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1、年年轻乳腺癌患者的乳腺癌患者的辅助治助治疗要重要重视生育能力的保生育能力的保护中国人民解放军总医院 王建东.“年轻乳腺癌”的定义.年轻乳腺癌发病率我国发病率较欧美国家高 国外1.9% 国内2.6%法国 52,000/年， 7% 小于40岁.病理学特点侵袭性更强病理组织学分级更高更具增殖活性更易侵犯脉管ER PR阴性比例较高预后相对较差.手术方式保乳手术保留乳头乳晕复合体乳腺切除术假体置入自体组织乳腺重建改良根治术前哨淋巴结活检腋窝淋巴结清扫.NCCN指南.乳腺癌乳腺癌诊疗规范（范（2011年版）年版）（1）适应证。1）腋窝淋巴结阳性；2）对淋巴结转移数目较少（13个）的绝经后患者，如果具有受体
2、阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗；3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄35岁、肿瘤直径2cm、分级级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）。.低低中中高高G1G1T2T2ER/PR +ER/PR +年年龄352G2-3 T2淋巴淋巴结 1-3 1-3 和和 HER2 +, HER2 +, ER/PR -ER/PR -或或淋巴淋巴结 44淋巴淋巴结-, -, HER2 +,HER2 +,ER/PR -ER/PR -或或 LVI LVI 侵侵润 淋巴淋巴结1-
3、31-3且且 HER2-,HER2-,ER/PR +ER/PR +淋巴淋巴结- -HER2 -HER2 - LVILVI无无RISKRISK低低中中高高.乳腺癌的综合治疗使乳腺癌患者得以长期存活或获得治愈社会问题心理问题.重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治全身治疗对生育能力的影响生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术-育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法.闭经的概念原发性闭经（primary amenorrhea）：年龄超过16岁、第二性征已发育、月经还未来潮或年龄超过14岁尚无第二性征发育者继发性闭经（
4、secondary amenorrhea）正常月经建立后月经停止6个月按自身原有月经周期计算停止3个周期以上者.化疗与闭经化疗相关性闭经取决于患者的年龄、具体使用的化疗药物、总体的药物剂量。与年轻女性相比，高龄女性发生完全性卵巢功能衰竭和永久性不孕的几率更高。这可能与年轻女性的原始卵泡储备较大有关，这种储备随着年龄的增加逐渐衰退。 Minton SE, 2002.化疗药物对月经的影响烷化剂烷化剂（如环磷酰胺），在所有化疗的药物中引起卵巢功能衰竭的风险最大（与未暴露病人相比，风险比3.98）环磷酰胺的累积剂量越大，观察到的绝经发生率越高。经典的的CMF方案 年龄小于40岁的病人中闭经的发生率为6
5、1%， 年龄大于40岁的患者中闭经的发生率为95%。 Meirow D , 1999； Cuzick , 1990.化疗药物对月经的影响烷化剂CEF方案方案（所有药物第1天静脉给予，环磷酰胺600mg/m2，表柔比星60mg/m2，氟尿嘧啶600mg/m2，共6个周期）会引起60%的病人发生闭经。加拿大国家癌症中心辅助试验National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group比较了CMF方案与FEC方案结果表明FEC方案中闭经的发生率（51%）稍高于CMF方案（42.6%）。这个方案是剂量强化的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺方案（环磷酰
6、胺75mg/m2口服、1-14天，表柔比星60mg/m2静滴，第1天和第8天，氟尿嘧啶500mg/m2静滴，第1天和第8天），共6个周期。 Venturini M, 2005； National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group，1998.化疗药物对月经的影响-蒽环类大多数基于蒽环类的方案合并闭经的发生率较低，主要可能与环磷酰胺的累积剂量较低有关与CMF方案相比，阿霉素和环磷酰胺方案导致绝经的发生率为34%。 Bines J，1996.化疗药物对月经的影响紫杉类紫杉类一个包含了191例患者的研究表明高龄和在阿霉素和环磷酰胺方案中增
7、加紫杉烷类药物都会增加化疗相关性闭经的风险而且这种闭经在40岁以上女性中更可能是不可逆的。年轻女性经常甚至在闭经6个月后恢复月经而且增加的紫杉烷类对月经影响并不明显增加。 Tham YL，2007.化疗药物对月经的影响紫杉类有研究评估了增加紫杉醇或多西他赛后的影响。这些有限的数据发现，当年龄这个因素控制后，在阿霉素和环磷酰胺方案中增加紫杉烷类药物对随后化疗相关性闭经风险的影响即使有也极小。紫杉类药物有抑制有丝分裂纺锤体的功能，似乎引起永久性卵巢功能衰退的可能性更小 Fornier，2005； Martin，2005.前瞻性研究化疗评估了595例年龄25-40岁的早期乳腺癌女性患者，均接受了不同
8、化疗方案。研究发现接受含环磷酰胺总量较少方案的患者更可能维持月经周期，比如阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺。接受CMF方案的女性与阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺方案相比，更容易在化疗第一个月出血（大约50%vs20%，风险比2.995%CI1.7-5），CMF组1年后出现月经的可能性要小（OR0.37;95%CI0.37-0.67）。 Petrek JA，2006.Sonmerzer，2006.闭经后的生育能力恢复化疗相关性闭经可能会是可逆的如果女性在全身化疗1年后仍然闭经，卵巢功能就有可能不会恢复。少于11
9、%的40岁以上女性和只有12%-15%的年轻女性在闭经1年后重新恢复月经周期。 Goodwin PJ，1999.闭经与乳腺癌治疗的关系卵巢雌激素在乳腺癌肿瘤形成和发展中起重要的作用。卵巢激素抑制在预防、辅助、缓解各环节中的正面效应已经被充分证实。毫无疑问，尤其是在非常年轻的病人中，化疗至少部分是通过化疗相关性闭经起作用的。 Gerber B2008. Borde F, 2003. Gnant M, 2006. Pritchard KI, 2002.前瞻性研究内分泌治疗无论是什么化疗方案，三苯氧胺在1年和2年时对月经周期都会有中等程度但显著降低的影响（15%）。绝经前期的女性在接受三苯氧胺治疗后
10、通常仍有月经来潮，尽管月经周期会变得不规律。三苯氧胺对卵巢的影响被认为是可逆的和暂时的。但在怀孕期间，不宜继续服用他莫昔芬.(动物研究表明，增加流产几率，并增大乳腺肿瘤风险) Maltaris t,2008. Petrek JA，2006.靶向药物对生育能力的影响2006年，有研究初步评估了最新治疗方案的风险，发现增加曲妥单抗对生育能力没有决定性影响。 Abusief ME，2006.小结全身化疗会引发闭经对部分患者会引发绝经细胞毒药物，如环磷酰胺，对卵巢功能影响较大蒽环类，紫杉类药物对卵巢功能影响较小他莫昔芬对生育能力影响较小曲妥珠单抗对生育能力影响不明显.重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全
11、身治疗对生育能力的影响促黄体生成素促黄体生成素释放激素放激素类似物（似物（LH-RH类似物）似物）对生育能力的保生育能力的保护作用作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术-育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法.LHRH-a可使患者尽快恢复月经早期乳腺癌患者在化疗期间使用促黄体释放激素类似物（LHRH-a）可以造成短暂卵巢抑制，避免化疗导致的闭经小于40岁 29例， 17例闭经患者中，16例（94%）恢复了月经大于40岁 闭经12例 5例（42%）恢复化疗期间不用（LHRH-a）的小于40岁的患者，化疗致闭经后，58%患者恢复，而大于40岁的患者，仅有15%左右恢复.LHRH-a可使患者
12、尽快恢复月经观察100例患者，化疗期间及其后1年接受戈舍瑞林治疗中位随访6年67%恢复月经小于40岁患者，100%恢复只有3例怀孕动物实验支持以上结果 Recchia，2006.LHRH-a可使患者尽快恢复月经另一项研究中，24例患者中有23例恢复月经这些患者试图怀孕，5例患者6次怀孕，3例次流产，1例先天畸形中止妊娠，1例生产，1例正在怀孕过程中 Fox KR，2003.争议：化疗期间同时口服他莫昔芬会阻止癌细胞增殖，降低化疗药物的杀伤作用也有研究认为，化疗期间使用戈舍瑞林会有同样的作用戈舍瑞林对生育能力的保护目前尚无相关临床研究结果 Ambrosone，2006.重视年轻乳腺癌患者生育能力
13、的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育乳腺癌患者生育对远期生存的影响期生存的影响胚胎冷冻技术-育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法.乳腺癌患者生育乳腺癌患者生育对远期生存的影响期生存的影响几乎所有的研究都表明，综合治疗后再生育的乳腺癌患者远期生存都优于同龄不生育者但都属于回顾性研究开展前瞻性研究难度极大.EffectofasubsequentpregnancyonoutcomeinbreastcancersurvivorsReferenceYearPatients (n)Controls (n)Relative risk
14、 (95% confidence interval) of recurrence or death/% recurrenceOutcomeAriel and Kempner 6219894730% recurrenceNo adverse effect on survivalSutton and colleagues 6319902320428% recurrence, 3 deathsNo adverse effect on survivalSankila and colleagues 641994914710.20 (0.10 to 0.50)No adverse effect on su
15、rvivalvon Schoultz and colleagues 651995502,1190.48 (0.18 to 1.29)No adverse effect on survivalMalamos and colleagues 6619962122214.3% recurrenceNo adverse effect on survivalKroman and colleagues 6719971735,5140.55 (0.28 to 1.06)Decreased risk in pregnant womenVelentgas and colleagues 68199932650.80
16、 (0.30 to 2.30)No adverse effect on survivalGelber and colleagues 69200194940.44 (0.21 to 0.46)Decreased risk in pregnant womenMller and colleagues 7020034382,7750.54 (0.41 to 0.71)Decreased risk in pregnant womenBlakely and colleagues 712004473230.70 (0.25 to 1.95)No adverse effect on survivalIves
17、and colleagues 7220071232,4160.59 (0.37 to 0.95)Decreased risk in pregnant womenTotal1,11014,164.重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷胚胎冷冻技技术-育育龄乳腺癌患者保乳腺癌患者保护生育能力最生育能力最可靠的方法可靠的方法.生育能力保护措施lThe most effective approach to date is embryo cryopreservation. lThe h
18、uman embryo is very resistant to damage caused by cryopreservation. lThe post-thaw survival rate of embryos is in the range of 35% to 90%, while implantation rates are between 8% and 30%; if multiple embryos are available for cryopreservation, cumulative pregnancy rates can be more than 60% . lDeliv
19、ery rates per embryo transfer using cryopreserved embryos are reported to be in the range of 18% to 20% . Seli E, Tangir J. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005;17:299308.MethodDefinitionLivebirthsEmbryocryopreservationHarvestofoocytes,in vitrofertilization(IVF),cryopreservationofembryosforimplantationata
20、laterdate350,00057OocytecryopreservationHarvestingofoocytesandcryopreservationwithoutIVFforcreationofembryosatalaterdate50039OvariantissuecryopreservationandtransplantationHarvestingofwholeovariesorovariantissue,cryopreservation,transplantationbacktothedonoratalaterdate34244In-folliclematurationHarv
21、estingandcryopreservationofovariantissue,extractionofimmaturefollicles,maturationinathree-dimensionalscaffold,andIVFatalaterdateNoneOvariansuppressionwithGnRHanalogsAdministrationofhormonaltherapyduringchemotherapytoprotectovariantissueDifficulttoquantifyThird-partyreproductionandadoptionThird-party
22、reproduction:familybuildingthroughtheuseofdonatedgametesorsurrogacy.Adoption:non-biologicalparentingNumerousFertilitypreservationoptionsforbreastcancerpatients.总 结对于年于年轻、有生育意向的乳腺癌患者，、有生育意向的乳腺癌患者，应在治在治疗前告前告知有关生育的知有关生育的问题，并向，并向优生医学生医学专家咨家咨询化化疗对生育功能有影响生育功能有影响在可能的情况下，在可能的情况下，应减少减少烷化化剂的用量及周期数的用量及周期数他莫昔芬、曲妥珠他莫昔芬、曲妥珠单抗抗对生育能力影响不大生育能力影响不大化化疗期期间注射注射LH-RH类似物可使年似物可使年轻患者尽快恢复月患者尽快恢复月经乳腺癌患者乳腺癌患者怀孕不减少孕不减少远期生存率期生存率胚胎冷胚胎冷冻技技术是目前最有效、可行的保存生育能力的是目前最有效、可行的保存生育能力的方法。方法。.
