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1、 癌症的个体化治疗：癌症的个体化治疗： 现实还是梦境？现实还是梦境？吴一龙吴一龙广东省肺癌研究所广东省肺癌研究所广东省人民医院广东省人民医院广东省医学科学院广东省医学科学院2021.05.21 上海上海Sir William Osler (1849-1919)1892 年的医学实践“假设个体之间没假设个体之间没有如此大的不同，有如此大的不同，医学就是科学而不医学就是科学而不是艺术是艺术20101892 年的医学实践年的医学实践目前的临床实践目前的临床实践 问题多多问题多多选择和不选择EGFR mutation IPD meta-analysis in Chinese NSCLCLung ade
2、no EGFR M+：44.1% (113/256) *Non-smoker M+：43.3% (84/194) *Female M+：42.7% (76/178) *Lung non-adeno EGFR M+ ：8.9% (18/202)Smoker M+：15.3% (37/242)Male M+：22.8% (76/334)Wu et al, JTO 2007; 5: 430Intron1 allele16 MST：20月月 16 MST：11月月 SNP 作为作为Iressa疗效的预测因子疗效的预测因子原发耐药：Exon 19缺失& MET扩增同时存在，30 天进展原发耐药：Exon
3、 21突变 &T790M突变同时存在 ， 疾病稳定 55 天获得性耐药：Exon 19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M 突变TKI耐药的生物标志物TKI之原发耐药c-MET was amplified in 3.8% (2/53) of 25 the TKI-nave NSCLC Chen HJ, Wu YL,Pathol. Oncol吴一龙,unpublished data预测EGFRTKI治疗效果靶点根底EGFR表达EGFR 基因扩增EGFR 突变敏感和耐药和其他信号通路的相互作用Her3c-Met下游信号 kRasPTENPI3K/Akt 未知皮疹EGFR TKI治疗的选择治疗的
4、选择对象对象有效率有效率不加选择的中国患者不加选择的中国患者30根据临床特征选择优势人群根据临床特征选择优势人群50根据根据EGFR敏感基因选择敏感基因选择+耐药基因选择耐药基因选择70-8080-95%Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI
5、0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of
6、progression in the M+ group than in the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2021开启开启NSCLC分子分类的大门分子分类的大门： 我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：少有两种类型：EGFR突变和突变和EGFR野野生型生型 Richard L Schilsky, ASCO主席主席NSCLC的分子靶向治疗 Phase IIIPhase III期临床试验的资料期临床试验的资料uMMP-Is uFT-Is uPKC-Is uHDA-Is uHER2 moabsuCOX-2
7、Is uP53 Gene Th.uSORAFENIB uVEGF TrapuIGF-1R EGFR-TKIsEGFR-TKIs - - Erlotinib /GefitinibErlotinib /Gefitinib* * in 2 in 2ndnd-3-3rd rd line line (FDA/EMEA approval)(FDA/EMEA approval)* Only for Asiatic CountriesAnti-EGFR-mABsAnti-EGFR-mABs - CetuximabCetuximab in 1 in 1stst-line EGRF + -line EGRF +
8、(+ CT P-based) (+ CT P-based)Anti-VEGF-mABsAnti-VEGF-mABs - - BevacizumabBevacizumab in 1 in 1stst-line non -line non Squamous Squamous (+ CT P-based) (+ CT P-based)(FDA/EMEA approval)(FDA/EMEA approval)uMultiple TK Is -Vandetanib -Sunitinib uProteasome IsuHDACumTOR Is无效无效有效有效未决未决EGFR: epidermal gro
9、wth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitorVEGF: vascular epidermal growth factor EML4-ALK基因融合预测基因融合预测ALK受体激酶抑制剂的疗效受体激酶抑制剂的疗效中国的EML4-ALK发生率总发现率：总发现率： 12/10511.4%腺癌：腺癌：10/62 16.1%鳞癌：鳞癌： 2/29 0.7%Wu，Zhang et al. 2021CHMP：against Erbitux in Advanced NSCLC第3只眼看肺癌非选择的时代已经过去？腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌
10、的肺癌的传统分分类观点点小细胞肺癌小细胞肺癌 (SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC)腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞癌大细胞癌腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类不清楚不清楚KRAS1987: 肺腺癌中的肺腺癌中的KRAS突突变肺腺癌的分子分类腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚不清楚EGFR2004: 发现EGFR 突突变肺腺癌的分子分类腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2021: 肺腺癌的分子肺腺
11、癌的分子亚型型肺腺癌的分子分类KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp 药物敏感性突变药物敏感性突变G719X, exon 19 del, L858R, L861Q 药物继发性耐药药物继发性耐药1年年exon 20 dup药物继发性耐药药物继发性耐药2年年L747S, D761Y, T854A, T790MMET amplification2021: 肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类肺腺癌的个体化分子靶向治肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变突变预测预测EGFR exon 19 del/L858RSen
12、s to EGFR TKIsKRASRes to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs; sens to new TKIs?MET amplificationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?R
13、OS fusionSens to ROS inhibitors?肿瘤临床的理想状态?真实地评价患者疾患全貌，以此决定最真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最正确的临床获益好的治疗策略以得到最正确的临床获益如何做到？如何做到？寻找能预测从特别治疗中获益的特定的寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子分子Oncotype offers a Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer21 genes are investigated in paraffin
14、-embedded tumor tissue via RT-PCRGoals Predicting distant disease recurrenceIdentify patients best benefiting from treatmentsAvoiding adverse events in those who will not benefit例2: UGT1A1 预测 Irinotecan 毒性All Patients with Same Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternat
15、ive drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群人群UGT1A1基因突变导致基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚目前对目前对PGx 和粒细胞减少症关系的了解和粒细胞减少症关系的了解组别组别发生率发生率毒性危险毒性危险所有患者所有患者-10%7/7患者患者 10
16、%50%6/7患者患者40%12.5%6/6患者患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)分子标志物的检测方法分子标志物的检测方法蛋白表达蛋白表达免疫组化免疫组化 (IHC)enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)基因表达基因表达assessed by microarray technology or reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)基因拷贝数基因拷贝数fluorescent/chromogenic in-situ hy
17、bridisation (FISH/CISH)基因测序基因测序DNA sequencing (other methods possible for known mutations)目前仅目前仅IHC、 FISH 和和 ELISA 在临床常规使用在临床常规使用 其他方法仅限于实验室研究其他方法仅限于实验室研究RRM1 和ERCC1 是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.预后因子预后因子 完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者那么不能获益预测因子预测因子患者签署基因研究知情同意书预后好子集预后差子集寻找预测因子：学习集寻找预测因子：证实集预测因
18、子低表达组预测因子高表达组两组分别随机：得到4组干预组干预组对照组对照组队列研究：寻找预后因子未来临床实践中的生物标志物未来临床实践中的生物标志物:个体化医学的应用个体化医学的应用患者药物患者药物反应反应疾病的疾病的基因标基因标志志+生物标志物生物标志物 (有效性有效性, 毒性毒性) N1+N2+药物标志物药物标志物 基因基因Conc IC95+影像标影像标志物志物存在疾病? 存在受体亚型? 细胞, 蛋白, 抗体, 小的代谢化学物, 生理指标 同有效性和毒性等终点指标联系起来 2D6 cypP450 genotype 药物plasma(free)90%的抑制浓度 如抗病毒的蛋白酶抑制剂 PET, MRI,. 物理学改变的直接证据或这是一个管理和治疗的恶梦？或这是一个管理和治疗的恶梦？结论鉴别和确定生物标志物是需要花费多年时鉴别和确定生物标志物是需要花费多年时间的复杂过程间的复杂过程NSCLC的生物标志物仍然面临着许多困难的生物标志物仍然面临着许多困难生物标志物指导的靶向个体化治疗将大大生物标志物指导的靶向个体化治疗将大大改善患者的结果改善患者的结果感谢我的研究团队
