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1、第三章第三章 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法(Basic Principles and Methods of Drug Design)主要内容第一节第一节 概论（概论（Introduction）第二节第二节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径(Approaches for Lead Discovery)第三节第三节 先导化合物的优化（先导化合物的优化（Lead optimization)第四节第四节 药物的结构与药效关系药物的结构与药效关系( Structure-Activity Relationships)第五节第五节 定量构效关系方法简介定量构效关系方法
2、简介第六节第六节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer- Aided Drug Design, CADD)药物化学药物化学 第三章第三章 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法Charpter 3 Basic Principles and Methods of Drug Design第一节第一节 概论概论（Introduction） 新药设计的目的是寻找具有新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体高效、低毒的新化学实体(new chemical entities, NCE) 药物化学药物化学设计和发现新药设计和发现新药药物设计药物设计两个阶段两个阶段先导化合物
3、的发现（先导化合物的发现（lead discovery）先导化合物的优化先导化合物的优化(lead optimization)因因先先导导化化合合物物存存在在着着某某些些缺缺陷陷，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等，需需要要对对先先导导化化合合物物进进行行化化学学修修饰饰，使使之之发发展展为为理理想想的的药药物物，这这一一过过程程称称为为先先导化合物的优化导化合物的优化。先导化合物先导化合物 (lead pound): 简称先导物，又称原型物，是通过各简称先导物，又称原型物，是通过各种途径
4、得到的具有一定生理活性的化学物质。种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。目前发现先导化合物的新的进展还有目前发现先导化合物的新的进展还有通过通过组合化学的大规模筛选组合化学的大规模筛选或应用或应用反义核苷酸技术反义核苷酸技术等。等。 第二节第二节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径(Approaches for Lead Discovery)先导化合物先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的
5、药物的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物. .发现先导发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：通过随机发现；通过随机发现；从天然产物的活性成分中发现；从天然产物的活性成分中发现；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；基于体内生物转化的代谢产物而发现，基于体内生物转化的代谢产物而发现，观察临床副作用而发现；观察临床副作用而发现；基于生物大分子的结构而发现等。基于生物大分子的结构而发现等。一、随机发现（一、随机发现（Accidentally Discovery） 在药物化学发展历史中，通过
6、偶然事件而意外发现了先导化合在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物。例子很多物，进而发展了一类新型药物。例子很多如青霉素的发现。如青霉素的发现。1929年，年，英国医生英国医生 Fleming发现已接种金黄发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳
7、性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。二、从天然药物的活性成分中获得二、从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources)天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物动物、植物植物、海洋生物海洋生物、矿物矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培
8、养液中分离出了谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。不少抗生素。这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。如如抗肿瘤药长春碱抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁抗疟药奎宁、心血管药物利血平心血管药物利血平、镇痛药吗啡镇痛药吗啡、解癌解癌药阿托品药阿托品，由细菌发酵得到的由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素青霉素、四环
9、素、阿霉素等，等，由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。能发展成为便于合成的药物。在药物化学发展中，这种例子处处可见。在药物化学发展中，这种例子处处可见。如最早从南美洲古柯中的麻醉物质如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（可卡因（ Cocaine），经结，经结构简化，除去五元环，得到构简化，除去五元环，得到-优卡因优卡因，经研究发现，酯的结，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化
10、的，继续简化得到对氨构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（局部麻药普鲁卡因（Procaine）。 青蒿素（青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的抗是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优化位结构优化得到醚类和酯类结构，如得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（蒿甲醚（ Artemether）和和青青蒿硫酯（蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。，活性均超过青蒿素。 101010从红豆杉树皮中分离出的从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（紫杉醇（Pacli
11、taxel，Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多多西他赛（西他赛（Docetaxel, Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强比紫杉醇强1倍。倍。 随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物来随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的多源。海洋生物的生活
12、环境与陆地生物汇异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。杂性和特殊性。 三、以体内内源性活性物质作为先导化合物三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 (From Immanent Active Substance）人体是由各种细胞、组织形成的统一机体通过各种生化反应和生理人体是由各种细胞、组织形成的统一机体通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程，可过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程，可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。发现药物
13、设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景。生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景。通过研究分子药理学，以作用于体内的通过研究分子药理学，以作用于体内的酶、受体、离子通道等活性物酶、受体、离子通道等活性物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理，是目前发现，是目前发现先导化合物的重要途径。先导化合物的重要途径。体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有神经系统所释放的各种神经系统所释放的各种神经介质神经介质，如乙酸胆碱；，
14、如乙酸胆碱；内分泌系统所释放的调节物质内分泌系统所释放的调节物质（如胰岛素）、（如胰岛素）、各种氨基酸各种氨基酸（如（如-氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。 体体内内的的组组胺胺有有多多种种生生物物活活性性，组组胺胺的的受受体体有有H1、H2等等亚亚型型，可可产产生生不不同同的的生生理理活活性性。以以H受受体体的的配配体体组
15、组胺胺为为先先导导化化合合物物，保保留留乙乙胺胺链链，对对咪咪唑唑部部分分进进行行改改造造，设设计计出出了了H1受受体体拮拮抗抗剂剂，因因而而发发展展了了H1受受体体拮拮抗抗剂剂类类的的抗抗过过敏敏药药。组组胺胺作作用用于于H2受受体体时时，可可刺刺激激胃胃酸酸分分泌泌。通通过过研研究究H2受受体体的的功功能能和和组组胺胺的的结结构构后后，以以组组胺胺为为先先导导物物进进行行化化学学修修饰饰，发发现现了了H2受受体体拮拮抗抗剂剂类类抗抗溃溃疡疡药物药物，如，如西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）等，用于等，用于溃疡病溃疡病的治疗。的治疗。 四、从药物代谢产物中寻找四、从药物代谢产物中寻找
16、( (From Metabolite of Drugs)药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。过程。大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外，但有些但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。研究药物代。研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。谢过程和发现活性
17、代谢物是寻找先导化合物的途径之一。 最经典的例子是最经典的例子是磺胺类药物的发现磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物。），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物。磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核，磺酰胺氮上的氢多磺胺类药物大多具有对氨
18、基苯磺酰胺的基本母核，磺酰胺氮上的氢多为各种杂环所取代，迄今已开发出了五十多种磺胺类抗菌药，为各种杂环所取代，迄今已开发出了五十多种磺胺类抗菌药，磺胺甲磺胺甲噁唑是目前常用的确胺类药物之一噁唑是目前常用的确胺类药物之一。苯二氮卓类药物地西泮（苯二氮卓类药物地西泮（ Diazepam，安定）在体内经，安定）在体内经氧化代谢生成奥沙西泮（氧化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam）仍具有较强的催）仍具有较强的催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了了替马西泮替马西泮(Temazepam)、劳拉西泮（劳拉西泮（ Lorazepam）等等3位羟基取代
19、的镇静催眠药。位羟基取代的镇静催眠药。五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用( (From Observing Side-effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs) )以现有药物为先导化合物，观察其副作用，可开发出具有新的治以现有药物为先导化合物，观察其副作用，可开发出具有新的治疗作用的药物。疗作用的药物。如异烟肼（如异烟肼（Isoniazid）是抗结核药物，临床发现部分病人服用）是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的后出现与结核病人体征不相符的情绪高
20、涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。 异丙嗪异丙嗪( Promethazine)是是抗过敏药抗过敏药，研究其构效关系时，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪
21、新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并对氯丙嗪，并对氯丙嗪的取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不仅使吩的取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不仅使吩噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药，还开发噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药出了三环类抗抑郁药六、基于生物大分子的结构设计得到六、基于生物大分子的结构设计得到 (Based on Structure of Biologic Molecular) 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计的方法的方法: :常常是以体内生理活性物质的结构或功能为出发点，选常常是以体内生理活性物质的结构或功能为出发点，选择
22、与这些生理作用相关的酶或受体为药物作用靶点，以择与这些生理作用相关的酶或受体为药物作用靶点，以已知的受体（酶）抑制剂或激动剂为先导化合物。已知的受体（酶）抑制剂或激动剂为先导化合物。近几年，世界各地先后有二十多个实验室通过研究近几年，世界各地先后有二十多个实验室通过研究HIV蛋白水解酶的作用及酶的三维结构，运用计算机辅助蛋白水解酶的作用及酶的三维结构，运用计算机辅助药物设计的方法，设计出了不少药物设计的方法，设计出了不少HIV蛋白酶抑制剂类抗蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物。艾滋病药物。 血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂）抑制剂是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究是从其天然底物
23、血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。肾素出发设计合成的。肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）在高血压的发生中起重要作用，）在高血压的发生中起重要作用，其中血管紧张素转化酶是该系统的关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽的血其中血管紧张素转化酶是该系统的关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽的血管紧张素管紧张素 1（AI）在）在C末端裂解生成可使血管收缩的八肽的血管紧张素末端裂解生成可使血管收缩的八肽的血管紧张素。ACE的底物与酶的作用模型显示的底物与酶的作用模型显示: : 在末端亮氨酸的负离子与酶的正电离子形成静电结在末端亮氨酸的负离子与酶的正电离子形成静电结合，在合，在 R1和和
24、R2处分别与处分别与 ACE的空穴相互作用。一个重要的结合部位是与的空穴相互作用。一个重要的结合部位是与Zn2+以以四面体过渡态形式结合（图四面体过渡态形式结合（图31）根据天然底物末端三肽的结构特点及其与酶的）根据天然底物末端三肽的结构特点及其与酶的作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它的活性不够强，经优化，找到作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它的活性不够强，经优化，找到卡托普利（卡托普利（Captopril），其结构中的巯基比羧基更能与），其结构中的巯基比羧基更能与Zn2+矿形成稳定的过渡态，矿形成稳定的过渡态，对对ACE的抑制作用很强。的抑制作用很强。 七、通过组合化学会
25、成得到七、通过组合化学会成得到(By Combinatorial Chermsny ) 组合化学是近十几年发展起来的化学合成的新方法，是药物组合化学是近十几年发展起来的化学合成的新方法，是药物化学一个重要的组成部分。化学一个重要的组成部分。该方法可以该方法可以快速合成数目巨大的化学实体快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库构建化合物库，配合，配合高通量筛选（高通量筛选（high-throughput screening，HTS），为人类发现和），为人类发现和优化先导化合物提供了新的途径，它实际上是以随机筛选和广泛优化先导化合物提供了新的途径，它实际上是以随机筛选和广泛筛选为基础的一种寻找新先
26、导化合物的高效率方法。利用化学库筛选为基础的一种寻找新先导化合物的高效率方法。利用化学库寻找药物先导化合物是近年来新药研究中的一个热点。寻找药物先导化合物是近年来新药研究中的一个热点。组合化学最初主要用在核酸和多肽的合成，把一些简单分子如组合化学最初主要用在核酸和多肽的合成，把一些简单分子如各种氨基酸各种氨基酸、单糖单糖、核苷酸核苷酸或有机小分子等作为构建模块，设或有机小分子等作为构建模块，设计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。一般在特计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。一般在特殊的含有殊的含有48孔或孔或96孔的组合会成议中，一次加料同步合成。该孔的组合会成议中，一次加料
27、同步合成。该法的特点是可同时制备大量的结构多样的分子，可同时筛选活法的特点是可同时制备大量的结构多样的分子，可同时筛选活性，并建立庞大的化合物库。性，并建立庞大的化合物库。组合化学的合成方法：组合化学的合成方法：设计组合合成方法：设计组合合成方法：可以可以平行地平行地合成，也可以合成，也可以系统地系统地合成，或合成，或混合地混合地进行合成。进行合成。 固相合成固相合成和和液相合成液相合成八、从药物合成的中间作中发现八、从药物合成的中间作中发现 ( From Synthetic Intermediates) 一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，一些药物合成的中间体，由于与目的化
28、合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核药物时，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核药物时，Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线如下：设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线如下： 异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体异烟异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体异烟肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过目的肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过目的物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。 另一个典型的例子是另一个典型的例子是抗肿瘤药物抗肿瘤药物安西他滨安
29、西他滨(Ancitabine，环胞苷，环胞苷，Cyclocytidine)的发现。阿糖胞苷（的发现。阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰）是干扰DNA合成合成的抗肿瘤药物，其合成是以的抗肿瘤药物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生成环胞苷，再用开环得到的。后来发现其中间作环胞苷不仅具生成环胞苷，再用开环得到的。后来发现其中间作环胞苷不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿糖胞苷慢，故度比阿糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病的治疗。作用时间长，可用于各种白血病的治疗。 九、其他新发展的方法九、其他新
30、发展的方法( (New Methods Drug Discovery) ) 1反义寡核苷酸反义寡核苷酸 反义寡核苷酸（反义寡核苷酸（ Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发现先导是发现先导化合物的新途径之一。化合物的新途径之一。Izant等人于等人于1984年年首次提出反义寡核苷酸技术首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据，该技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补异互补RNA或或DNA片断，与靶细胞中的片断，与靶细胞中的MA或或DNA通过减基互补通过减基互补结合，通过这种寡核
31、苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反义寡结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反义寡核苷酸相似的是反义核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约，是用一小段人工会成的约823碱基碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的形成碱基配对的DNA-mRNA 杂交链，从而封闭某一特定基因片段。杂交链，从而封闭某一特定基因片段。 目前这种技术在抗病毒和抗肿瘤药物等以核酸为靶点的药物中目前这种技术在抗病毒和抗肿瘤药物等以核酸为靶点的药物中已有不少成功的例子。已有不少成功的例子。如对乙型肝炎病毒如对乙型肝炎病毒(HBV), 就是以就是以HBV的的 DNA为
32、靶位，设计反为靶位，设计反义义DNA，抑制，抑制HBV的复制而治疗乙肝。的复制而治疗乙肝。1995年年Korba首次针对首次针对HBV的的C区、区、S区和前区和前SI区基因而设计合成的反义区基因而设计合成的反义DNA，可显著，可显著抑制抑制ABV在细胞培养系统中的复制和表达。在细胞培养系统中的复制和表达。 2001年年Robaczewska通过通过静脉给药，证实反义静脉给药，证实反义DNA可选择性地抑制北可选择性地抑制北京鸭乙型肝炎病毒在鸭肝脏中的复制和表达。京鸭乙型肝炎病毒在鸭肝脏中的复制和表达。 由于合成后的未修饰的反义由于合成后的未修饰的反义DNA对核酸酶的抵抗力较弱，不能对核酸酶的抵抗
33、力较弱，不能用于临床治疗，还需克服其在体内的稳定性差、不易透过细胞用于临床治疗，还需克服其在体内的稳定性差、不易透过细胞膜，与靶序列的亲和力较低等许多问题，故以合成的反义膜，与靶序列的亲和力较低等许多问题，故以合成的反义DNA为先导化合物，对其进行化学修饰。可修饰的方法有：对磷酸为先导化合物，对其进行化学修饰。可修饰的方法有：对磷酸二酯键进行疏代修饰，或对磷酸修饰，或在核糖的二酯键进行疏代修饰，或对磷酸修饰，或在核糖的5-端、端、3-端端偶联某些基因或某些具有高级结构的核酸片段。另外，可对碱偶联某些基因或某些具有高级结构的核酸片段。另外，可对碱基的杂环进行修饰，引人亲脂性基团或改变其电负性使其
34、易透基的杂环进行修饰，引人亲脂性基团或改变其电负性使其易透过细胞膜等。过细胞膜等。 一般来说，当获得受体大分子的三维结构以及与药物结合部位一般来说，当获得受体大分子的三维结构以及与药物结合部位的信息后，可以采用计算机分子模拟技术，分析受体与药物结合的信息后，可以采用计算机分子模拟技术，分析受体与药物结合部位的性质，如静电场、疏水场、氢键作用等位点的分布，分析部位的性质，如静电场、疏水场、氢键作用等位点的分布，分析药效团的模型，运用数据库搜寻与受体作用位点相匹配的分子，药效团的模型，运用数据库搜寻与受体作用位点相匹配的分子，可发现新的先导化合物。可发现新的先导化合物。2计算机辅助药物设计计算机辅
35、助药物设计3综合技术平台综合技术平台目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台综合技术平台的方法，的方法，简单说就是用简单说就是用液相串联质谱（液相串联质谱（ LC MSMS）作为化合物的分离和分析结构作为化合物的分离和分析结构的工具，与的工具，与药理学药理学、组合化学的高通量筛选组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计计算机辅助设计、分子生物学分子生物学、受体（酶）学受体（酶）学，及，及化学基因组学化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有不同活性药物的基本母核（不同活性药物的基本母核（sca
36、ffold），作为先导化合物。），作为先导化合物。化学基因组学化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科，是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科，基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前，基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。 药物筛选药物筛选的方法多种多样，概括起来大致有如下几种：的方法多种多样，概括起来大致有如下几种： 药物发现的基本方式有两
37、种：药物发现的基本方式有两种：意外发现意外发现(被动方式被动方式)和药物筛选和药物筛选(主动方式主动方式) 随机筛选随机筛选这是最经典的一种药物筛选方式在历史上曾发挥过重要作用，这是最经典的一种药物筛选方式在历史上曾发挥过重要作用，特别在特别在20世纪世纪5060年代较为普遍。现在应用的许多有效治疗年代较为普遍。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的。该方法目前还在使用，其特点药物都是通过随机筛选得到的。该方法目前还在使用，其特点是能够发现全新结构的药物，但发现新药的概率较低。是能够发现全新结构的药物，但发现新药的概率较低。 要保证药物随机筛选的成功率，就必须有足够的被筛选样品量要保
38、证药物随机筛选的成功率，就必须有足够的被筛选样品量和广泛的药物作用筛选方法从筛选的样品着，既可以是人工和广泛的药物作用筛选方法从筛选的样品着，既可以是人工合成的化合物，也可以是从天然产物中提取的化学成分。合成的化合物，也可以是从天然产物中提取的化学成分。 经验式筛选。经验式筛选。这是使用最为广泛的传统筛选方法。这种筛选方法通常根据对这是使用最为广泛的传统筛选方法。这种筛选方法通常根据对现有药物的认识，以确定的模型来进行筛选。现有药物的认识，以确定的模型来进行筛选。较为常用的一种做法是利用随机筛选中积累的大量数据和经验，较为常用的一种做法是利用随机筛选中积累的大量数据和经验，根据结构根据结构活性
39、关系活性关系(构效关系构效关系)，不断对化合物进行结构修饰，不断对化合物进行结构修饰，由此发现同类型而作用更好的新药物，许多由此发现同类型而作用更好的新药物，许多“me-too”药药(仿制药仿制药)都是通过这种方式发现的。都是通过这种方式发现的。也有利用药物研究中积累的其他方面信息，如药物作用机制、也有利用药物研究中积累的其他方面信息，如药物作用机制、药物代谢过程以及病理机制等来筛选药物的。药物代谢过程以及病理机制等来筛选药物的。例如根据甾体激素类药物的结构，人们找到了大量抗炎药物，例如根据甾体激素类药物的结构，人们找到了大量抗炎药物，根据阿片类镇痛作用原理，发现了新的镇痛药物等。根据阿片类镇
40、痛作用原理，发现了新的镇痛药物等。经验式筛选的经验式筛选的主要特点主要特点是筛选与合成紧密配合，通过不断的改是筛选与合成紧密配合，通过不断的改进，最终找到理想的药物候选物。进，最终找到理想的药物候选物。20世纪世纪70年代以来，这种筛年代以来，这种筛选在新药发现研究中占主导地位，目前仍在广泛应用。选在新药发现研究中占主导地位，目前仍在广泛应用。合理药物设计合理药物设计 合理药物设计是指根据基因组学、蛋白质组学等确定的靶点结合理药物设计是指根据基因组学、蛋白质组学等确定的靶点结构，基于药物与受体作用的所谓构，基于药物与受体作用的所谓“锁锁钥钥模型，利用计算机进行模型，利用计算机进行药物设计的一种
41、方法。药物设计的一种方法。合理药物设计由于设计目的明确，可以大大地减少筛选化合物合理药物设计由于设计目的明确，可以大大地减少筛选化合物的数目，缩短药物研发周期和降低研发成本，因而成为目前寻的数目，缩短药物研发周期和降低研发成本，因而成为目前寻找新药的一种非常重要的手段。找新药的一种非常重要的手段。 高通量筛选高通量筛选(high-throughput screening，HTS)高通量药物筛选是高通量药物筛选是20世纪末发展起来的药物筛选新技术体系，世纪末发展起来的药物筛选新技术体系，理论上可纳入随机筛选的范畴。理论上可纳入随机筛选的范畴。目前高通量筛选已成为主动寻找药物的重要技术手段，受到药物研究目前高通量筛选已成为主动寻找药物的重要技术手段，受到药物研究和开发工作者的极大重视。如英国的和开发工作者的极大重视。如英国的Xenova公司选定了约公司选定了约30个与免个与免疫系统、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病有关的靶标，建立了一疫系统、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病有关的靶标，建立了一整套筛选方法，每年可完成整套筛选方法，每年可完成100万次以上的从天然资源中进行新药筛万次以上的从天然资源中进行新药筛选的实验。选的实验。
