内，诺华公司向FDAFDA提交了提交了2929份短期份短期(1(13 3月月) )随机对随机对照临床试验报告。报告分析了其对多种肠胃病的疗效，其中有照临床试验报告。报告分析了其对多种肠胃病的疗效，其中有1313例出例出现危及生命的心血管毒性。现危及生命的心血管毒性。FDAFDA根据这些数据，对大部分患者而言，根据这些数据，对大部分患者而言，用药的风险已超过益处。用药的风险已超过益处。82近
121、期药品不良事件通报 美国美国FDAFDA提示抗感冒和镇咳药可致儿童死亡提示抗感冒和镇咳药可致儿童死亡 FDAFDA于于20072007年年8 8月发出警告月发出警告, ,禁止将抗感冒与镇咳用的非处方药用禁止将抗感冒与镇咳用的非处方药用于于2 2岁婴幼儿岁婴幼儿, ,并建议并建议6 6岁的小儿也勿使用岁的小儿也勿使用,6,6岁至岁至1111岁小儿慎用。岁小儿慎用。除非有专业人员指导。并要求企业修改说明书除非有专业人员指导。并要求企业修改说明书;FDA;FDA追溯档案记录追溯档案记录, ,发发现在现在1969196920062006年年9 9月期间月期间, ,共有共有5454例小儿因服用含有减鼻充
122、血剂盐酸例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而致死伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而致死; ;另有另有6969例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏苯那敏( (扑尔敏扑尔敏) )的抗感冒药而致死的抗感冒药而致死, ,其中大多数为其中大多数为2 2岁婴幼儿岁婴幼儿; ; 美国美国FDAFDA为了婴幼儿安全使用抗感冒与镇咳用非处方药为了婴幼儿安全使用抗感冒与镇咳用非处方药, ,向父母们提向父母们提出出1212项警示。美国项警示。美国4 4家企业自动召回相关产
123、品家企业自动召回相关产品1414种种! !83 近期药品不良事件通报含钆造影剂含钆造影剂导致肾源性纤维化导致肾源性纤维化 20072007年年5 5月月2323日日, ,根据所获不良反应信息根据所获不良反应信息,FDA,FDA及时发出及时发出通知通知, ,要求生产用于要求生产用于MRIMRI含钆造影剂含钆造影剂( (GBCAsGBCAs) ), ,如钆双胺、钆如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书, ,增加警示语和增加警示语和黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不全患者黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不全患者( (肾小球肾小球滤过率滤过率GFR30
124、 ml/(min1.73mGFR30 ml/(min1.73m2 2) )以及待接受或正接受肝以及待接受或正接受肝移植的患者移植的患者, ,因这些患者使用因这些患者使用GBCAGBCA后后, , 可致可致肾源性系统性肾源性系统性纤维化病纤维化病(NSF)/(NSF)/肾源性纤维化皮肤病肾源性纤维化皮肤病(NFD);(NFD);新生儿新生儿,1,1岁以岁以下小儿下小儿, ,妊娠及哺乳期妇女慎用。妊娠及哺乳期妇女慎用。 自自20062006年年3 3月月2929日报告第日报告第1 1例至今例至今, ,全球已约有全球已约有200200例报例报告告; ;在重症肾病患者的发生率为在重症肾病患者的发生率为
125、3%3%4.3%4.3%。84含钆造影剂导致肾源性纤维化85近期药品不良事件通报 可待因可致可待因可致哺乳期妇女嗜睡哺乳期妇女嗜睡 美国美国FDAFDA宣布宣布, ,哺乳期妇女服用可待因可致婴儿发生严哺乳期妇女服用可待因可致婴儿发生严重不良反应重不良反应, ,要求生产含可待因的制药企业修改说明书要求生产含可待因的制药企业修改说明书, ,阐阐明个体可待因代谢水平差异的影响及对母乳喂养可致潜在明个体可待因代谢水平差异的影响及对母乳喂养可致潜在的严重不良反应。的严重不良反应。 FDAFDA提示医护人员和哺乳期妇女注意提示医护人员和哺乳期妇女注意: :在哺乳期妇女在哺乳期妇女服用可待因时服用可待因时,
126、 ,医生应选用最低剂量缓解疼痛或咳嗽医生应选用最低剂量缓解疼痛或咳嗽, ,应告应告知哺乳妇女如何辨别母子体内吗啡含量过高的征兆知哺乳妇女如何辨别母子体内吗啡含量过高的征兆; ;如哺如哺乳期妇女正在服用可待因并出现极度困倦或护理婴儿困难乳期妇女正在服用可待因并出现极度困倦或护理婴儿困难时时, ,请及时与医生联系请及时与医生联系; ;受乳婴儿每次睡眠通常不超过受乳婴儿每次睡眠通常不超过4 4小小时时, ,如婴儿出现睡眠时间较常规延长如婴儿出现睡眠时间较常规延长, ,呼吸困难、疲倦等症呼吸困难、疲倦等症状状, ,请即与医生联系。请即与医生联系。86美国RADAR发现16种药严重ADR药品药品 不良反
127、应不良反应 首次发现时间首次发现时间 例数例数/ /死亡死亡 发生率发生率唑来膦酸钠唑来膦酸钠颔骨骨质疏松颔骨骨质疏松 2003 661/02003 661/01/1001/100胺碘酮胺碘酮 视神经炎视神经炎20022002 262/0 262/0依泊汀依泊汀 纯红再障纯红再障 20022002 191/0 191/01/10001/1000沙利度胺沙利度胺血栓病血栓病 20002000 192/12 192/121/31/35 5吉西他滨吉西他滨肺炎肺炎 19981998 176/52 176/521/111/11噻氯吡啶噻氯吡啶血小板减少血小板减少 1989 101/201989 101
128、/201/62001/6200吉珠单抗吉珠单抗骨髓抑制骨髓抑制 20032003 93/67 93/671/31/37 787美国RADAR发现16种药严重ADR药品药品 不良反应不良反应 首次发现时间首次发现时间 例数例数/ /死亡死亡 发生率发生率氯吡格雷氯吡格雷血小板减少血小板减少19981998 39/5 39/51/200001/20000奈韦拉平奈韦拉平肝毒性肝毒性 20002000 22/0 22/01/51/5氟他胺氟他胺 肺炎肺炎 19991999 16/7 16/71/25001/2500西罗莫司支架西罗莫司支架过敏反应过敏反应20032003 13/2 13/2比卡鲁胺比
129、卡鲁胺肺炎肺炎 1999 12/31999 12/31/10001/1000依诺肝素依诺肝素假动脉瘤假动脉瘤2002 6/0 2002 6/0 1/201/20紫杉醇支架紫杉醇支架过敏反应过敏反应2004 3/12004 3/188不良反应的潜在性和不可避免性89不良反应的潜在性和不可避免性 药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是患者、医生和执业药师所追求的理想结果，而不良疗效是患者、医生和执业药师所追求的理想结果，而不良反应反应( (包括毒副作用、后遗作用、有害的相互作用、三致包括毒副作用、后遗作用、有害的相互作用、三致反应反应)
130、)是在与疾病搏击征途中所必然要付出的代价！是潜是在与疾病搏击征途中所必然要付出的代价！是潜在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！尤其是不在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！尤其是不良事件应当警戒和防范的！良事件应当警戒和防范的！ 为此，卫生部于为此，卫生部于20072007年年9 9月月2626日发文制订中国首部日发文制订中国首部国家处方集国家处方集(Chinese National (Chinese National Formulary,CNFFormulary,CNF) )；20082008年年3 3月月1010日发文委托中国医院协会成立日发文委托中国医院协会成立全国安全合全国安
131、全合理用药监测网理用药监测网，从处方、病例、购药数据、医源和药源，从处方、病例、购药数据、医源和药源性损伤全面监测不良反应。这是值得庆贺的！性损伤全面监测不良反应。这是值得庆贺的！90不良反应的潜在性和不可避免性 人人非非圣圣贤贤，总总是是会会犯犯错错误误的的，在在治治疗疗和和给给药药中中同同样样会会发发生生错错误误，但但医医生生和和药药师师是是不不允允许许犯犯低低级级错错误误也也无无法法祢祢补补的的! !要要彻彻底底的的解解决决给给药药错错误误和和保保证证患患者者用用药药安安全全，规规避避风风险险，警警戒戒和和防防范范，是是持持续续而而有有效效的的方方法法，而而非非惩惩罚罚个个体体。在在当当
132、前前, ,人人群群对对医医疗疗保保健健质质量量期期望望值值迅迅猛猛升升高高、医医患患关关系系紧紧张张、不不良良反反应应和和事事件件索索赔赔尚尚无无法法规规和和制制度度实实施施的的空空白白和和敏敏感感时时期期，主主动动执执行行风风险险处处理理程程序序，预预防防和和规规避避出出错错，减减少少出出现现不不良良事事件件的的风风险险，不不失失为为上上佳佳之选。之选。91 2013年国家药品不良反应监测年度报告发布年国家药品不良反应监测年度报告发布 International Medical Press 2014年 5月 20日 2013年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应年，国家药品不良反应监
133、测网络共收到药品不良反应/事件报告事件报告131.7万余份，比万余份，比2012年增长年增长9.0%。其中，新的和严重的药品不良反应。其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告事件报告29.1万份，占同期报告总数的万份，占同期报告总数的22.1。药品不良反应报告县。药品不良反应报告县级覆盖率达到级覆盖率达到93.8%，全国每百万人口平均报告数量达到，全国每百万人口平均报告数量达到983份。份。统计分析显示，统计分析显示，2013年药品不良反应年药品不良反应/事件报告仍以医疗机构为主，药事件报告仍以医疗机构为主，药品生产企业报告较品生产企业报告较2012年有所增长。从涉及药品情况看，国家基本药年有
134、所增长。从涉及药品情况看，国家基本药物安全状况平稳，抗感染药报告数量报告比例已连续物安全状况平稳，抗感染药报告数量报告比例已连续4年呈现下降趋势，年呈现下降趋势，心血管系统用药报告比例较心血管系统用药报告比例较2012年上升年上升0.4个百分点；注射剂报告比例个百分点；注射剂报告比例在连续几年下降后出现小幅增长，增加在连续几年下降后出现小幅增长，增加0.2个百分点。从涉及患者情况个百分点。从涉及患者情况看，看，65岁以上老年人报告占岁以上老年人报告占17.8%，较，较2012年明显增高。年明显增高。国家食品药品监督管理总局提醒关注以下几方面问题：国家食品药品监督管理总局提醒关注以下几方面问题：一、老年患者不良反应报告比例上升明显，提示应重视老年人用药安全一、老年患者不良反应报告比例上升明显，提示应重视老年人用药安全性问题；性问题；二、中药合并用药现象突出，应警惕药物的相互作用；二、中药合并用药现象突出，应警惕药物的相互作用；三、不合理用药现象较为普遍，增加药品安全风险，建议医务工作者和三、不合理用药现象较为普遍，增加药品安全风险，建议医务工作者和患者加强安全用药意识，防范用药风险。患者加强安全用药意识，防范用药风险。 92 93
