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1、PHARMACOLOGYPHARMACOLOGY药理学1药药 理理 学学 总总 论论General Principles of pharmacology药理教研室：魏毅药理教研室：魏毅 2药物效应动力学药物效应动力学药物代谢动力学药物代谢动力学作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄药理学基本内容3PharmacokineticsPharmacokinetics药物代谢动力学第二章4第第 一一 节节跨膜转运跨膜转运跨膜转运跨膜转运Movement across cellular barriers5简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运主动转运主动转运易化扩散
2、易化扩散药物药物通过通过细胞细胞膜的膜的主要主要方式方式细细胞胞膜膜细细胞胞膜膜6n药物主要跨膜方式是自由扩散药物主要跨膜方式是自由扩散n多数药物是弱酸性或弱碱性多数药物是弱酸性或弱碱性n离子极性高，亲水，不溶于脂，很难通离子极性高，亲水，不溶于脂，很难通过细胞膜过细胞膜离子障离子障（Ion trapping）7酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)8某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法降低血药浓度？pH对药物排泄的影响9第第 二二 节节药物的体内过程药物的体内过程Absor
3、ption, Distribution, Absorption, Distribution, Metabolism and ExcretionMetabolism and Excretion101 1吸收吸收 (Absorption)从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环11给药途径给药途径1.1.口服给药口服给药 (Oral ingestion)2.2.吸入吸入 (Inhalation)3.3.经皮给药经皮给药 (Transdermal)4.4.舌下给药（舌下给药（sublingual）5.5.肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutan
4、eous injection) )12代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除 (First-pass eliminaiton)132. 分布分布 (Distribution)药物从血液循环到达机体各药物从血液循环到达机体各个部位的过程个部位的过程14l药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合l局部器官血流量局部器官血流量l组织细胞结合组织细胞结合lpH pH 和药物离解度和药物离解度l体内屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障药物分布的影响因素药物分布的影响因素1
5、5Bound drugBound drug结合型药物和游离型药物结合型药物和游离型药物受受体体Free drugFree drug血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率16l可逆性和可饱和性可逆性和可饱和性l非特异性和竞争性非特异性和竞争性l结合型药物不能通过细胞膜结合型药物不能通过细胞膜药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点17Bound drugBound drug血浆蛋白浓度变化和血药浓度的关系血浆蛋白浓度变化和血药浓度的关系受受体体受受体体Free drugFree drugAB18同时服用两个高蛋白结合同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出率的药物临床有可能会出现什么情况现什么
6、情况193. 代谢（代谢（Metabolism）转化（转化（Transformation）n 主要在肝脏，代谢的结果有主要在肝脏，代谢的结果有3种种使药物极性增强使药物极性增强具有药理活性具有药理活性（前药；前药；pro-drug ）产生毒性产生毒性n两个时相反应两个时相反应20肝药酶肝药酶21CYP1A1/2CYP1B1CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9Non-CYP enzymesCYP 2D6肝药酶代谢药物的比例肝药酶代谢药物的比例22肝药酶的特点肝药酶的特点 1. 专一性低专一性低 2. 活性可受药物影响活性可受药物影响 3.个体差异性个体差异性23l药酶诱导药
7、酶诱导 (Induction)苯巴比妥（自身诱导）苯巴比妥（自身诱导）l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)西米替丁西米替丁药物对肝药酶的影响药物对肝药酶的影响24药物代谢相互作用的临床示例药物代谢相互作用的临床示例依曲康唑依曲康唑200mg/d与非洛地平与非洛地平5 mg/d合用合用4天后，引致血压过度降低，心动过速。天后，引致血压过度降低，心动过速。 依曲康唑抑制依曲康唑抑制CPY3A4（酶抑作用）酶抑作用） 非洛地平主要被非洛地平主要被CPY3A4代谢代谢25肝药酶个体差异性肝药酶个体差异性n强代谢型强代谢型(extensive metabolizer, EM)n n慢代谢型慢代谢
8、型(poor metabolizer, PM) 超快代谢型超快代谢型超快代谢型超快代谢型(ultra-rapid (ultra-rapid metabolizermetabolizer) )白种人白种人:5-10%:5-10%黄种人黄种人:1-2%:1-2%进化角度分析出现慢代谢型的原因进化角度分析出现慢代谢型的原因264. 排泄排泄 (Excretion)肾脏（主要）肾脏（主要）消化道（胆汁）消化道（胆汁）肺、皮肤、乳汁等肺、皮肤、乳汁等途径途径27滤过滤过分泌分泌重吸收重吸收药物在肾脏中排泄的示意图药物在肾脏中排泄的示意图28LiverGutFeces excretionPortal ve
9、inBile duct胆汁排泄胆汁排泄与与肝肠循环肝肠循环29阻断肝肠到循环可以增加阻断肝肠到循环可以增加还是减少药物的血药浓度还是减少药物的血药浓度考来烯胺（考来烯胺（colestyramine）解）解救强心苷中毒救强心苷中毒30药动学模式图胃肠道胃肠道肝脏肝脏心脏心脏靶器官靶器官肝脏肝脏肾脏肾脏其它其它31房房 室室 模模 型型n为假设空间，与解剖或生理功能无关为假设空间，与解剖或生理功能无关n按动力学特点分若干房室，转运速率相按动力学特点分若干房室，转运速率相同的部位均视为同一房室同的部位均视为同一房室n因药物可进、出房室，故称开放性房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统，开放性一室
10、模型和开放性二室模系统，开放性一室模型和开放性二室模型为常见型为常见32第第 四四 节节药物消除动力学药物消除动力学Elimination kineticsElimination kinetics 33消除包括药物代谢和排泄消除包括药物代谢和排泄n一级动力学消除（恒比消除）一级动力学消除（恒比消除）指血浆药物消除速度与血药浓度成正比指血浆药物消除速度与血药浓度成正比乙醇乙醇阿司匹林阿司匹林苯妥英苯妥英n零级动力学消除零级动力学消除 （恒量消除）（恒量消除） 34第第 五五 节节体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系Relation between drug Relation betwe
11、en drug concertrationconcertration and time and time 35时间（小时）时间（小时）血浆浓度（血浆浓度（mg/Lmg/L）峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 Area under curve药药- -时曲线模式图时曲线模式图36指数衰减曲线指数衰减曲线Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度37第第 六六 节节药代动力学重要参数药代动力学重要参数Important conceptImportant con
12、cept38一、半衰期（一、半衰期（T1/2）血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间 T1/2=0.693/Ke=0.693/Ke（KeKe为消除速率常数为消除速率常数）n一个药物的半衰期是固定的一个药物的半衰期是固定的 给药剂量给药剂量 初始浓度初始浓度 肝肾功能肝肾功能39半衰期的临床应用半衰期的临床应用n通常一个给药间隔是一个半衰期通常一个给药间隔是一个半衰期 半衰期短毒性小的药物可加大剂量延长半衰期短毒性小的药物可加大剂量延长给药间隔给药间隔n一次给药一次给药5 5个半衰期后药物基本消除个半衰期后药物基本消除40多次用药的稳态血浆浓度多次用药的稳态血浆浓度n n恒
13、时恒量给药恒时恒量给药n n个半衰期后可达稳态血药浓度个半衰期后可达稳态血药浓度稳态浓度稳态浓度（steady-state concentration，Css）41多次给药时的多次给药时的稳态血浆浓度稳态血浆浓度CT（ t2/1）123456Css.maxCss.minCss42平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度n不是稳态时不是稳态时Css.max和和Cssmin 的的算术平均值，而是两次给药间隔算术平均值，而是两次给药间隔内的内的AUC除以给药间隔时间除以给药间隔时间43平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度CT（ t2/1）123456Css.maxCss.min44波动度波动度n峰浓度和谷浓度之
14、间的距离峰浓度和谷浓度之间的距离2（Css.max- Cssmin ）/ Css.max+ Cssmin 如何减少波动度如何减少波动度45三、表观分布容积三、表观分布容积 (Apparent volume of distribution，Vd )70kg46L 血浆血浆3L 细胞间液细胞间液11L 细胞内液细胞内液32L46Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 Ln 反映药物在体内的分布反映药物在体内的分布n主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织47相对生物利用度相对生物利用度 四、生物利用度四
15、、生物利用度(Bioavailability)（2）吸收速度吸收速度F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注（1）吸收多少吸收多少 比较比较 Tmax绝对生物利用度绝对生物利用度48图图2-13 2-13 比较比较A A、B B和和C C的生物利用度的生物利用度生物利用度低的是哪一个生物利用度低的是哪一个A A与与C C哪一个吸收得快哪一个吸收得快49三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛50第第 七七 节节药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化51负荷剂量负荷剂量 loading dosen 首剂加倍是有效、安全、快首剂加倍是有效、安全、快速的给药方法速的给药方法52连续恒速给药时的时量曲线连续恒速给药时的时量曲线CT（ t2/1）MTCMECA ABC123456A A、B B恒量给药；恒量给药；C C负荷剂量给药负荷剂量给药53缩短给药时间（恒量给药）缩短给药时间（恒量给药）会增加血药浓度吗？会增加血药浓度吗？5424h吸烟者血浆中烟碱浓度的变化吸烟者血浆中烟碱浓度的变化55
