《艾滋病药物治疗情况》由会员分享，可在线阅读，更多相关《艾滋病药物治疗情况（53页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗艾滋病药物简介抗艾滋病药物简介沈沈 凌凌昆明医学院健康研究所昆明医学院健康研究所20102010年年1010月月艾滋病的初期症状艾滋病的初期症状 如果你最近有过危险性活动和其中的几个症状，请一定找医生：如果你最近有过危险性活动和其中的几个症状，请一定找医生：1.持续低热持续低热(93%)2.疲乏疲乏(90%)3.原因不明的喉炎原因不明的喉炎(70%)4.体重突然体重突然下降下降10%以上以上(70%)5.头痛头痛(60%)6.恶心恶心(60%)7.肌肉和关节痛肌肉和关节痛(60%)8.夜间盗汗夜间盗汗(50%)9.持续腹泻持续腹泻(50%)10.皮疹皮疹(40%) 从科学态度出发，真正的潜伏
2、期应是从科学态度出发，真正的潜伏期应是112年，平均年，平均6年。据最新资年。据最新资料报道，有长达料报道，有长达20年尚未发病的病原携带者，因各地区各个人种群年尚未发病的病原携带者，因各地区各个人种群体和各个个体不同，也存在污染血制品的感染者易于确定，现认为体和各个个体不同，也存在污染血制品的感染者易于确定，现认为因受血感染艾滋病者的潜伏期为年因受血感染艾滋病者的潜伏期为年;对于同性恋和异性恋艾滋病患对于同性恋和异性恋艾滋病患者的潜伏期就不那么易于确定者的潜伏期就不那么易于确定,同性恋中的男性患者同性恋中的男性患者,有有2%的艾滋的艾滋病病毒感染者潜伏期为病病毒感染者潜伏期为2年年,5%为为
3、3年年,18%为为4年年,23%为为6年年,37%为为8年年,48%为为10年年(逐年累计计算逐年累计计算)。 爱滋病的潜伏期有多长爱滋病的潜伏期有多长 艾滋病的综合治疗艾滋病的综合治疗l机会性感染的预防与治疗机会性感染的预防与治疗l抗逆转录病毒治疗抗逆转录病毒治疗l中医中药的研究与治疗中医中药的研究与治疗l心理及营养支持治疗心理及营养支持治疗l治疗性疫苗的研究治疗性疫苗的研究AIDS的治疗的治疗v1995 年中国年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为病人，每人每年的平衡药费约为8万元。万元。v2002 年国内病人，每人每年的平均药费约年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。万元。v2
4、002 年国家药监局批准仿制生产年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗种国外抗 HIV 药物，即药物，即 齐多夫定（齐多夫定（Zidovudine）、）、去羟肌苷（去羟肌苷（Didanosine）、）、司司他夫定（他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（和奈韦拉平（Nevirapine）。）。v国产化药物可使病人用药费用降至每年约国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。元。v研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制v1983 年年 Dr. Luc Montagnier 等人
5、首先发现等人首先发现 AIDS 的病因的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。研究成果。vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。 2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白结构蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白糖蛋白gp120，gp41艾滋病病毒的医学名称为艾滋病病毒的医学名称为人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒（英文缩写（英文缩写HIV），它侵入人），它侵入人体
6、后破环人体的免疫系统，使人体发生多种难以治愈的感染和肿瘤，最终导体后破环人体的免疫系统，使人体发生多种难以治愈的感染和肿瘤，最终导致死亡。致死亡。 v HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。再生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入但进入细胞内每天产生约细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年病毒颗粒，每年大约可繁殖大约可繁殖 140 代。代。vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：1.病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋病毒表面糖蛋白白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合2
7、.融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。3.逆转录逆转录（Reverse transcription）：进入细进入细胞的单链病毒胞的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双作用下合成双链病毒链病毒DNA。4.整合整合（Integration）：双链病毒双链病毒DNA在整合酶在整合酶作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。5.转录转录（Transcription）：病毒病毒DNA借助细胞核借助细胞核转录大量病毒转录大量病毒RNA。6.转译转译（Translation）：病毒病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。7.组合并溢
8、出组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。出细胞，进攻其他细胞。CD4+TCD4+T细胞功能缺失导致进展至艾滋期细胞功能缺失导致进展至艾滋期5 58 8年年急性感染期急性感染期 无症状期无症状期 艾滋期艾滋期HIVCD4白念菌白念菌带状疱疹带状疱疹卡泼西肉瘤卡泼西肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺囊虫肺炎卡氏肺囊虫肺炎弓形体弓形体巨细胞病毒巨细胞病毒鸟分支杆菌鸟分支杆菌2003 36 6个月个月AIDS免疫功能与机会性感染的相关性 years200CD4 counts白念菌白
9、念菌Zona卡波济肉瘤卡波济肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫弓型体弓型体CMV非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210ARVs的作用机制及分类的作用机制及分类 1.核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 2.非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 3.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 (Pis)v基于基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。病毒复制。v已有已有17种抗种抗HIV的化学药的化学药 (20种剂型种剂型) 被被FDA批准。批准。v按作用机制分为四类：按作用机制分
10、为四类： A：核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解抑制剂（蛋白水解抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（融合抑制剂（FIS）抗抗AIDS药物药物抗逆转录酶抑制剂NRTIslHIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力，从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒的复制。lNRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA。lNNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半哀期长。蛋白酶抑制剂PIs
11、lHIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完整的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入。核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）l通用名 中文名 lZidovudine (ZDV或AZT) 齐多夫定lDidanosis (DDI) 去羟肌苷lZalcitabine (DDC) 扎西他滨lStavudine (D4T) 司他夫定lLamivudine (3TC) 拉米夫定lAbacavir (ABC) 阿巴卡韦 lCombivir (AZT+3TC) 双汰芝（商品名）lTrizivir
12、 (AZT+3TC+ABC) 三协维（商品名） 非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） l 通用名 中文名 lNevirapine (NVP) 奈韦拉平l lEfavirdine (EFV) 依非韦伦l l Delavirdine (DLV) 地拉韦定 蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor） ） l通用名 中文名lSaquinavir (Fortovase或Invirase) 沙奎那韦 l （软胶囊或硬胶囊）lIndinavir (IDV) 印地那韦 lRitonavir (RTV) 利托那韦lNelfinavir (NFV) 奈非那韦lAmprenavir (APV) 安普那韦
13、lLopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦HAART的发展历程l单一的核苷类逆转录酶抑制剂l两核苷类逆转录酶抑制剂lHAARTHAART的益处l19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%lHIV的流行率降低临床治疗临床治疗AIDS的药物的药物名名 称称批准日期批准日期公公 司司NRTIS齐多夫定多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去去羟肌苷肌苷(Didanosine, ddI)1991. 10Bristol Myer
14、s Squibb扎西他扎西他宾(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline双汰芝双汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡阿巴卡伟(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三三协维(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替替诺福福韦(Tenofovir)2001
15、. 10Glaxo Smith KlineNNRTIS奈奈韦拉平拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉地拉韦啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非依非韦伦(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995. 12 Roche茚地那地那韦(Indinavir)1996. 3Merck利托那利托那韦(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那沙奎那韦(软胶囊胶囊)1997. 7Roche奈非那奈非那韦(Nelfinavir)1993. 3R
16、fizer, Roche安普那安普那韦(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那洛匹那韦2000. 9AbbotFIST202003. 3TrimerisCombination Therapyv 主要问题：主要问题：抗药性抗药性v 组合疗法组合疗法 (鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法) 三种药物，占总处方的三种药物，占总处方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0
17、 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他其他 13.3%组合疗法的优缺点组合疗法的优缺点优点：优点： 疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受抗抗AIDS药物研究进展药物研究进展v重要靶点：重要靶点：HIV-RT，HIV-Pv现有药物：现有药物：7个个NRTIS，3个个NNRTIS，6个个PISv设计：设计：
18、基于酶的三维结构、生理功能和药物作基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。用的活性部位。vFDA对现有类型药物的评价指标：对现有类型药物的评价指标： 活性更高、活性更高、毒性更低；毒性更低； 对耐药性的病毒有很强的抑制作对耐药性的病毒有很强的抑制作用；用； 很好的药代性质，如较长的作用时间，很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。服用方便等。抗抗HIV新药研究的前景新药研究的前景v借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的
19、分子结构、空间构象、生理功能成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。的特效药。v针对抗针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的的 “超级超级” 药物。药物。v运用计算机技术理性设计抗运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。和制药工业中形成了一种新的发展趋势。何时开始治疗何时开始治疗?Clini
20、callylatentperiodHIV RNA loadCD4lymphocytes0.515 (?)years23years624weeksInfection with HIVClinical symptoms198719962001 延迟治疗的益处延迟治疗的益处l避免影响生活质量(如，不方便)l避免药物不良反应l延缓耐药的产生l当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险延迟治疗的危险l可导致免疫系统的损害不可逆转l抑制病毒的复制可能更困难l可能增加HIV传播的危险性 早期治疗的益处早期治疗的益处l较早控制并维持病毒的低复制l延缓或防止免疫系统的破坏l降低病毒完全耐
21、药的危险性l可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险早期治疗的危险l因药物治疗导致的生活质量下降l药物副反应的累积l如果抑制病毒不满意，会较早产生 耐药l未来抗病毒治疗的选择余地有限l抑制了机体的特异性免疫反应 Indication of antiretroviral treatment CD4 count TreatementSymptomatic any value Recommanded CD4 500/mm3 No treatment.临床临床分期分期CD4CD4 T T细胞计数细胞计数 推荐意见推荐意见急性期急性期无无论论CD4CD4 T T细细胞胞计计数数为为多少多少考虑治疗考虑
22、治疗无症状期无症状期 350/mm350/mm3 3，无无论论血血浆浆病病毒载量检测值为多少毒载量检测值为多少定期复查，暂不治疗定期复查，暂不治疗200200350/mm350/mm3 3定定期期复复查查，出出现现以以下下情情况况之之一一即即进进行行治疗：治疗： CD4CD4 T T细细胞胞计计数数1 1年年内内下下降降30%30%； 血浆病毒载量血浆病毒载量100 000/ml100 000/ml； 病病人人迫迫切切要要求求治治疗疗，且且保保证证有有良良好的依从性好的依从性艾滋病期艾滋病期无无论论CD4CD4 T T细细胞胞计计数数为为多少多少进行治疗进行治疗l如果无法检测如果无法检测CD4
23、CD4 T T细胞数并且出现临床细胞数并且出现临床 症症 状状 的的 时时 候候 ， 外外 周周 血血 淋淋 巴巴 细细 胞胞 总总 数数1200/mm1200/mm3 3时可以开始时可以开始HAHAARTART。l在在开开始始进进行行HAART前前，如如果果病病人人存存在在严严重重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。 婴幼儿和儿童婴幼儿和儿童HIV/AIDS病人病人 l考考虑到到婴幼儿病情幼儿病情进展要比大展要比大龄的儿童和成人快的儿童和成人快，对于，对于1212月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是
24、否伴有临床症状的改变，建议治疗。临床症状的改变，建议治疗。l1岁以上的儿童岁以上的儿童l 处于艾滋病期或处于艾滋病期或CD4+ 百分比百分比15%，建议治疗；建议治疗； l CD4+ T淋巴细胞百分比介于淋巴细胞百分比介于15%20%之间，之间， 推荐治疗；推荐治疗；lCD4+ 21%25%之间，建议延迟治疗，但须密切监测之间，建议延迟治疗，但须密切监测 CD4+ T淋巴细胞百分比的变化；淋巴细胞百分比的变化；l无临床症状，无临床症状，CD4+ T淋巴细胞的百分比淋巴细胞的百分比25%，建议延，建议延 迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒
25、学指 标的变化。标的变化。药物的毒副作用与监测药物的毒副作用与监测ARV的毒性包括:线粒体的毒性: NRTI超敏反应: NNRTI代谢异常: PI线粒体毒性线粒体毒性l全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升l肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、虚弱、疲乏和CPK升高。l心脏：可以发生心肌病l神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力l肝脏：肝肿大、转氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高l脂肪组织：周围脂肪减少代谢异常代谢异常成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病脂肪萎缩脂肪萎缩l包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉
26、显露，呈假性恶液质脂肪萎缩脂肪萎缩肥胖肥胖l腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大脂肪堆积脂肪堆积处理处理l相当困难l身体组成的变化不知道怎么治疗l对一些特殊的药物效果不清楚如降糖药、降血脂药物。l临床上可以做的：停用相关的药物、饮食和锻炼或什么也不要做 NVP可以逆转异常超敏反应超敏反应l临床表现临床表现: 皮疹, 肝炎, 黏膜炎症发热和不适NNRTI的经常自限可以用抗组织胺药物Hypersensitivity reaction- mildHypersensitivity reaction- moderateHypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome Stevens-Johnson syndrome ）Steven-Johnson 综合征 HAART存在的问题存在的问题 1费用高 2毒副作用较大 3需长期用药 4可出现药物抗性 谢谢！
