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1、嗜酸细胞在哮喘发病中的作用机嗜酸细胞在哮喘发病中的作用机制制1 1Mucus hyper-productionEosinophilMast cellAllergenTh2cellVasculardilatationPlasmaexudationEdemaformationNeutrophilMucusMacrophage/DendriticcellCholinergic reflexEpitheliumFibrosisnerve activationFibroblastproliferationandcollagensynthesisSMC hypertrophy/hyperplasia传统传
2、统机制：机制：Th2/Th2/嗜酸粒细胞性哮喘分子机制嗜酸粒细胞性哮喘分子机制 动物研究动物研究: IL-5敲除敲除缓解哮喘气道炎症缓解哮喘气道炎症Foster PS, et al. J. Exp. Med. 1996天IL-5嗜酸细胞局部诱导气道炎症的因果证据嗜酸细胞局部诱导气道炎症的因果证据Lee JJ et al. J. Exp. Med. 1997Shen HH et al. J Immun. 2003HE PASWTEOS nullControl OVA Control OVAEOSEOS介导哮喘气道炎症介导哮喘气道炎症嗜酸细胞是诱导哮喘气道炎症的必要条件嗜酸细胞是诱导哮喘气道炎症的
3、必要条件Lancet 2012;380:651-9.N Engl J Med 2014;371:1198-207.FDAFDA批准批准美泊利单抗（美泊利单抗（MepolizumabMepolizumab）与其他药物联合用于与其他药物联合用于1212岁及以上人群岁及以上人群重度哮喘嗜酸粒细胞表型的维持治疗重度哮喘嗜酸粒细胞表型的维持治疗。EosinophilsAndAsthma狂轰乱炸？狂轰乱炸？小鼠慢性气道炎症小鼠慢性气道炎症不依赖于不依赖于嗜酸细胞脱颗粒嗜酸细胞脱颗粒HE PASWTEOS nullControl OVA Control OVAEOSEOS介导哮喘气道炎症介导哮喘气道炎症嗜酸
4、细胞：嗜酸细胞：哮喘发生的必要条件哮喘发生的必要条件!仅仅作为仅仅作为效应细胞？效应细胞？传统观点：传统观点：粒细胞发育粒细胞发育哮喘模型哮喘模型外周血、脾、骨髓外周血、脾、骨髓哮喘模型诱导干祖细胞增殖与哮喘模型诱导干祖细胞增殖与迁移迁移哮喘模型中，骨髓与脾哮喘模型中，骨髓与脾HSCHSC稳态破坏稳态破坏哮喘模型诱导干祖细胞增殖与哮喘模型诱导干祖细胞增殖与迁移迁移IL-5IL-5转基因小鼠转基因小鼠HSCHSC功能减弱功能减弱IL-5IL-5诱导嗜酸性粒细胞增多模型诱导嗜酸性粒细胞增多模型NJPhilNJPhilWTNJ/PhilIL5-transgenicEos-nullIL5-transg
5、enicEos-nullEPO-DTA transgenic (PHIL) mice嗜酸细胞依赖的脾大表型嗜酸细胞依赖的脾大表型嗜酸细胞依赖的干细胞稳态破坏嗜酸细胞依赖的干细胞稳态破坏嗜酸细胞依赖的干细胞稳态破坏嗜酸细胞依赖的干细胞稳态破坏提示：嗜酸细胞的关键作用！提示：嗜酸细胞的关键作用！粒细胞粒细胞中中CCL-6CCL-6表达增高表达增高SSChighSSClowCCL-6CCL-6促进促进ROSROS与与HSCHSC迁移迁移CCL-6CCL-6促进促进ROSROS与与HSCHSC迁移迁移HSC incubated with Eos哮喘模型中哮喘模型中应用用CCL-6中和中和抗体及其受体抑
6、制抗体及其受体抑制剂，都能，都能缓解解Eos/CCL-6导致的骨髓致的骨髓HSC数目和功能的数目和功能的变化。化。CCL-6在体内动物模型中的作用在体内动物模型中的作用CCL-6在体内动物模型中的作用在体内动物模型中的作用抑制抑制CCL-6CCL-6恶化小鼠气道炎症恶化小鼠气道炎症气道炎症的核心免疫机制气道炎症的核心免疫机制 Fahy JV, Proc Am Thorac Soc, 2009激素诱导嗜酸性粒细胞凋亡激素诱导嗜酸性粒细胞凋亡( (体外、体内）体外、体内）体外EOS炎症模型NEU炎症模型气气道道炎炎症症中中粒粒细细胞胞凋凋亡亡水水平平降降低低Cytochrome C release
7、Bcl-wBcl-xLMcl-1Bcl-2Bcl-2Bcl-2蛋白家族调控凋亡信号通路蛋白家族调控凋亡信号通路Caspase 9/Caspase 3Apoptosis粒细胞中抗凋亡蛋白粒细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2Bcl-2表达升高表达升高EOS炎症模型NEU炎症模型抑制抑制Bcl-2Bcl-2调控粒细胞气道炎症调控粒细胞气道炎症ABT-737ABT-737抑制抑制Bcl-2Bcl-2调控嗜酸性粒细胞气道炎症调控嗜酸性粒细胞气道炎症抑制抑制Bcl-2Bcl-2调控嗜酸性粒细胞气道炎症调控嗜酸性粒细胞气道炎症嗜酸细胞炎症对靶向抑制嗜酸细胞炎症对靶向抑制Bcl-2Bcl-2治疗有效治疗有效抑制抑制B
8、cl-2Bcl-2调控中性粒细胞气道炎症调控中性粒细胞气道炎症抑制抑制Bcl-2Bcl-2调控中性粒细胞气道炎症调控中性粒细胞气道炎症抑制抑制Bcl-2Bcl-2调控中性粒细胞气道炎症调控中性粒细胞气道炎症中性粒细胞炎症对靶向抑制中性粒细胞炎症对靶向抑制Bcl-2Bcl-2治疗有效治疗有效39总总 结结OVA诱导的哮喘模型中，发现干祖细胞增殖、动员，干祖细胞在脾脏中数量增加。IL-5诱导嗜酸细胞依赖的干祖细胞稳态平衡破坏。嗜酸细胞分泌CCL-6对干祖细胞调控起关键作用，其能抑制气道炎症。气道炎症中的粒细胞凋亡水平显著降低气道炎症中的粒细胞凋亡水平显著降低，存活能力提高。抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白Bcl-2Bcl-2在气道炎症细胞中表达升高表达升高。靶向抑制靶向抑制Bcl-2Bcl-2对治疗嗜酸性粒细胞或中性粒细胞气道炎症治疗嗜酸性粒细胞或中性粒细胞气道炎症均有效。致 谢浙江大学呼吸疾病研究所
