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1、免疫抑制剂 汇总 Four short words sum up what has lifted most successful Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more. individuals above the crowd: a little bit more. -author -author -date-date精品ppt文档收集于网络，仅供学习交流,如有侵权请联系管理员删除目录目录目录目录免疫抑制剂概述免疫抑制剂概述他克莫
2、司和环孢素他克莫司和环孢素A糖皮质激素糖皮质激素吗替麦考酚酸酯吗替麦考酚酸酯环磷酰胺环磷酰胺来氟米特来氟米特 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000 X X线照射线照射线照射线照射 抗抗抗抗T T细胞抗体细胞抗体细胞抗体细胞抗体 OKT3和其他单抗和其他单抗环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素环孢素环孢素环孢素环孢素 咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾普乐可复普乐可复普乐可复普乐可复霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司抗抗抗抗-CD25-CD25单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体
3、抗抗抗抗-IFN -IFN 单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体FK778 FTY720 CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史移植物抗宿主病移植物抗宿主病病理生理学病理生理学抗原识别抗原识别T T细胞活化、细胞活化、 增殖分化增殖分化 效应阶段效应阶段 免疫反应的免疫反应的免疫反应的免疫反应的3 3 3 3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点IL-2RGGG0G0G1G1S SG2/MG2/MG1/G0G1/G0糖
4、皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体抗体: TCRCD3/CD4/8CD45RB抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免免疫疫抑抑制制剂剂抗抗体体类类药药物物T细细胞胞免疫抑制剂在免疫抑制剂在免疫抑制剂在免疫抑制剂在T T细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用
5、位点细胞分化周期中的作用位点IL-2是是T细胞的生长因子，对细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的细胞的活化增殖是必需的。常见免疫抑制剂简要分类非生物制剂非生物制剂非生物制剂非生物制剂1.免疫亲合素结合类免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂抑制剂: 雷帕霉素及类似药物雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激
6、素类糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对抗体类（针对B细胞、细胞、T细胞）细胞） a)多克隆抗淋巴细胞多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗鼠单抗:抗抗-CD3（OKT3）,抗抗-CD4（OKT4）,抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗）单抗（巴利昔单抗） d)人源化人源化: 抗抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体抗体 （阿仑单抗）（阿仑单抗）2.融合蛋白质融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类球蛋白类:C
7、TLA(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体TNF受体抗体受体抗体生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂 亲免素结合剂亲免素结合剂 （immunophilin binding agents）概述概述亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：三种类型：环孢亲和素环孢亲和素环孢素环孢素A A； FKFK结合蛋白结合蛋白FK506FK506、西罗莫司、西罗莫司/ /雷帕霉素；雷帕霉素； 微小菌素。微小菌素。概述概述环孢菌素是环孢菌素是2020世纪世纪707
8、0年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌( (多孢木霉菌多孢木霉菌) )分泌的分泌的1111个氨基酸组成的环形肽。个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属他克莫司是从链霉菌属( (筑波链霉菌筑波链霉菌) )分离出来的一种大环内酯类分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。免疫抑制剂。环孢素环孢素A A和他克莫司属和他克莫司属钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin(calcineurin，Cn)Cn)抑制剂抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。疫性疾病。作用机制作用
9、机制* *CsACsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A A（CyP-ACyP-A）是）是CsACsA的主的主 要靶点。要靶点。* *FK506FK506结合结合FK506FK506结合蛋白（结合蛋白（FKBPsFKBPs），其中可溶性蛋白（），其中可溶性蛋白（FKBP12FKBP12） 为为FK506FK506在在T T细胞上的主要靶点。细胞上的主要靶点。* *在细胞浆中形成在细胞浆中形成高亲和力的复合体高亲和力的复合体CsA/CyP-ACsA/CyP-A和和FK506/FKBPFK506/FKBP，通过，通过 抑制钙调磷酸酶抑制钙调磷酸酶（calcineur
10、incalcineurin，CnCn）活性，而抑制促炎细胞因子）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，基因表达，Ca2+Ca2+依赖的依赖的T T细胞活化亦可被抑制。细胞活化亦可被抑制。Cn是T细胞信号通路中的关键分子。CsACsA与亲环素、与亲环素、FK506FK506与与FKBPFKBP结结合形成复合物，合形成复合物，在钙调素、钙调在钙调素、钙调蛋白的作用下，蛋白的作用下，抑制活化抑制活化T T细胞细胞核因子（核因子（NF-NF-ATAT）的去磷酸化，）的去磷酸化，使其不能进入细使其不能进入细胞核，影响胞核，影响IL-2IL-2转录，减少转录，减少IL-2IL-2产生。产生。作用机制作用机制
11、作用机制作用机制1.1.特异性地特异性地抑制辅助抑制辅助T T淋巴细胞活性淋巴细胞活性，但不抑制抑制性，但不抑制抑制性T T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.2.抑制抑制B B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.3.选择性抑制选择性抑制T T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌IL-2IL-2、INF-INF-，亦能抑制，亦能抑制 单核巨噬细胞分泌单核巨噬细胞分泌IL-1IL-1。作用机制作用机制作用机制作用机制FK506 vs CsA*FK506*FK506能更有效地抑制能更有效地抑制IL-10IL-10的产生。的产生。* *CsACsA刺激刺
12、激TGF-TGF-的产生的产生,FK506,FK506抑制抑制TGF-TGF-的的产生。产生。* *FK506FK506免疫抑制作用是免疫抑制作用是CsACsA的的100100倍倍。* *FK506FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用作用, ,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。药代动力学药代动力学吸收吸收脂溶性，脂溶性，空腹空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度，吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加CNICNI的吸收。的
13、吸收。用药用药1-3小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值。 代谢代谢均由肝脏代谢（细胞色素均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），），90%经胆汁排泄，经胆汁排泄，仅仅6%/2%经肾脏排泄，其中经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。肝功能不全者需调整剂量。肝功能不全者需调整剂量。细胞色素细胞色素P450 3A强抑制强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药钙通道阻滞剂会增加血药浓度。浓度。大环内酯类抗生素。大环内酯类抗生素。毒副作用毒副作用* *肾毒性：最常见的副作用，约有肾毒性：最常
14、见的副作用，约有2-62-6的患者因此中断治疗；的患者因此中断治疗；* *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；* *高血压：高血压：1010的患者出现高血压；的患者出现高血压；* *高脂血症、高钾血症；高脂血症、高钾血症；* *牙龈增生、多毛和痤疮；牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素环孢素A A* *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；* *感染感染: :增加细菌增加细菌/ /真菌真菌/ /病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；* *肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤
15、其是皮肤癌的风险增加。肾毒性肾毒性q血管损伤（血管损伤（内皮细胞损伤内皮细胞损伤）血栓性微血管病血栓性微血管病q血管收缩（入球小动脉收缩为主）血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压系统性高血压 肾内血管收缩肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，肾小球低灌注、低滤过，GFRGFR下降下降q慢性肾间质纤维化慢性肾间质纤维化 与与CsACsA增加增加TGF-TGF-表达有关。表达有关。 FK506 FK506对对TGF-TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。的表达影响小，肾毒性相对小。CsACsA与与与与FK506FK506的异同的异同的异同的异同 CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作
16、用： 抑制强度抑制强度 IL2 IL2抑制作用抑制作用 对对CD4CD4的作用的作用 对对CD8CD8的作用的作用 （naivenaive） (primed)(primed) 对对IL10IL10的作用的作用 - - 副作用：副作用： 多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 高血压高血压 肾毒性肾毒性 高胆固醇血症高胆固醇血症 高血糖高血糖 神经系统神经系统 对对TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受体受体 - - 西罗莫司西罗莫司抑制由抗原和细胞因子西罗莫司抑制由抗原和细胞因子( (白介素白介素IL-2IL-2、IL-IL-4 4和和IL-15)IL-
17、15)激发的激发的T T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体的产生。制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FKFK结合蛋白结合蛋白- -12(FKBP-12)12(FKBP-12)结合，生成结合，生成FKBP-12FKBP-12免疫抑制复合物。免疫抑制复合物。此复合物与西罗莫司此复合物与西罗莫司BABA分子分子(mTOR(mTOR，一种关键的调，一种关键的调节激酶节激酶) )结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1G1期向期向S S期的发展。期的发展。糖皮质激素糖皮质激素 （Glucocort
18、icoid）精品ppt文档收集于网络，仅供学习交流,如有侵权请联系管理员删除糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世EdwardCalvinKendall(1886-1972)TadeusReichstein(1897-1996)PhilipShowalterHench(1896-1965）由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了19501950年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖1935年发现第一个糖皮质激素可的松，年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床年应用于临床概概 念念糖皮质激素
19、由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称结构及药理作用结构及药理作用糖皮质激素化学结构特征是具有糖皮质激素化学结构特征是具有2121个碳原子的典型个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。固醇结构，其代表是皮质醇。影响物质代谢过程影响物质代谢过程抗炎、免疫抑制等抗炎、免疫抑制等 糖糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生促进糖原异生血糖升高，血糖升高，糖耐量下降糖耐量下降蛋白质蛋白质抑制合成，促进分解抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩肌肉质量减少，肌
20、萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞对代谢的影响对代谢的影响对代谢的影响对代谢的影响脂肪脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸满月脸”、“水牛背水牛背” 水电解质水电解质水、钠排泄减少水、钠排泄减少钾、钙排泄增多钾、钙排泄增多对代谢的影响对代谢的影响对代谢的影响对代谢的影响抑制抑制IL2IL2的合成，从而阻止的合成，从而阻止T T细胞的活化细胞的活化； 降低毛细血管通透性降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组
21、织中各种活性物，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；质释放减少；减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用T细胞引起引起T
22、 T细胞减少细胞减少 T T细胞再分布至骨髓细胞再分布至骨髓 促进促进未成熟未成熟和和活化活化T T细胞凋亡细胞凋亡抑制抑制T T细胞的抗原递呈细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成抑制巨噬细胞合成IL-1IL-1 抑制抑制MHC IIMHC II类抗原的表达类抗原的表达抑制抑制T T细胞的活化细胞的活化 抑制抑制IL-2IL-2的合成和作用的合成和作用 抑制抑制IL-3IL-3、4 4、6 6和干扰素和干扰素 等等 免疫抑制作用免疫抑制作用免疫抑制作用免疫抑制作用B B细胞细胞能抑制能抑制B B细胞的增殖；细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；促进抗体降解；对对
23、B B细胞的作用相对较弱细胞的作用相对较弱糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松 11 2.2 1 0.6 011 2.2 1 0.6 011 2.2 1 0.6 011 2.2 1 0.6 0抗炎与抗炎与抗炎与抗炎与免疫抑制免疫抑制Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids
24、 measured in vitro;1983;LanghoffLanghoff作用机制作用机制小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节TNF、IL-1、IL-2、IL-6和和ICAM-1等等mRNA的转录和蛋的转录和蛋白表达，起效较慢；白表达，起效较慢；大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后，与膜受体结合后，影响膜的理化性质影响膜的理化性质及膜内及膜内离子通道离子通道蛋白蛋白的功能，发挥生化效应，起效快。的功能，发挥生化效应，起效快。 糖皮质激素通过细胞膜，糖皮质激
25、素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素与其受体形成糖皮质激素- -受受体复合物，直接进入细胞核，体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性在细胞核内与特异性DNADNA位点位点（糖皮质激素反应元件）结合，（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种继而启动基因转录，合成各种蛋白质；蛋白质； 糖皮质激素糖皮质激素- -受体复合物通受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；症蛋白； 糖皮质激素糖皮质激素- -受体复合物不受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括影响转录后的细胞过程，包括RNARNA翻译、蛋白质
26、合成及分泌。翻译、蛋白质合成及分泌。药代动力学药代动力学正常人体每天皮质醇分泌量约正常人体每天皮质醇分泌量约20mg20mg；由下丘脑由下丘脑- -垂体轴（垂体轴（HPAHPA）促肾上腺皮质激素（）促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午后血浓度升高，上午8 8点左右血浓度最高。点左右血浓度最高。内源性糖皮质激素的昼夜节律内源性糖皮质激素的昼夜节律内源性糖皮质激素的昼夜节律内源性糖皮质激素的昼夜节律根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：短效：生物半衰期生物半衰期6-12h6-12h，如
27、可的松、氢化可的松；，如可的松、氢化可的松；中效：中效：生物半衰期生物半衰期12-36h12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：长效：生物半衰期生物半衰期48-72h48-72h，如地塞米松、倍他米松。，如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素种类糖皮质激素种类糖皮质激素种类糖皮质激素种类内源性内源性不同种类糖皮质激素的作用特点不同种类糖皮质激素的作用特点不同种类糖皮质激素的作用特点不同种类糖皮质激素的作用特点氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙地塞米松地塞米松用药方法用药方法口服用药口服用药泼尼松泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过
28、（最大剂量不超过80mg/d）；）；甲泼尼龙甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。静脉用药静脉用药严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复天，必要时重复1-2个疗程。个疗程。副作用副作用环磷酰胺环磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）精品ppt文档收集于网络，仅供
29、学习交流,如有侵权请联系管理员删除概述概述环磷酰胺属于环磷酰胺属于氮芥类氮芥类烷化剂；烷化剂；烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合烷化反应。结构式结构式结构式结构式氮芥的研究始于硫芥，氮芥的研究始于硫芥，1859年年Guthrie合成硫芥（芥子气），合成硫芥（芥子气），1917年第一年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。次世界大战德国将芥子气用于战争。1929年年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。1931年年Adir试用于乳腺癌，但因副作
30、用太大而放弃。试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。后来有人合成一系列氮芥。后来有人合成一系列氮芥。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。2020世纪世纪6060年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，斑狼疮，7070年代用于原发性肾病综合征。年代用于原发性肾病综
31、合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。其长期应用。概述概述作用机制作用机制* *环磷酰胺经肝微粒体细胞色素环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450P450氧化，氧化， 生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。* *通过与通过与DNADNA交联阻止交联阻止DNADNA链分离，抑制合成新的链分离，抑制合成新的DNADNA； 少数与少数与RNARNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；交联而破坏细胞的转录与翻译过程； 对细胞周期对细胞周期S S期作用最明显。期作用最明显。* *阻断阻断淋巴母细胞
32、生长发育淋巴母细胞生长发育，阻断阻断T T、B B淋巴细胞分化，淋巴细胞分化， 抑制细胞和体液免疫。抑制细胞和体液免疫。毒副作用毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-147-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；天发生，以中性粒细胞抑制为主；性腺抑制性腺抑制性腺抑制性腺抑制4040岁以上女性累积量岁以上女性累积量5.2g5.2g就可引起停经就可引起停经/ /闭经，闭经，20-2920-29岁需岁需20.4g20.4g。致肿瘤及致畸作用致肿瘤及致畸作用致肿瘤及致畸作用致肿瘤及致畸作用消化道症状消
33、化道症状消化道症状消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。吗替麦考酚酸酯吗替麦考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）概述概述抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；18961896年年CosioCosio在青霉培养物中描述了霉酚酸；在青霉培养物中描述了霉酚酸；19131913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；2020世纪世纪8080年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；年代开发吗替麦考酚酯，用
34、于预防移植急性排异反应；19951995年美国年美国FDAFDA批准其用于器官移植。批准其用于器官移植。高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷酸脱氢酶酸脱氢酶(IMPDH)(IMPDH)，阻断，阻断鸟嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，的从头合成途径，细胞内细胞内GMPGMP和和GTPGTP的缺乏，阻断的缺乏，阻断DNADNA的合成，使细胞分裂周的合成，使细胞分裂周期停留在期停留在S S期，抑制期，抑制T/BT/B淋巴细胞增殖。淋巴细胞增殖。在淋巴细胞被激活在淋巴细胞被激活3 3天后再加入天后再加入MPAMPA仍能抑制淋巴细胞的增殖，
35、仍能抑制淋巴细胞的增殖，表明表明MPAMPA还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段。还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段。作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制霉酚酸非竞争性、可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，干扰细胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成 抑制抑制T/B淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖作用机制作用机制选择性抑制选择性抑制T T和和B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；直接抑制活化的多克隆直接抑制活化的多克隆B B细胞，减少抗体产生；细胞，减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制血管平滑
36、肌细胞和系膜细胞的增殖；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T T细胞凋亡。细胞凋亡。副作用副作用胃肠道反应最常见；胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。用药原则用药原则成人推荐始用剂量为成人
37、推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为诱导治疗期为3至至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。后可继续其它免疫抑制剂维持。肾功能损害时，肾功能损害时，MMF剂量减少；剂量减少；慢性肾功能不全慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。不被透析清除。药物相互作用药物相互作用MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。一
38、般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与与FK506合用时会相互增高血药浓度，与合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。巴利昔单抗巴利昔单抗 巴利昔单抗是一种鼠是一种鼠/ /人嵌合的单克隆抗体（人嵌合的单克隆抗体（IgG1KIgG1K），它能定向拮抗），它能定向拮抗白介白介素素-2-2（IL-2IL-2）的受体）的受体链链（CD25 CD25 抗原），
39、抗原），CD25 CD25 抗原在机体对抗原在机体对外来抗原刺激的反应中，表达于外来抗原刺激的反应中，表达于T-T-细胞表面。细胞表面。激活的激活的T-T-细胞对细胞对IL-2 IL-2 具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的地与激活的T-T-细胞上的细胞上的CD25CD25抗原高亲和性地结合，从而阻断抗原高亲和性地结合，从而阻断IL-2 IL-2 与与IL-2 IL-2 受体结合，亦即阻断了受体结合，亦即阻断了T-T-细胞增殖信息地传导。细胞增殖信息地传导。ATGATGATGATG产生免疫抑制的基本原理是使产生免疫抑制的基本原理是使淋巴细胞衰竭淋巴细胞
40、衰竭。ATGATG可可识别器官排异反应时出现的绝大多种识别器官排异反应时出现的绝大多种T T细胞表面的活性细胞表面的活性物质如：物质如：CD2CD2、CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8、CD11aCD11a、CD18CD18、CD25CD25、HLA-DRHLA-DR和和HLA-IHLA-I。T T细胞被细胞被补体依赖性溶解补体依赖性溶解和由单核细胞和和由单核细胞和吞噬吞噬细胞作用形细胞作用形成的成的Fc-Fc-依赖性调理素机制从循环中清除。依赖性调理素机制从循环中清除。甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶
41、酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使从而使嘌呤嘌呤核苷酸和核苷酸和嘧啶嘧啶核苷酸的生物合成过程中一核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，碳基团的转移作用受阻，导致导致DNADNA的生物合成受到抑制。的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制抑制RNARNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的细胞周期的S S期期，属细胞周期特异性药物。，属细胞周期特异性药物。谢谢！精品ppt文档收集于网络，仅供学习交流,如有侵权请联系管理员删除
