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1、肾癌的免疫治疗1概述肾癌占实体瘤的3，发病率逐年增长。近半数的肾癌患者就诊时已属晚期，或有远处转移。手术切除后50患者1年后复发、转移。转移后平均生存期仅为10个月。放疗、化疗、激素治疗都不理想。2免疫治疗由于免疫学和分子生物学的发展，大量获取具有生物学活性的生物反应调节剂(BRMs)成为可能有些已进入临床试验阶段有些尚处于体外试验中3IL-2IL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂IL-2为细胞的生长因子,对癌细胞并无直接的抗肿瘤细胞毒性作用,但可扩大细胞数量,刺激活化了的细胞增长,增强患者的免疫反应。IL-2于1992年被FDA批准应用于治疗晚期肾癌4IL-2的临床应用Rosenberg(1
2、985)首先采用大剂量的IL-2治疗肾癌通过对255例患者的临床总结,大剂量的IL-2可使部分患者的肿瘤全部缓解(CR)或部分缓解(肿瘤缩小50%,PR) 。总缓解率约为15%20%,全部缓解者平均生存时间为40个月,部分缓解者为24个月。75%的CR患者可维持无瘤期3年以上,少数甚至超过5年。5IL-2大剂量应用方法IL-2剂量为600000 或 720000IU/kg,静脉推注,每8小时一次,每周5次。副作用大,初期治疗的患者,半数以上需要使用升压药维持血压7%的患者行气管内插管进行辅助呼吸少数患者需要行透析治疗,死亡率近4%患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻,伴有心、肺、肝及肾功能不全(肾前
3、性氮质血症)6主要的病理生理机制毛细血管渗透性增加、血浆外渗、致使血容量下降、器官间质水肿、低血压、水潴留及少尿,称之为毛细血管漏征候群(capillaryleaksyndrome)停药后副作用可于短期内恢复。7评价这种治疗方案不仅副作用大，而且药物价格也非常昂贵， 难在国内推广使用但就晚期转移肾癌而言，IL-2虽不能治愈肿瘤，但可抑制其生物进程，甚至可使肿瘤暂时消退，应该是肾癌治疗上的重大进步8三种IL-2使用方法的比较Yang等曾对260患者使用3种不同剂量的IL-2及不同的应用方法以观察其疗效(1)大剂量静脉推注组,720000IU/kg每8小时一次(2)小剂量静脉推注组,72000IU
4、/kg每8小时一次(3)皮下注射组,120000IU/日,每周5次。9结果及评价大剂量组缓解率为20%(3%CR,17%PR),小剂量组为15%(7%CR,8%PR)。大剂量组的缓解时间长于小剂量组,但毒性反应显著,52%的患者表现低血压,需注射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压者为3%。10结果及评价就缓解率、缓解时间及总的存活率而论,大剂量组IL-2静脉推注优于小剂量组,但缓解率小剂量静脉推注组亦可取得较好的效果,故认为也是治疗转移肾癌的有效方法皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量静注组类似,由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射,现已逐渐为大家采用。11IL-2+LAKRosenberg(
5、1990)报道132例转移肾癌使用IL-2或联合LAKIL-2 10MU/kg/8h IL-2单用有效率18，配合LAK有效率提高到35。中长期治愈率分别为8.33%和11.1%近十年报道较多，单用IL-2总有效率一般14%15%，联合LAK可提高至2512IFNIFN有、三类三者都有抗病毒、抗癌细胞生长、改变细胞分化及表型状态、调节免疫等功能低剂量IFN有免疫加强作用高剂量有直接免疫抑制作用各种类型的IFN均被用于晚期肾癌治疗缺乏前瞻性随机研究13IFN-1983年即已开始应用干扰素IFN-治疗转移肾癌根据900余例的临床总结,缓解率为18.4%,缓解期为610个月,但很少有CR者一般每日1
6、020MU/m2,症状轻、体积小的肿瘤反应较好单用IFN-2b效果最好14机理研究在鼠的肿瘤模型中, IFN-可增强肿瘤细胞MHC的表达,使肿瘤抗原能呈送给细胞,激活细胞IFN-也可降低肿瘤中的bFGF表达,减少肿瘤中的新生血管形成近来更认为IFN-可通过转导转录信号(STATs)影响细胞的增殖。15IL-2与IFN- 联合IL-2与IFN- 合用治疗晚期肾癌,缓解率近20%,约5%的患者表现,疗效稍优于大剂量IL-2或与之相等。用法：IFN- 2 5MU/m2 皮下注射 d1 w1,4 d1,3,5 w2,3,5,6IL-2 10MU/m2 皮下注射 bid d3-5 w1,4 5MU/m2
7、 皮下注射 d1,3,5 w2,3,5,6 16IFN- +CRA(Cisretinoicacid)采用39MU/日IFN- 2加每日1mg/kg CRA43例患者中13例缓解(30%), 3例为CR, 10例PR, 平均缓解时间22个月。提示二者合用有附加效应,可能比单用IFN- 更好。17生物化疗Atzpodien (1996年)报道采用皮下注射IL-2同时给予IFN- 及5-Fu治疗转移肾癌,取得了较好的效果由于皮下注射IL-2,毒性反应大为减少, 所有患者均可在家中进行治疗。18IL-2+IFN-+5-Fu IL-2 20MU/2 皮下注射 tiw w1,4 5MU/m2 皮下注射 q
8、w w2,3IFN- 6MU/2 皮下注射 qw w1,4 9MU/2 皮下注射 tiw w2,3,5-85-Fu 750mg/2 静脉推注 qw w5-819疗效评价120例患者经治疗后,13例(11%)肿瘤完全缓解,32例(28%)部分缓解,总缓解率为39%18例PR患者,肿瘤减少了90%CR患者无瘤期为847个月,平均15个月; PR患者肿瘤减小231个月,平均11个月5%的CR患者完成治疗后长期无肿瘤复发205-Fu+ IFN- 2b Gebrosky等报告21例晚期肾癌使用方法5-Fu 200mg/2 静注 每日IFN- 2b 1106IU 皮下注射 每日结果9例(43%)缓解,CR
9、 4例(19%),PR 5例(24%)。CR的平均存活时间为195周,PR患者184周21评价这组患者未使用 IL-2, 5-Fu的剂量亦较小,但治疗时间长达6个月上述资料说明晚期肾癌的治疗缓解率已经从原来的20%上升至40%左右。22VLB+ IFN- 2a方案IFN- 2a 18106 IU 皮下注射 每周3次长春碱 0.1mg/kg 静注 每3周1次疗效评价有效率24，高于单用IFN- 2a (11)23IL-12IL-12在动物实验中有较强的抗肿瘤效应，临床上曾试用以治疗晚期转移肾癌，但曾引起两例患者死亡,故试验一度中断IL-2与IL-12合用或IL-12+IL-18可能比二者单独应用
10、更为有效IL-12亦具有抗肿瘤的新生血管形成效应，并可加强IFN- 的抗肿瘤效果，但临床应用肿瘤缓解率却不甚明显，现正进一步观察其疗效24过继免疫治疗原理过继免疫治疗常将具有抗肿瘤性能的淋巴细胞在体外培养增殖以扩大其细胞数后,与一些生物反应调节剂再输入患者体内,以求提高肿瘤的缓解率并延长缓解的时间。25肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）制备方法将切除的肿瘤组织制成悬浮液与IL-2行体外培养,经一段时间后,肾癌细胞死亡,淋巴细胞则继续增长,最后TILs数可达231011,然后将增殖的TILs输入患者体内26肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）TILs为已被肿瘤抗原激活的CTLs,对肿瘤靶细胞有特异性,输入体内
11、后可返回肿瘤。LAK细胞则无这种功能动物实验证明 TILs 比 LAK 细胞的抗肿瘤作用强50100倍27TILs的临床应用美国加州大学采用IL-2小剂量静注, 加用IFN- 及TILs治疗晚期肾癌62例患者中5例CR(9.1%),14例PR(25.5%),无显著毒性现已列为该校治疗晚期肾癌的标准治疗方案28树突状细胞()树突状细胞是近来免疫学家及肿瘤研究工作者最为关注的课题之一在体内的含量甚少,不足人体血液细胞的1%,但具有强大的免疫激活作用过去强调免疫反应发生在抗原与细胞之间,实际上仅抗原与细胞尚不足以引起免疫反应,才是引起免疫反应的引发细胞29树突状细胞功能原理DC的两大主要功能捕捉抗原
12、,递呈给细胞,激活细胞DC的另一个特点DC进入血液后,最后回归到二级淋巴器官,将抗原呈递给停留于该处的多数幼稚细胞,使幼稚细胞被激活为对抗肿瘤的CTLs30树突状细胞功能原理Albert最近报告人的DC能有效地将来自凋亡细胞的抗原如肿瘤及移植物抗原呈送给CD8+细胞使其成为CTLs。肿瘤细胞一般MHC表达下降,B7亦减少。故单纯肿瘤抗原不足以激活细胞,尚需借助抗原呈递细胞才能获得有效的免疫反应DC在这方面担当了重要的角色31树突状细胞的体外培养在体外,以GM-CSF及IL-4进行DC培养时,可使DC大量扩增。IL-4为DC的生长、分化所必须的细胞因子,GM-CSF只作为培养时的生存因子在体外扩
13、增时,可将肿瘤的特异抗原转导给DC或将抗原与DC融合后再输入体内。32DC 的体内扩增FLT3L为一强大的造血细胞生长因子给予FLT3配体能增加DC的数目与活性动物实验每日注射人类重组FLT3T后,鼠体内的DC大量增加,40%的纤维肉瘤完全消失。其余的肿瘤生长亦显著地被抑制体内扩增比体外简单易行,现正进行临床初步试验33抗血管形成抗血管形成为治疗肿瘤的一肿新概念,任何实体瘤的生长与转移均有赖于新生的血管形成。缺乏新的血管形成,肿瘤的生长很难超过1mm3，只有新的血管形成后,肿瘤才能迅速增长34抗血管形成原理正常的血管内皮仅约0.01%的细胞在增殖正常血管内皮细胞能分泌血管形成抑制物质以保持血管
14、于静止状态一旦癌基因活化，p53或VHL突变，则血管形成因子增多。新生血管的形成可视为血管形成物质与血管形成抑制物质平衡失调的结果35抗血管形成原理在新生的血管内皮中,存在VEGF的特异酪氨酸激酶受体(RTK)或称FLT1。FLT1在正常的血管内皮表达很低,而在肿瘤及肿瘤附近的血管则呈高表达,肿瘤中的FLT1与VEGF的结合力比另一种VEGF受体KDR强100倍,故VEGF- FLT1-RTK系统对新生血管的形成,具有关键性的作用采用VEGF的抗体几乎可完全阻断肿瘤及新生血管的生长,消灭一个血管内皮细胞即可防止100个癌细胞生长 36单克隆抗体主要问题特异性差，与正常组织的交叉反应性分子量过大
15、，难以接近靶细胞鼠原性McAb的免疫反应性即使与各种抗癌物联合，临床试验中实际抗癌作用仍不能肯定。37肾细胞癌特异性抗原肾细胞癌的特异性抗原G250已被确定并进行克隆,现在进行研究G250能否作为肾癌的特异性抗原制备肿瘤疫苗抗G250的单克隆抗体(mAbG250)能与所有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细胞癌结合,但与正常肾细胞则不发生反应。38mAbG250用131I标记的mAbG250可使肾癌成像,比传统的成像技术更为敏感90%以上的肿瘤,不论原发或肝、肺、骨及淋巴结转移癌均能显影成像。经手术证实而未被CT及MRI发现的转移癌亦能被131I mAbG250显像,所发现最小的肿瘤仅8mm。由于肿瘤摄取mAbG250量很高,故可考虑对肾癌以碘标记的单克隆抗体进行放射治疗39结论和展望RCC的生物治疗仍处于襁褓之中各种治疗方案的剂量、用法、受试人群条件、病情进展存在差异，疗效评价颇为困难多种因子正确配伍，可能是提高疗效的一个重要途径新近发现的细胞因子（IL-12、IL-13）也有可能成为RCC生物治疗的新成员4041
