《高脂血症病态的的分子机制与治疗药物的前源研究PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《高脂血症病态的的分子机制与治疗药物的前源研究PPT课件（170页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究Part1.血脂与血脂异常血脂与血脂异常二十世纪九十年代二十世纪九十年代十大死亡原因排行榜十大死亡原因排行榜癌症癌症脑血管疾病脑血管疾病心脏病心脏病意外事故意外事故糖尿病糖尿病慢性肝病慢性肝病肺炎肺炎肾病肾病高血压高血压自杀自杀12345678910癌症癌症脑血管疾病脑血管疾病 心脏病心脏病WHO2005年调查结果：年调查结果： 心血管疾病是全球的首要致死原因心血管疾病是全球的首要致死原因动脉硬化动脉硬化心脑血管疾病的危险因素心脑血管疾病的危险因素n n 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病n n 高血压高血压高血压高血压
2、n n 血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）n n 吸烟吸烟吸烟吸烟n n 肥胖肥胖肥胖肥胖n n 紧张紧张紧张紧张n n 缺乏运动缺乏运动缺乏运动缺乏运动n n 饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果调脂治疗调脂治疗 心血管疾病一级心血管疾病一级/ /二级预防的主要措施之一二级预防的主要措施之一生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and m
3、anagement of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.生活方式生活方式干预干预抗高血压抗高血压治疗治疗调脂治疗调脂治疗抗血小板抗血小板药物药物调脂治脂治疗CVD一级预防一级预防1CVD二级预防二级预防2内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞和胶原和胶原
4、和胶原和胶原血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉病周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化真正的危害动脉粥样硬化真正的危害时间时间人物人物事件事件1904Felix Marchand第一次提出第一次提出“动脉粥样硬化动脉粥样硬化”1908A.I. Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动
5、脉粥样硬化的关系粥样硬化的关系1910Adolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高固醇含量高1913Nikolai N.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(18851964)早期动脉粥样硬化认识大事记早期动脉粥样硬化认识大事记Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDL-C沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下动脉粥样硬化进程的始动环节动脉粥样硬化进程的始动环节AS发生必备因素：发生必备因素
6、：LDL和单核和单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008炎症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不稳定斑块不稳定斑块破裂斑块破裂斑块并发症并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始在动脉粥样硬化启始、进展、进展、并发症等阶段均起重要作用并发症等阶段均起重要作用进展进展持续的持续的LDL进入、氧化和进入、氧化和内皮功能损伤内皮功能损伤泡沫细胞形成泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖
7、和产生纤平滑肌细胞增殖和产生纤维维血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁进入动脉壁LDL氧化氧化单核细胞参与，引发炎症单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低内皮功能降低起始阶段起始阶段内膜增厚内膜增厚动脉粥样化动脉粥样化的形成的形成正常动脉正常动脉内皮功能不全内皮功能不全动脉粥脉粥样硬化病硬化病变进展与消退同在展与消退同在影响影响影响影响ASAS病变病变病变病变三要素：三要素：三要素：三要素：1 1血液中血液中血液中血液中LDLLDL2 2内皮通透性内皮通透性内皮通透性内皮通透性3 3血管壁血管壁血管壁血管壁LDLLDL滞留因子滞留因子滞留因子滞留因子动脉粥样硬化（ather
8、osclerosis, AS）：是一种炎症性、多阶段的退行性复合性病变，导致受损的动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小。由于动脉内膜聚集的脂质斑块外观呈黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。 目前的研究表明：所有膳食营养素都和动脉粥样硬化的发生和发展有关。高血脂的危害高血脂的危害高血脂的危害高血脂的危害 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 脂质在真皮内沉积所引起的 黄色瘤 家族性高胆固醇血症所引起的 角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起 脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起 游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起 急性胰腺炎血血脂脂中性中性脂肪脂肪类脂类
9、脂甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞浆膜、类固醇、浆膜、类固醇、胆汁酸胆汁酸脂蛋白脂蛋白血脂血脂 + + 载脂蛋白质载脂蛋白质 （疏水）（疏水）（亲水）（亲水）（亲水）（亲水）脂脂 蛋蛋 白白(Lipoprotein)超速离心法（密度分类法）超速离心法（密度分类法）密度密度乳糜微粒乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）verylowdensitylipoproteinlowdensitylipoproteinhighde
10、nsitylipoprotein原理：原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）超速离心超速离心密度不同而漂浮或沉降密度不同而漂浮或沉降chylomicron类型：类型：电泳法电泳法原理：原理：各类脂蛋白的各类脂蛋白的表面电荷不同、颗粒大小差异表面电荷不同、颗粒大小差异在电场中迁移率不同而达到分离在电场中迁移率不同而达到分离CM前前脂蛋白脂蛋白(pre-LP)脂蛋白脂蛋白(-LP)-脂蛋白脂蛋白(-LP)类型：类型：原点原点12清蛋白清蛋白原点原点前前（CM）血血浆浆蛋蛋白白电电泳泳血血浆浆脂脂蛋蛋白白电电泳泳两种分类法的对应关系两种分类法的对应关系
11、乳糜微粒乳糜微粒（CM）CM极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）前前脂蛋白脂蛋白(pre-LP)低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白脂蛋白(-LP)高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）-脂蛋白脂蛋白(-LP)pre-lipoprotein-lipoprotein-lipoprotein密度分类法密度分类法电泳分类法电泳分类法血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白的组成组成：蛋白质组成：蛋白质(protein)载脂蛋白载脂蛋白（apolipoprotein)甘油三酯甘油三酯(triaeylglycerol)磷脂磷脂(phospholipidephospholipide)胆固醇胆固醇(cholester
12、olcholesterol) )胆固醇酯（胆固醇酯（cholesterolcholesterolesterester）载脂蛋白（apolipoprotein,apo)apoA apo B apoC apo D apoE B48 B100 C-, E B100A-, 结合及转运脂质、稳定脂蛋白结构、调节结合及转运脂质、稳定脂蛋白结构、调节脂蛋白代谢关键酶活性、识别脂蛋白受体脂蛋白代谢关键酶活性、识别脂蛋白受体 CM VLDLLDLHDL主要功能主要功能脂蛋白的组成脂蛋白的组成脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白 分子大分子大分子大分子大小小小小(nm)(nm)化学组成化学组成化学组成化学组成(%)(%)FC
13、FCPLPLApoApoTGTGCECECMCM80-50080-5002 25 52 288883 3VLDLVLDL30-8030-807 718189 954541212IDLIDL25-3025-309 91919171722223333LDLLDL20-2520-259 9222222226 64141Lp(aLp(a) )26269 9181834343 33636HDLHDL2 210106 6282844444 41818HDLHDL3 38 83 3252555553 31414LDL转运胆固转运胆固醇到肝外醇到肝外组织细胞组织细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织
14、转运到肝脏运到肝脏CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠从小肠转运转运到肝脏到肝脏VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪及到脂肪及肌肉组织肌肉组织脂脂蛋蛋白白的的生生理理功功能能血浆脂蛋白的代谢及功能血浆脂蛋白的代谢及功能食物脂肪食物脂肪消化吸收消化吸收甘油三酯甘油三酯小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞apoB48apoA磷脂磷脂胆固醇胆固醇新生新生CM血液血液HDL成熟成熟CMapoCLPLCM残余颗粒残余颗粒肝细胞降解肝细胞降解甘油甘油脂肪酸脂肪酸载脂蛋载脂蛋白交换白交换进入血液进入血液1、乳糜微粒CM的代谢合成部位：小肠粘膜细胞合成部位：小肠粘膜细胞主要物质：甘油三酯约主要物质：甘油三酯约90
15、%功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯半衰期短，空腹血浆不含半衰期短，空腹血浆不含CMCM，高脂血症，血浆浑浊高脂血症，血浆浑浊乳糜微粒乳糜微粒CM代谢小结代谢小结2、极低密度脂蛋白（、极低密度脂蛋白（VLDL）代谢代谢甘油甘油三酯三酯磷脂、胆固醇、磷脂、胆固醇、apoB-100、E新生新生VLDL成熟成熟VLDL血液血液HDLapoC、ELPLIDLLDL富含胆固醇酯富含胆固醇酯apoB-100甘油、脂肪酸甘油、脂肪酸脂蛋白脂蛋白交换交换apoC极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）代谢小结代谢小结合成部位：肝脏合成部位：肝脏主要物质：甘油三酯约主要物质：
16、甘油三酯约60%功能：运输内源性甘油三酯功能：运输内源性甘油三酯VLDL，高脂蛋白血症高脂蛋白血症3、低密度脂蛋白（、低密度脂蛋白（LDL）的代谢的代谢LDL肝或肝外组织肝或肝外组织受体受体（apoB100、E）水解释放水解释放胆固醇胆固醇溶酶体溶酶体低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）代谢小结代谢小结合成部位：血浆中合成部位：血浆中VLDL转变而来转变而来主要物质：胆固醇酯主要物质：胆固醇酯50%功能：转运内源性胆固醇至肝外功能：转运内源性胆固醇至肝外正常人空腹血浆的主要脂蛋白正常人空腹血浆的主要脂蛋白LDL，引起动脉粥样硬化引起动脉粥样硬化4、高密度脂蛋白（、高密度脂蛋白（HDL）的代谢的
17、代谢新生新生HDL圆盘状圆盘状磷脂双层结构磷脂双层结构血液血液LCAT成熟成熟HDL（富含胆固醇酯）富含胆固醇酯）肝肝胆汁酸胆汁酸（胆固醇）（胆固醇）含磷脂、胆固醇、含磷脂、胆固醇、apoA、C、ELCAT=LecithinCholesterolAcyltransferase高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）小结小结合成部位：肝脏、小肠合成部位：肝脏、小肠主要物质：磷脂、游离胆固醇、主要物质：磷脂、游离胆固醇、apoA、C、CE功能：将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢功能：将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢HDL，有抗动脉粥样硬化的作用有抗动脉粥样硬化的作用【脂蛋白的临床意义脂蛋白的临床意义】CMC
18、M可能与可能与可能与可能与ASAS有关有关有关有关。VLDLVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子。的危险因子。LDLLDL是首要的致是首要的致ASAS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, LDL, 具有更强的致具有更强的致ASAS作用。作用。HDLHDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, ,是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用。作用。【脂蛋白的临床意义】LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDLCholesterol胆固醇胆固醇对身体有
19、害身体有害？低胆固醇血症低胆固醇血症全身全身身体机能身体机能弱化、免疫力低下弱化、免疫力低下 小肠小肠脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏血管血管食物中油食物中油脂和脂肪脂和脂肪的消化吸的消化吸收收甘甘油油三三酯酯甘油三酯分解甘油三酯分解转变为甘油和转变为甘油和脂肪酸脂肪酸将甘油和脂肪酸将甘油和脂肪酸重新合成甘油三重新合成甘油三酯；糖类物质转酯；糖类物质转化成甘油三酯化成甘油三酯乳糜微粒乳糜微粒极低密度极低密度脂蛋白脂蛋白血液中甘油三脂血液中甘油三脂(TG)(TG)的来源的来源经淋巴循环经淋巴循环外源性外源性内源性内源性血管壁细胞血管壁细胞肝脏肝脏血管血管甘油三酯水甘油三酯水解为甘油和解为甘油和游离脂肪酸
20、游离脂肪酸甘甘油油三三酯酯将甘油和脂将甘油和脂肪酸转化成肪酸转化成糖类物质糖类物质组织细胞组织细胞甘油和脂肪甘油和脂肪酸氧化分解酸氧化分解释放能量释放能量乳糜乳糜微粒微粒极低密极低密度脂蛋度脂蛋白白血液中甘油三脂血液中甘油三脂(TG)(TG)的去路的去路血液中胆固醇的来源血液中胆固醇的来源小肠小肠小肠细胞小肠细胞肝脏肝脏血管血管食物中胆固食物中胆固醇的吸收醇的吸收300500mg胆胆固固醇醇自身合成胆自身合成胆固醇固醇自身合成胆自身合成胆固醇固醇外源性外源性内源性内源性血液中胆固醇的去路血液中胆固醇的去路 组织细胞组织细胞肝脏肝脏血管血管利用胆固醇合利用胆固醇合成生物膜、部成生物膜、部分激素、
21、维生分激素、维生素素D D3 3等等胆胆固固醇醇胆固醇被加胆固醇被加工成胆汁酸工成胆汁酸排出体外排出体外低密度低密度脂蛋白脂蛋白高密度高密度脂蛋白脂蛋白高脂血症高脂血症 (Lipidemia)血浆中胆固醇血浆中胆固醇( (Cholesterol,CCholesterol,C) )或或/ /和甘油三酯和甘油三酯( (Triglyceride,TGTriglyceride,TG) )水平升高。水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, , 称为称为高脂高脂蛋白血症蛋白血症。近年来近年来, , 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白已逐渐认识
22、到血浆中高密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇(HDL-C)(HDL-C)降低也降低也是一种血脂代谢紊乱。是一种血脂代谢紊乱。因而因而, , 有人建议采用有人建议采用 脂质异常血症脂质异常血症, , 并认为这一名称能更为全面并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。准确地反映血脂代谢紊乱状态。血脂异常的分类血脂异常的分类p高胆固醇血症高胆固醇血症:血清总胆固醇（血清总胆固醇（TC)水平增高水平增高p混合型高脂血症：混合型高脂血症：血清总胆固醇（血清总胆固醇（TC)与甘油三酯与甘油三酯(TG)水平增高水平增高p高甘油三酯血症：高甘油三酯血症：血清甘油三酯血清甘油三酯(TG)水平增高水平增高p低
23、高密度脂蛋白血症：低高密度脂蛋白血症：血清血清HDLC水平减低水平减低血脂分层切点比较血脂分层切点比较(中美中美) 血脂项目血脂项目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合适范围合适范围20040150200100 6060200 240160-189200减减低低4095%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性C
24、ompany Logo他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较（2） 品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/KCompany Logo多效性多效性 他汀类药物多效性的含义及原理他汀
25、类药物多效性的含义及原理他汀类药物多效性的含义及原理他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降的降低所发挥的效应。低所发挥的效应。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类异戊二烯类的合成。的合成。异戊二烯类化合物异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括子，包括Rho等小分子等小分子G蛋白和小蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分结
26、合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。Company Logo他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基基于于此此基基础础，Kao等等观观察察辛辛伐伐他他汀汀治治疗疗临临床床肺肺动动脉脉高高压压病病人人的的疗疗效效，他他们们选选择择了了12例例原原发发性性肺肺动动脉脉高高
27、压压和和4例例继继发发性性肺肺动动脉脉高高压压病病人人，在在常常规规治治疗疗基基础础上上给给予予辛辛伐伐他他汀汀治治疗疗。辛辛伐伐他他汀汀剂剂量量从从20mg/d增增至至80mg/d，随随访访13年年，结结果果死死亡亡4例例，存存活活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。辛辛伐伐他他汀汀治治疗疗肺肺动动脉脉高高压压已已初初步步证证实实其其有有益益作作用用，故故可可能能在在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类药物在肺动脉高压中的应用他汀类
28、药物在肺动脉高压中的应用Company LogoVal-HeFT研究的研究的5010例心力衰竭病人中，例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物例使用他汀类药物，其中，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第为非缺血性心力衰竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率低了病人的死亡率(17.9%VS20.3%，P=0.029)。nPRAISE研究的回顾性分析显示，研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分数左心室射血分数(LVEF)ULN3倍倍值值)的的发发生生率率仅仅为为0.2，
29、而而且且未未发发现现严严重重肝肝脏脏损损伤伤的的临临床床症症状状报报道道。肝肝毒毒性性多多发发于于用用药药最最初初的的3个个月月内内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论尚不可定论尚不可定论Company Logo虽虽然然美美国国食食品品药药品品管管理理局局(FDA)均均建建议议在在初初始始用用药药或或增增加加剂剂量量之之前前，进进行行肝肝功功能能检检查查，并并对对转转氨氨酶酶水水平平进进行行定定期期监监控控，对对转转氨
30、氨酶酶水水平平持持续续高高于于ULN3倍以上者倍以上者，建议停药。，建议停药。但是，一系但是，一系列临床统计学研究列临床统计学研究表明：表明：用用药药过过程程中中转转氨氨酶酶升升高高和和急急性性肝肝损损伤伤、黄黄疸疸、胆胆汁汁淤淤积积、肝肝硬硬化化等等严严重重肝肝脏脏损损伤伤事事件件之之间间，并并不不存存在在必必然然的的因因果果关关系系。上上述述不不良良反反应应可可能能是是由由于于药药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论尚不可定论尚不可定论Company L
31、ogo 他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹胃肠道不适、腹泻、胀气、泻、胀气、头头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作视觉系统和中枢神经系统毒副作用。 不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有
32、致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。他汀类药物的他汀类药物的他汀类药物的他汀类药物的其他副作用其他副作用其他副作用其他副作用Company Logop降降TC/降降TC及兼降及兼降TG鱼油鱼油-3脂肪酸：主要降低脂肪酸：主要降低TG和轻度升高和轻度升高HDL-C,有深海有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康花生五烯酸（all cis-5,8,11,14,17-Icosapentaenoic Acid） EPA 二十二碳六烯酸 （Docosahexaenoic acid） DHA降脂机制：降脂机制：降脂机制：降脂机制：抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从
33、粪便中排出。抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。 天然药物类燕燕麦麦片片荞荞麦麦片片山山楂楂丸丸亚亚油油酸酸橡橡胶胶种种子子油油蚕蚕蛹蛹油油月月见见草草油油藻藻酸酸双双酯酯钠钠绞绞股股兰兰总总甙甙片片高脂血症治疗药物的前源研究高脂血症治疗药物的前源研究胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂
34、依折麦布（依折麦布（Ezetimibe)q唯一的胆固醇吸收抑制剂唯一的胆固醇吸收抑制剂Ezetimide胆固醇吸收抑制剂：依替米贝胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布依折麦布Ezetimide食物胆固醇食物胆固醇胆系排泄胆系排泄INTESTINE排泄排泄VLDLLDLLDL-RSynthesisIDL吸收吸收19%50%50%31%50%他汀类他汀类Dual inhibition: Ezetim
35、ibe + StatinLIVERStatinEzetimibeIntestineCholesterol absorptionStatin act s in liver, inhibiting cholesterol productionEzetimibe acts in intestine, inhibiting cholesterol absorption from intestineCholesterol Absorption in the Intestine1000 mgResinsPlant stanolsNPC1L1 (Ezetimibe)NPC1L1(Niemann-PickC1
36、like1protein)q单药治疗单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低约降低18%q与他汀类合用对与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和和TG的作用进一的作用进一步增强步增强q未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用q安全、耐受性良好安全、耐受性良好Ezetimide依替米贝的发现依替米贝的发现依替米贝构效关系依替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性 N-芳香基团是必需的，但苯基上的取代基对活性影响不大 烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷
37、烃基取代活性也下降 代谢代谢肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物 通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后，95以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少 合成方法合成方法 复方制剂 复方 适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate) 高血压、心绞痛、血脂异常 2004年1月美国 洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin)降低LDL和TG水平，升高HDL水平2002年1月辛伐他汀/依替米贝(Simvastatin/Ezetim
38、ibe)高胆固醇血症2004年墨西哥、德国阿托伐他汀钙/torcetrapib高胆固醇血症停止开发Cholesterol Absorption Inhibitors in the Intestine -NPC1L1(Niemann-PickC1like1protein)Inhibitor-1000 mgNPC1L1 (Ezetimibe)ACAT(Acyl-CoenzymeA-cholesterolacyl-transferase)InhibitorsACAT（脂酰（脂酰CoA胆固醇酰基转移酶）抑制剂胆固醇酰基转移酶）抑制剂RCOSCoAACATRCOOHSCoA胆固醇胆固醇胆固醇酯胆固醇酯酰
39、基辅酶酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶(Acyl-CoA:CholesterolAcyltransferase,ACAT):生物体内催化胆固醇与长链脂肪酸连接形成胆固醇酯，在胆固醇的吸收、运输和贮存生物体内催化胆固醇与长链脂肪酸连接形成胆固醇酯，在胆固醇的吸收、运输和贮存过程中起重要作用。过程中起重要作用。抑制抑制ACAT可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，防止胆固醇酯化，减少可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，防止胆固醇酯化，减少胆固醇酯在动脉壁上积蓄，阻止动脉粥样动脉硬化。胆固醇酯在动脉壁上积蓄，阻止动脉粥样动脉硬化。1000 mgACAT inhibitors
40、内酯环类内酯环类环状肽链类环状肽链类长碳链类长碳链类类固醇类类固醇类MTP(Microsomaltriglyceridetransferprotein)InhibitorsMTP（微粒体甘油三酯转移蛋白微粒体甘油三酯转移蛋白）抑制剂）抑制剂MTP是一种异源二聚体的脂转运蛋白，催化是一种异源二聚体的脂转运蛋白，催化TG、胆固醇和磷脂、胆固醇和磷脂酰胆碱的跨膜转运，在肠和肝脏的酰胆碱的跨膜转运，在肠和肝脏的VLDL、CM装配过程中起重装配过程中起重要作用。要作用。MTP抑制剂能够抑制剂能够抑制载脂蛋白抑制载脂蛋白B(ApoBB(ApoB) )的产生，以减少小肠的产生，以减少小肠CM和肝和肝VLDL
41、的分泌，从而降低血浆的分泌，从而降低血浆LDL、VLDL和和TG水平。水平。Bayer公司开发了公司开发了Implitapide，在去除载脂蛋白，在去除载脂蛋白E的小鼠的小鼠体内进行的抑制动脉粥样试验显示，口服体内进行的抑制动脉粥样试验显示，口服Implitapide(3.2mg/kg/day)，连用，连用8周，与对照组比较，周，与对照组比较，Implitapide减少动脉硬化斑块达减少动脉硬化斑块达83，已进入，已进入期临床。期临床。ImplitapideAegerion公司开发的公司开发的AEGR-733(BMS-201038)正进行正进行期临期临床，在对纯合子家族性高胆固醇血症患者的试验
42、中结果不太理床，在对纯合子家族性高胆固醇血症患者的试验中结果不太理想，由于该药抑制了载脂蛋白想，由于该药抑制了载脂蛋白B(ApoB)的产生，的产生，LDL-C明显降明显降低，但同时出现肝转氨酶升高和肝脂肪积累。低，但同时出现肝转氨酶升高和肝脂肪积累。随后进行对中度高血脂患者的试验，每天随后进行对中度高血脂患者的试验，每天5mg、7.5mg或或10mg，与，与ezetimibe10mg合用分别降低合用分别降低LDL-C35、38或或46，试验中部分病例出现轻微的转氨酶升高，建议该药可，试验中部分病例出现轻微的转氨酶升高，建议该药可用于对他汀类不耐受的患者。用于对他汀类不耐受的患者。AEGR-73
43、3Bristol-MyersSquibb公司发现将公司发现将AEGR-733中的哌啶环中的哌啶环改造成取代的苯并咪唑得到改造成取代的苯并咪唑得到BMS-212122，降血脂活性更，降血脂活性更高。食蟹猴试验显示，降血浆高。食蟹猴试验显示，降血浆TC50的剂量的剂量(ED50)为为0.38mg/kg7d(AEGR-733的的ED50为为2mg/kg7d)，每，每天口服天口服1.0mg/kg，连用，连用7天，天，TC、TG和和LDL分别降分别降低低73、71和和84，但是，但是HDL也降低了也降低了68。AEGR-733BMS-212122CholesterylEsterTransferProte
44、in(CETP)Inhibitor胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂抑制剂胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL抑制CETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib(CP-529414) 停止于上市申请阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂停止于上市申请Pfizer公司开发的公司开发的Torcetrapib(CP-529414)在在期临床与期临床与阿阿托伐他汀托伐他汀(atovastatin）合用，尽管能升高合用，尽管能升高HDL-
45、C72.1、降低降低LDL-C24.9，但发现能增加心脏不良事件的发生风险，但发现能增加心脏不良事件的发生风险，已于已于2006年年12月中止实验月中止实验。同时，。同时，Torcetrapib(CP-529414)停止于上市申请；阿托伐他汀停止于上市申请；阿托伐他汀/Torcetrapib的复方的复方制剂停止于上市申请制剂停止于上市申请。Torcetrapib(CP-529414)Dalcetrapib（JTT-705）Tobacco公司与公司与Roche公司联合开发的公司联合开发的Dalcetrapib(JTT-705）已完成已完成期临床期临床,结果显示结果显示型高脂蛋白血症患者口服普伐他
46、汀型高脂蛋白血症患者口服普伐他汀40mg/d与与dalcetrapib600mg/d，连用，连用4周，周，CETP活性降低活性降低30、HDL-C升高升高28、LDL-C降低降低5，安全和耐受性良好，安全和耐受性良好，目前正处于目前正处于期临床研究。期临床研究。Merck公司开发的公司开发的Anacetrapib(MK-0859)，临床试验显示具有，临床试验显示具有剂量依赖性的调脂作用。高脂蛋白血症患者口服剂量依赖性的调脂作用。高脂蛋白血症患者口服300mg/d，治，治疗疗4周，周，HDL-C上升上升129，LDL-C降低降低38。在健康人群中。在健康人群中的研究显示，口服的研究显示，口服15
47、0mg未升高血压，初步证实未升高血压，初步证实CETP缺乏缺乏与高血压间无必然联系，目前正进入与高血压间无必然联系，目前正进入期临床。期临床。Anacetrapib(MK-0859)IBAT(Ilealbileacidtransporter)InhibitorsIBAT（胆汁酸转运体胆汁酸转运体）抑制剂）抑制剂回肠回肠Na+/胆汁酸转运体是位于回肠末端、胆汁酸转运体是位于回肠末端、特异性吸收胆汁特异性吸收胆汁酸的一种酸的一种Na+依赖性胆汁酸联合转运蛋白。该转运蛋白结构依赖性胆汁酸联合转运蛋白。该转运蛋白结构和功能的改变会引起胆汁酸吸收异常，和功能的改变会引起胆汁酸吸收异常，进而影响到胆固醇进
48、而影响到胆固醇和脂类的吸收。对该转运体及其抑制剂的研究，和脂类的吸收。对该转运体及其抑制剂的研究，是寻找具是寻找具有新作用机制降胆固醇药的一条有效途径，有新作用机制降胆固醇药的一条有效途径，目前正在受到目前正在受到人们的重视。人们的重视。目前报道的目前报道的IBAT抑制剂大致可分为两类抑制剂大致可分为两类：具有胆汁酸结具有胆汁酸结构构和和非胆汁酸结构的非胆汁酸结构的IBAT抑制剂。抑制剂。在人体内，在人体内，磺酸化是胆汁酸代谢的重要途径之一，磺酸化是胆汁酸代谢的重要途径之一，被认为可增加粪便中被认为可增加粪便中石胆酸的排泄。实验显示，石胆酸的排泄。实验显示，鹅去氧胆酸鹅去氧胆酸-3-磺酸盐（磺
49、酸盐（1）是人）是人IBAT对牛磺对牛磺胆酸盐摄取的弱抑制剂。在分子水平，胆酸盐摄取的弱抑制剂。在分子水平，磺酸化可减少磺酸化可减少IBAT与胆汁酸的结与胆汁酸的结合并能够阻滞合并能够阻滞IBAT转运而增加粪便中胆汁酸的排泄。合成的胆汁酸二聚转运而增加粪便中胆汁酸的排泄。合成的胆汁酸二聚物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；在体实验显示，在体实验显示，该化合该化合物可增加粪便中胆汁酸的排泄，物可增加粪便中胆汁酸的排泄，但降血脂作用尚未观察到。在食物中按但降血脂作用尚未观察到。在食物中按每日每日2050mg/kg给予仓鼠合成的胆汁酸三聚体时，给予仓鼠
50、合成的胆汁酸三聚体时，可显示出降低血清可显示出降低血清胆固醇作用。胆汁酸三聚体对胆固醇作用。胆汁酸三聚体对IBAT抑制的抑制的IC50为为2.3 M。胆汁酸胆汁酸1合成的胆汁酸二聚物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；合成的胆汁酸二聚物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；在体实验在体实验显示，显示，该化合物可增加粪便中胆汁酸的排泄，该化合物可增加粪便中胆汁酸的排泄，但降血脂作用尚未观察到。但降血脂作用尚未观察到。在食物中按每日在食物中按每日2050mg/kg给予仓鼠合成的胆汁酸三聚体时，给予仓鼠合成的胆汁酸三聚体时，可显示出可显示出降低血清胆固醇作用。胆汁酸三聚体对降低血清胆固醇作用。
51、胆汁酸三聚体对IBAT抑制的抑制的IC50为为2.3 M。另一胆酸衍生物另一胆酸衍生物BRL-39924A在在200 M浓度时，浓度时，可抑制豚可抑制豚鼠回肠囊对牛磺胆酸盐的摄取和大鼠回肠囊对胆酸的摄取。鼠回肠囊对牛磺胆酸盐的摄取和大鼠回肠囊对胆酸的摄取。食物中添加该化合物食物中添加该化合物250500mg/kg可降低胆固醇加蔗糖喂可降低胆固醇加蔗糖喂养的大鼠血清极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇，养的大鼠血清极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇，100250mg/kg可降低胆固醇加玉米油喂养的豚鼠血清总胆可降低胆固醇加玉米油喂养的豚鼠血清总胆固醇。固醇。目前报道的目前报道的IBAT抑制剂大致可
52、分为两类抑制剂大致可分为两类：具有胆汁酸结具有胆汁酸结构构和和非胆汁酸结构的非胆汁酸结构的IBAT抑制剂抑制剂。2164U90非胆汁酸结构的非胆汁酸结构的2164U90抑制剂是抑制剂是Well-come公司最早合成的一个非甾核公司最早合成的一个非甾核结构的结构的IBAT抑制剂。抑制剂。2164U90可有效降低喂食高胆固醇可有效降低喂食高胆固醇1胆酸胆酸1椰子油所引椰子油所引起的大鼠和小鼠极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白升高。起的大鼠和小鼠极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白升高。目前目前,许多实验室和制药公司都正在致力于许多实验室和制药公司都正在致力于IBAT抑制剂的研抑制剂的研究。然而，究。然而，目前还
53、没有一个目前还没有一个IBAT抑制剂正式应用于临床，抑制剂正式应用于临床，IBAT抑制剂的治疗效果如何最终还是要以人体应用的结果来抑制剂的治疗效果如何最终还是要以人体应用的结果来判定。一些部分回肠旁路手术患者还存在有腹泻等不良反应，判定。一些部分回肠旁路手术患者还存在有腹泻等不良反应，因此，因此，对于人体应用对于人体应用IBAT抑制剂后的不良反应和患者耐受性抑制剂后的不良反应和患者耐受性问题也值得考虑。问题也值得考虑。此外，此外，由于由于IBAT还存在于肾以及胆管上皮细胞等部位，还存在于肾以及胆管上皮细胞等部位，其其生理功能还不完全清楚，生理功能还不完全清楚，应用应用IBAT抑制剂治疗时对其产
54、生的抑制剂治疗时对其产生的影响也值得人们进一步研究。影响也值得人们进一步研究。IBAT抑制剂展望抑制剂展望胆固醇逆转运作用激活药物胆固醇逆转运作用激活药物胆固醇逆转运胆固醇逆转运ReverseCholesterolTransport(RCT)组成生物膜系统的重要成分组成生物膜系统的重要成分胆固醇的摄取、合成以及排出之间存在着动胆固醇的摄取、合成以及排出之间存在着动态平衡，这个平衡是维持细胞膜系统与细胞基本生命活动的关键。态平衡，这个平衡是维持细胞膜系统与细胞基本生命活动的关键。胆固醇逆转运（胆固醇逆转运（reversecholesteroltransport，RCT）是指新生的圆盘状是指新生的
55、圆盘状HDL从外周细胞（包括动脉壁细胞从外周细胞（包括动脉壁细胞)中摄取过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂中摄取过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂胆固醇酰基转移酶（胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase，LCAT)酯化后，酯化后，游离胆同醇转变为胆固醇脂并向游离胆同醇转变为胆固醇脂并向HDL的内核转移，最终形成球状的成熟的内核转移，最终形成球状的成熟HDL，将胆固醇转运至肝脏，主要通过生成胆汁酸的形式排出体外的过程。机体，将胆固醇转运至肝脏，主要通过生成胆汁酸的形式排出体外的过程。机体通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，是通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，是H
56、DL抗动脉粥样硬化的最主要机制之抗动脉粥样硬化的最主要机制之一。一。目前已知有三条胆固醇流出通路：目前已知有三条胆固醇流出通路：（1）apoA一一1ABCAl通路通路；（2）清道夫受体）清道夫受体B族族l型途径型途径(SRB1)（3）液相扩散途径。）液相扩散途径。apoA-INascent HDLABCA1（ATP-bindingcassettetransporterA1，腺三磷结合盒转运体）腺三磷结合盒转运体）是是一种以一种以ATP为能源进行物质转运的膜蛋白，胆固醇、磷脂等脂类物质是为能源进行物质转运的膜蛋白，胆固醇、磷脂等脂类物质是ABCA1的主要转运底物，胆固醇负荷、的主要转运底物，胆固
57、醇负荷、cAMP、PPAR等信号在调节等信号在调节ABCA1表达中有重要影响。表达中有重要影响。ABCA1在胆固醇逆转运在胆固醇逆转运(reversecholesteroltransport,RCT)过程中与过程中与载脂蛋白结合参与高密度脂蛋白载脂蛋白结合参与高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)的形的形成，是成，是RCT中的第一步也是关键的一步中的第一步也是关键的一步,也是该领域中研究的热点。也是该领域中研究的热点。ReverseCholesterolTransportDeliveryofperipheraltissuecholesteroltotheliver
58、forcatabolismRequiresHDL,apoA-IandLCATPeripheralCellUCHDLHDLCEHDLUCABCA1LiverVLDLorLDL apoBLDLrSR-B1UCPLCETGdiffusionLCATLCATCECEapoA-IUC=unesterifiedcholesterolCE=esterifiedcholesterolPL=phospholipidLDLr=LDLreceptorLCAT=lecithincholesterolacyltransferaseNascentHDLBiletogutMacrophage/FoamcellCholBil
59、eacidsATP-binding cassette transporter A1: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease腺三磷腺三磷结结合盒合盒转转运体运体(ABCA1)：一种促使胆固醇从：一种促使胆固醇从细细胞胞输输出从而抑制心血出从而抑制心血管疾病的物管疾病的物质质 -Physiol Rev. 2005 Oct;85(4):1343-72. 研究表明研究表明ABCA1作为一个膜转运分子，在胆固醇和血浆脂蛋白代谢作为一个膜转运分子，在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要作用。尤其在胆固醇
60、逆转运中中起着重要作用。尤其在胆固醇逆转运中ABCAI促进胆固醇和磷脂促进胆固醇和磷脂与与apoA.1结合形成前结合形成前HDL，是，是ABCAI介导胆固醇逆转运的第一步，介导胆固醇逆转运的第一步，也是限速步骤。也是限速步骤。胆固醇从外周组织返回肝脏的逆转运受到阻碍，表现为胆同醇在外胆固醇从外周组织返回肝脏的逆转运受到阻碍，表现为胆同醇在外周组织中积累，最终形成动脉粥样硬化。一直以来，人们都致力于周组织中积累，最终形成动脉粥样硬化。一直以来，人们都致力于ABCAI抗动脉粥样硬化功能的研究，以提高该基因表达或抑制其表抗动脉粥样硬化功能的研究，以提高该基因表达或抑制其表达为突破希望寻找到其作用的具
61、体机制，为解决动脉粥样硬化及其达为突破希望寻找到其作用的具体机制，为解决动脉粥样硬化及其相关的心血管疾病提供有利线索。相关的心血管疾病提供有利线索。脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶激活药物激活药物脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶:LipoproteinLipase(LPL)KeyEnzymesinLipoproteinMetabolism Lipoprotein lipase (LPL): hydrolysis of triglyceride rich particlesLipoproteinLipase(LPL)LPLExcessSurfaceMaterialHDLassemblyFattyAcidsandGlyc
62、erolEnergyapoC-IICMVLDLapoEapoA-IcholesterolphospholipidEndothelialCellCMVLDLapoELiverLipolyticproductsBileacidsmuscle“Remnant”TGTG=triglycerideLDLStructureofNO-1886.NihoNetal.PNAS2005;102:2970-29742005 by National Academy of SciencesSuppressionofserumlipidlevelsinMinmicebyNO-1886.NihoNetal.PNAS2005
63、;102:2970-29742005 by National Academy of SciencesTGTCSerumlevelsofcholesterollipoproteinsinfemaleMinmicetreatedwithNO-1886.NihoNetal.PNAS2005;102:2970-29742005 by National Academy of SciencesVLDLLDLHDLHDLVLDLLDL核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR/ )的激动的激动剂剂1.阻止胆酸或胆固醇的吸收，阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。促进从粪便排出。2.抑制胆固醇的合成，促进抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。胆固醇的转化。3.促进促进LDL受体表达，加速受体表达，加速脂蛋白分解。脂蛋白分解。4.激活脂蛋白代谢酶类，促激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。进甘油三酯水解。5.阻止其他脂质的合成，促阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。进其他脂质的代谢。Others高脂血症治疗药物及调脂作用高脂血症治疗药物及调脂作用谢谢 谢谢
