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1、硝酸酯的临床应用及评价余杭区第一人民医院余杭区第一人民医院心内科心内科 胡海强胡海强概况o硝酸酯类(nitrateesters)是心血管药物中历史悠久的一类药物,临床已应用10多年,疗效确切。概况o硝酸酯类尤其在近20年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构),到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近20年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展。1998年3位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝尔医学奖,NO的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。硝酸酯临床应用和药理学的进展o扩张冠状动脉、缓解心绞痛o扩血管降低心脏前后负荷、改善心功能o80年代以后发现还具
2、有抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用o80年代后期,证实血管舒张衍生因子EDRF即是NO,证明了硝酸盐在分子水平的作用机制与NO有关,提供硝酸盐即为提供外源性NO硝酸酯的作用机理o临床上常用的硝酸酯主要有3种：n三硝酸甘油(nitrotriglycerin,NTG)简称硝酸甘油(nitroglycerin)n二硝酸异山梨酯(ISDN)n5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)o基本作用是扩张血管平滑肌，作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血硝酸酯的作用机理o(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管
3、，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。o(2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠状动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。硝酸酯的作用机理o(3)降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。o(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应硝酸酯的作用机理o硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量-效
4、应关系n小剂量即可扩张动脉,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。硝酸酯的作用机理o解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄n当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放EDRF(NO)功能受损,外源性硝酸酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放NO,激活鸟苷酸环化酶(CGMP)调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛n在冠脉痉挛的部位作用更强硝酸酯的作用机理o扩张静脉,降低前负荷(降低肺毛细管楔压、肺动脉压、右房压)n通过扩张肺小动脉,降低肺毛压、肺动脉压,可以减少回心血量降低心脏的前负荷n舒张周围动脉,降低左心室后负荷,使左心室内
5、压降低,心室壁张力下降,间接降低心肌氧耗量,进一步改善心肌氧的供需平衡,缓解心肌缺血硝酸酯的作用机理o对心肌区域性血流和氧耗量的影响n由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌更易遭到心肌缺血的损伤。n硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改善心内膜下层的血流n归纳起来硝酸酯的作用是多方面的,有直接扩张冠脉的作用,对心肌内及心内膜下的心肌血管也有作用，又可改善前后负荷,减少左室壁张力,改善心肌供血硝酸酯药物的各种制剂o三种硝酸酯的半衰期:nNTG3min,nISDN3040min,n
6、5-ISMN45h;o三种硝酸酯脂溶性：nNTG最强,n5-ISMN最弱n5-ISMN是ISDN经过肝脏代谢的产物硝酸酯药物的各种制剂o硝酸甘油n舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80，23min起效，5min达最大效应，作用持续20一30min，半衰期仅为数分钟。这类药物的质量十分重要,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量n药物过量而导致低血压时，首先减量或停药，同时抬高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和(或)加用a-肾上腺素受体激动剂等硝酸酯药物的各种制剂o硝酸异山梨酯：n硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。n口服吸收完全，肝脏的首过清除效应
7、明显，生物利用度为20一25，平片1540min起效，作用持续26h；缓释片约60min起效，作用可持续12h。舌下含服生物利用度约60，35min起效，15min达最大效应，作用持续l一2h。n硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约lh，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期45h，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。n其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20min、lh和4h。硝酸酯药物的各种制剂o5-单硝酸异山梨酯：n临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型，n在胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，生物利用度接近100n平片30一60min起效，作用
8、持续36h，缓释片60一90min起效，作用可持续约12h，n弹丸式静脉推注可加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此静脉剂型缺乏合理性n适宜于心绞痛长期治疗硝酸酯药物的各种制剂o快速起效的制剂:n(1)舌下给药途径:有片剂(NTG,ISDN),喷雾剂(NTG,ISDN)n舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80，23min起效，5min达最大效应，作用持续20一30min，半衰期仅为数分钟。这类药物的质量十分重要,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量n硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换一瓶新药。n如舌下黏膜明显干燥
9、需用水或盐水湿润n注意低血压及心动过速硝酸酯药物的各种制剂o快速起效的制剂:n(2)静脉给药途径(NTG,ISDN)n特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢,主要用于不稳定性心绞痛、急性心梗、急性左心衰竭及肺水肿、PTCA等。nISDN通常应用剂量比NTG高,心率加快比NTG少。静脉制剂直接作用于血管内皮n渗透浓度高的静脉制剂不宜应用硝酸酯药物的各种制剂o中、长效制剂,主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作n(1)口服给药途径:nNTG缓释剂型目前很少应用nISDN半衰期为3040min,口服生物利用度较低,有普通制剂和缓释制剂n5-ISMN半衰期45h,口服没有肝脏的首
10、过代谢,生物利用度100%,有普通制剂每片20mg和缓释制剂p缓释制剂又有不同药厂不同的剂量和特点,p如ElantanLong(长效异乐定)50mg系由30%速释及70%缓释组成的胶囊制剂。pAstra生产的依姆多60mg/片，片药有刻痕，半片为30mgp德国通益生产的德明为40mg/日n(2)NTG贴片经皮给药：国内无此产品硝酸酯药物的各种制剂o给药途径n半衰期长、脂溶性弱的5-ISMN就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。n急重的病人临床上需要静脉给予硝酸酯时,我们需要选择起效快,作用恒定,易于调整,停药后药物作用在短时间内消失的药物,NTG及ISDN是可用的。n而5-ISMN静脉给药就不能满
11、足这些需求n5-ISMN的静脉给药途径,是不合理用硝酸酯的典型例子硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防o早在100多年前在用硝酸甘油治疗Brights高血压时,发现在治疗过程中需要增加较多硝酸甘油剂量才达到最初剂量降低血压的作用o那么硝酸酯为什么会产生耐药性，目前主要有两种学说,假性耐药机制和细胞内耐药机制。硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防o合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念,即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期连续用药来实现,一般需提供8h的低硝酸酯间期。o为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重病例应用,连续静滴24h者不宜超过3d,如需要可每日1次,每日给药1016h,避免长期连续24h给药硝
12、酸酯的耐药现象和耐药性的预防o硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。o可分为假性耐药(pseudotolerance)、真性耐药亦称血管性耐药(vasculartole砌ce)以及交叉性耐药(cr08fl-tolerance)三类硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防o假性耐药发生于短期(1d)连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素一醛周酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。o血管性耐药最为普遍，发生于长期(3d以上)连续使用后引起血管结构和功能的改变o交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供体性血管扩张剂
13、及内源性NO等的作用硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防o口服:1日多次的药物要偏时性服用(每日2次,早晨7:008:00,下午3:004:00,最后一粒不晚于下午6:00)或采用1日1次长效制剂(药物本身提供低硝酸酯间期)o贴膜:贴膜每日不超过16h(早晨贴上,睡前取下)o口含化片及喷雾剂为急救用药o另外应避免口服、静脉、皮贴等联合使用硝酸酯类药物应用的误区和滥用o冠心病、心肌缺血诊断不甚明确情况下滥用静脉点滴制剂，没有计量概念，没有血压、心率监测。常常是小剂量点滴，没有明确不良反应也无效果评定o年轻人胸闷、胸痛即给予硝酸酯类药，成了一个“老少皆宜”的药物o患者已经获得很好的冠脉血运（优良的PTC
14、A介入或CABG），仍然长期服用硝酸酯类硝酸酯类药物应用的误区和滥用o夏天是心血管病人血管痉挛减少的季节，仍然口服5-ISMN。病人吃几年药，医生一个接一个开药，没有医生进行对心肌缺血的评估，然后叫停o对硝酸酯类耐药的问题十分不重视o对静脉制剂的质量是一无所知o静脉5-ISMN是不合理用药，现在到处应用硝酸酯的不良反应o头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药1-2周后头痛可自行消失；阿司匹林亦可使之有效缓解；头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失o面部潮红o心率加快硝酸酯的不良反应o低血压：可伴随出现头晕、恶心等o舌下含服硝酸甘油可引起口臭o少见皮疹o长期大剂量使用罕见高铁血红蛋白血症硝酸酯的禁忌证o(1)对硝酸酯过敏o(2)急性下壁伴右室心肌梗死o(3)收缩压90mmHg的严重低血压o(4)肥厚性梗阻型心肌病o(5)重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄o(6)心脏压塞或缩窄性心包o(7)限制性心肌病o(8)颅内压增高相对禁忌症o循环低灌注状态o心室率110次mino青光眼o肺心病合并动脉低氧血症o重度贫血学会使用我们的武器！
