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1、一、前言一、前言二、无菌保二、无菌保证工工艺选择的原的原则三、无菌保三、无菌保证工工艺验证要求要求四、申四、申报资料要求料要求五、五、总结一、前一、前 言言n注射剂无菌保证工艺注射剂无菌保证工艺 是指为实现规定的无菌保证水平所采是指为实现规定的无菌保证水平所采 取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。工艺。 一、前言一、前言 无菌安全的无菌安全的药害事件害事件“欣弗欣弗”事件事件-无菌无菌检查的局限性的局限性 灭菌菌产品的无菌保品的无菌保证不能依不能依赖于最于最终产品的无菌品的无菌检验，而是取决于生，而是取决于生产过程中采用合格的程中采用合格的灭菌工菌工艺
2、、严格的格的GMP管理和良好的无菌保管理和良好的无菌保证体系体系注射注射剂无菌保无菌保证工工艺研究及研究及评价的原价的原则要求要求 2007年年8月月14日国家日国家药审中心正式印中心正式印发并上网公布并上网公布国食国食药监注注20087号号关于关于发布化学布化学药品注射品注射剂和多和多组分生化分生化药注射注射剂基本技基本技术要求的通知要求的通知明确要求明确要求进行制行制备工工艺研究研究包括：制包括：制备工工艺的的选择工工艺参数的确定参数的确定工工艺的的验证注射注射剂灭菌工菌工艺及其及其验证一、前言一、前言 一、前言一、前言 现行法行法规要求要求药品注册管理品注册管理办法法（局令第（局令第28
3、号）号）附件附件2 申申报资料料项目目8 制制剂处方及工方及工艺的研究的研究资料及文献料及文献资料：料：应包括起始物料、包括起始物料、处方方筛选、生生产工工艺及及验证资料料一、前言一、前言共共识-无菌保无菌保证工工艺的研究与的研究与验证 是是确保无菌制确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施达到无菌要求的重要措施 是无菌制是无菌制剂质量控制研究的重要量控制研究的重要组成部分成部分二、无菌保二、无菌保证工工艺选择的原的原则（一）与（一）与产品无菌保品无菌保证相关的影响因素相关的影响因素u 环境境u 厂房、厂房、设备u 原材料（原原材料（原辅料、包装材料）料、包装材料）u 无菌保无菌保证工工艺u 生生产
4、过程控制程控制u 人人员卫生生（无菌（无菌环境中人是最大的境中人是最大的污染源）染源）（二）不同（二）不同灭菌方式的无菌保菌方式的无菌保证水平水平 中中国国药典典、美美国国药典典、欧欧洲洲药典典都都将将最最终灭菌菌产品品的的无无菌菌保保证水水平平规定定为微微生生物物污染染概概率率不不超超过百百万万分分之之一一；采采用用无无菌菌生生产工工艺的的产品品，其其无无菌菌保保证水水平平为微微生生物物污染染概概率率不不超超过千分之一千分之一凡是可以最凡是可以最终灭菌的菌的产品品务必要最必要最终灭菌菌 灭菌工艺的选择n湿热灭菌法n干热灭菌法n除菌过滤法n环氧乙烷灭菌法n辐射灭菌法灭菌工艺的选择n湿热灭菌是首
5、选的灭菌方法n按产品的热稳定性分为二种q过度杀灭法q残存概率法无菌药品常用灭菌工艺的比较类别Fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法Fo1210-6热稳定产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法8Fo1210-6热稳定性较差产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而不是依赖最终灭菌去消除污染 流通蒸汽法不计算Fo10-3热不稳定产品加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法不大于10-3不能加热的产品不能除去病毒、支原体等微生物依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品GMP的要求进行生产与验证 影响湿热灭菌效果的因素n待灭菌产品中含有微生物的种类和数量n待灭菌产品的包装形式n待灭菌产品的装载方式和装载数
6、量n湿热灭菌工艺条件n湿热灭菌设备（三）欧盟（三）欧盟灭菌方法菌方法选择的决策的决策树欧盟欧盟1999年年8月正式开始月正式开始执行行灭菌方法菌方法选择的的决策决策树决策决策树的作用是在考的作用是在考虑各种复各种复杂因素的情况下因素的情况下辅助助选择最佳的最佳的灭菌方法菌方法决策决策树越往下，越往下，风险越大越大需要提供的必要需要提供的必要证据越多据越多基本原基本原则:无菌无菌产品品应在灌装到最在灌装到最终容器后容器后进行最行最终灭菌（首菌（首选）如因如因产品品对热不不稳定不能定不能进行最行最终灭菌菌时，可采用，可采用最最终灭菌方法的替代方法菌方法的替代方法-过滤除菌和除菌和/或无菌生或无菌生
7、产工工艺（退而求其次）（退而求其次）同同时明确如下要求：明确如下要求：无菌无菌药品生品生产企企业，首先，首先应根据特定的根据特定的处方方选择最佳的最佳的灭菌方法，然后再菌方法，然后再选择包装材料包装材料使用使用热不不稳定的包装材料不能作定的包装材料不能作为选择无菌生无菌生产工工艺的的理由理由因因其其他他因因素素选择的的包包装装容容器器不不能能进行行最最终灭菌菌，药品品生生产企企业仍仍有有责任任不不断断寻找找可可接接受受的的替替代代容容器器，使使得得产品品可以在可接受的可以在可接受的时间范范围内采用最内采用最终灭菌的方法菌的方法任任何何商商业考考虑均均不不能能作作为不不使使用用具具有有最最高高无
8、无菌菌保保证水水平平的最的最终灭菌方法的理由菌方法的理由 三、无菌保三、无菌保证工工艺研究及研究及验证要求要求（一）注射（一）注射剂剂型型选择的原的原则（二）无菌保（二）无菌保证工工艺研究及研究及验证的技的技术要要求求 （一）注射（一）注射剂剂型型选择的原的原则注射注射剂：大容量注射：大容量注射剂（50ml以上）以上）小容量注射小容量注射剂（20ml以下）以下）粉粉针剂（冻干、无菌分装）干、无菌分装）不同不同剂型采用的型采用的灭菌工菌工艺可能不同，可能不同，进而会影而会影响响产品的品的SAL（无菌保（无菌保证水平），因此，在水平），因此，在评价无价无菌保菌保证工工艺时，首先，首先应评价价剂型型
9、选择的合理性的合理性注射注射剂型型选择合理性的考合理性的考虑要素：要素：主主药的的稳定性和制定性和制剂的无菌保的无菌保证水平水平首先考首先考虑所所选剂型采用型采用灭菌工菌工艺的的无菌保无菌保证水平水平首首选剂型能采用最型能采用最终灭菌工菌工艺（F08），），SAL6如有充分依据如有充分依据证明不适宜采用最明不适宜采用最终灭菌工菌工艺且且临床必需的品种，可考床必需的品种，可考虑选择采用无菌生采用无菌生产工工艺的的剂型。通常无菌生型。通常无菌生产工工艺仅限于粉限于粉针剂或部或部分小容量注射分小容量注射剂大容量注射大容量注射剂、小容量注射、小容量注射剂和粉和粉针剂之之间互改，互改，如无充分的依据，所
10、改如无充分的依据，所改剂型的无菌保型的无菌保证水平不水平不得低于原得低于原剂型型无菌保无菌保证工工艺的的选择研究研究 无菌保无菌保证工工艺的的验证要求要求-最最终灭菌工菌工艺的的验证-无菌生无菌生产工工艺的的验证容器系容器系统的密封性的密封性验证（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求无菌保无菌保证工工艺的的选择研究研究-为选择灭菌工菌工艺进行的研究行的研究包括：主包括：主药稳定性研究定性研究主主药稳定性影响因素分析定性影响因素分析控制影响主控制影响主药稳定性的内因和外因定性的内因和外因为判断判断灭菌工菌工艺对产品品质量的影响，量的影响，应进行行灭菌前后菌前
11、后产品品质量量对比的研究比的研究 无菌保无菌保证工工艺的的验证要求要求基本概念：基本概念：F0值 -标准准灭菌菌时间SAL -无菌保无菌保证水平水平SAL F0/D121 lgN0 N0 ：灭菌前染菌量菌前染菌量D121：121微生物残存率微生物残存率为10时所需的所需的灭菌菌时间SAL：产品品经灭菌后微生物残存概率的菌后微生物残存概率的负对数数SAL与与F0值有关，有关，还与染菌量及所染菌的耐与染菌量及所染菌的耐热性有性有关关注意：注意：污染菌在不同染菌在不同产品中耐品中耐热性可能不同性可能不同eg: 嗜嗜热脂肪芽脂肪芽孢杆菌常杆菌常规D值在分在分钟在复方氨基酸注射液中的在复方氨基酸注射液中
12、的D值为0.8分分钟左右左右在在30的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D值为2.2分分钟最最终灭菌工菌工艺的的验证要求要求最最终灭菌工菌工艺：过度度杀灭法（法（F012） 残存概率法（残存概率法（8F012）目目标：灭菌后的微生物残存概率菌后的微生物残存概率10-6 过度杀灭法过度杀灭法残存概率法残存概率法适用范围适用范围主药热稳定性好主药热稳定性好主药热稳定性较好主药热稳定性较好目标目标防止产品被耐热菌污染，保防止产品被耐热菌污染，保证证SALSAL大于大于6 6适度灭菌，同时控制污染适度灭菌，同时控制污染原理原理所采用的灭菌条件下可保证所采用的灭菌条件下可保证D D1211211 1分钟的微
13、生物下降分钟的微生物下降1212个对数（即个对数（即F F0 01212）根据所染菌的数量及耐热性根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间来确定灭菌温度和时间过程控制过程控制一般无需进行微生物负荷的一般无需进行微生物负荷的测定测定需进行微生物负荷量测定及需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐热性测定污染菌的耐热性测定工工艺验证要求：要求：过度度杀灭法和残存概率法均法和残存概率法均应进行工行工艺验证验证内容：空内容：空载热分布分布满载热分布分布热穿透穿透试验微生物挑微生物挑战试验（残存概率法）（残存概率法）灭菌前微生物菌前微生物污染水平染水平-数量和耐数量和耐热性性-过程控制程控制空空载热分布分
14、布试验找出冷点找出冷点n多个温度探多个温度探头均匀均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，菌程序，记录各点温度各点温度变化曲化曲线，计算各点温差算各点温差n通通过比比较各点温度与平均温度的差异确定冷点各点温度与平均温度的差异确定冷点满载热分布分布试验找出装找出装载方式下的冷点方式下的冷点n以空以空载试验结果果为基基础n更接近更接近实际情况情况以上以上试验通常要求重复运行三次通常要求重复运行三次 热穿透穿透试验测定定产品品实际温度和温度和F0值n以以热分布（空分布（空载、满载）试验结果果为基基础，进一步一步确定确定实际样品（或模品（或模拟样品）的冷点（与平
15、均温度品）的冷点（与平均温度差超差超过1.5度度为冷点）冷点）n重要重要标准准q产品中品中F0 MEAN 3SD 符合注册符合注册F0值标准准注意：注意：同品种不同同品种不同浓度度 考察不同考察不同浓度度对热穿透的影响穿透的影响不同包装不同包装规格格 进行最大和最小包装行最大和最小包装规格的格的试验不同装不同装载量量 进行最小和最大装行最小和最大装载量的量的试验不同不同灭菌温度菌温度 进行最高温度条件下的行最高温度条件下的试验微生物挑微生物挑战试验证明通明通过该工工艺能能杀灭一定一定污染量和染量和D值的微生物的微生物q 生物指示生物指示剂q 根据根据D值计算接种量算接种量q 植入芽植入芽孢的的
16、产品放在冷点部位品放在冷点部位q 运行运行灭菌程序后含芽菌程序后含芽孢的的产品品应通通过无菌无菌检查空空载、满载热分布分布试验-考察考察灭菌菌设备的特性和状况的特性和状况热穿透和微生物挑穿透和微生物挑战试验-考察考察灭菌菌设备在在执行特定行特定灭菌工菌工艺时赋予予产品的品的F0值，以及，以及对微生物微生物孢子的子的实际杀灭效效果果无菌生无菌生产工工艺的的验证要求要求无菌生无菌生产工工艺：过滤除菌无菌生除菌无菌生产工工艺无菌无菌组装工装工艺选择无菌生无菌生产工工艺的前提：的前提：同品种均未采用最同品种均未采用最终灭菌工菌工艺经过深入的研究（化学反深入的研究（化学反应机理、机理、穷尽方法并尽方法并
17、证明在合理的技明在合理的技术条件下无法有效阻止化学反条件下无法有效阻止化学反应的的发生）生）临床需要注射床需要注射剂型型最最终灭菌工菌工艺与无菌生与无菌生产工工艺的差异的差异最最终灭菌工菌工艺以控制微生物以控制微生物污染量染量为目的目的n严格原格原辅料微生物料微生物标准准n控制微生物控制微生物污染，制定染，制定灭菌前微生物菌前微生物污染水平染水平限度限度标准准n控制控制药液存放温度和液存放温度和时间n药液取液取样、污染菌的染菌的鉴别无菌生无菌生产工工艺以防止以防止污染染为目的，消除后目的，消除后续导致致二次二次污染的各种可能性染的各种可能性对进入无菌区的物料充分入无菌区的物料充分灭菌，消除菌，
18、消除污染源染源所有接触所有接触经除菌除菌过滤的的药液的液的设备都都经过清清洁和和灭菌菌验证避免人避免人员直接接触除菌后的直接接触除菌后的药液、容器液、容器防止人防止人员活活动干干扰层流流过滤除菌无菌生除菌无菌生产工工艺n冻干粉干粉针剂 n小容量注射小容量注射剂除菌工除菌工艺步步骤0.22m(或更小）或更小）滤膜膜过滤工工艺验证要求：要求：-培养基模培养基模拟灌装灌装试验 对生生产系系统的的验证-除菌除菌过滤系系统适适应性性试验 包包括括过滤系系统相相容容性性测试、过滤前前后后滤膜膜完完整整性性测试、滤膜的微生物截留量膜的微生物截留量测试小容量注射小容量注射剂和和冻干粉干粉针剂验证项目差异目差异
19、 不同剂型不同剂型验证项目验证项目小容量注射剂小容量注射剂 冻干粉针剂冻干粉针剂过滤系统验证过滤系统验证 需要需要 需要需要培养基灌装验证培养基灌装验证验证至灌装结束验证至灌装结束除灌装外，尚包括部除灌装外，尚包括部分冻干程序，目的是分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的尚要考察冻干区域的装载和卸载过程装载和卸载过程无菌无菌组装工装工艺严格格执行行药品生品生产质量管理量管理规范（范（GMP）是无菌）是无菌粉粉针剂生生产的重要的重要质量保量保证生生产工工艺的控制和的控制和验证要求要求对不同的无菌不同的无菌组装装产品是一致的品是一致的工工艺验证：培养基灌装：培养基灌装验证无菌原料无菌原料药，精、烘、
20、包需在百，精、烘、包需在百级环境下境下进行行无菌无菌辅料的技料的技术要求与无菌原料要求与无菌原料药一致一致四、申四、申报资料要求料要求按照按照药品注册管理品注册管理办法法，申，申报资料需料需提供生提供生产工工艺及及验证资料料生生产工工艺研究与研究与验证内容的完整体内容的完整体现生生产工工艺技技术评价的重要价的重要试验依据依据批准前批准前检查、现场核核查等等监管的档案依据管的档案依据无菌保无菌保证工工艺研究及研究及验证资料的格式和内容料的格式和内容 简述无菌保述无菌保证工工艺，以及用到的，以及用到的灭菌菌设备、原理和型、原理和型号号（一）原（一）原辅料、料、药包材的来源及包材的来源及质量量标准准
21、（二）（二）原原辅料料、药包材的准包材的准备：原：原辅料的料的预处理、直理、直接接触接接触药品的内包装材料等的清洗、品的内包装材料等的清洗、灭菌等。菌等。（三）无菌保（三）无菌保证工工艺研究与研究与验证试验的的过程及程及结果果（四）（四）结论（五）再（五）再验证（拟进行再行再验证的的时间和内容）和内容）无菌保无菌保证工工艺研究与研究与验证试验的的过程及程及结果果1、工、工艺的的选择根据根据剂型特点，型特点，结合合药物及物及辅料的理化性料的理化性质（如容易氧（如容易氧化的化的药物工物工艺中中应采用充氮、除氧等措施），采用充氮、除氧等措施），选择无菌保无菌保证水平水平较高的工高的工艺2、灭菌参数及
22、范菌参数及范围的确定的确定灭菌参数：温度、菌参数：温度、F0值及及产品注册合格品注册合格标准准3、工、工艺的的验证（在（在实际生生产设备和和环境条件下）境条件下）最最终灭菌工菌工艺（热分布、分布、热穿透和微生物挑穿透和微生物挑战试验）无菌生无菌生产工工艺（培养基模培养基模拟灌装灌装试验；过滤系系统相容相容性、性、过滤前后前后滤膜完整性、膜完整性、滤膜微生物截留量膜微生物截留量测试）五、五、总结（一）注射（一）注射剂型的合理性型的合理性以尽可能安全以尽可能安全为原原则同一主同一主药应选择无菌保无菌保证水平高的水平高的剂型型（二）不同注射（二）不同注射剂型型灭菌工菌工艺及及验证要求要求（三）容器密封性（三）容器密封性测试（四）（四）规范的申范的申报资料料
